Aniridia

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Aniridia adalah penyakit bawaan langka di mana iris mengalami defek dengan berbagai tingkat keparahan, dengan prevalensi sekitar 1/40.000 hingga 1/100.000.
• Sebagian besar disebabkan oleh haploinsufisiensi akibat mutasi heterozigot pada gen PAX6, dengan pewarisan autosomal dominan sekitar 2/3 kasus.
• Hampir semua kasus disertai hipoplasia fovea, menyebabkan nistagmus dan penurunan ketajaman penglihatan (sekitar 0,1–0,2 terkoreksi).
• Glaukoma, katarak, dan keratopati terkait aniridia (AAK) merupakan komplikasi lanjut dan progresif, sehingga pemantauan rutin sangat penting.
• Pada aniridia sporadik, kemungkinan sindrom WAGR (tumor Wilms, kelainan urogenital, retardasi mental) perlu dipertimbangkan, memerlukan tes genetik dan skrining tumor ginjal dengan USG abdomen.
• Tidak ada terapi kuratif; tata laksana utama meliputi perawatan low vision untuk memaksimalkan sisa penglihatan dan penanganan individual untuk setiap komplikasi.
• Pada tahun 2017, penyakit ini diklasifikasikan sebagai penyakit langka yang ditetapkan, dan pasien dengan tingkat keparahan ≥III memenuhi syarat untuk subsidi biaya medis ⁷⁾.
• Diperlukan manajemen berkelanjutan untuk keratopati, katarak, glaukoma, perawatan low vision, dan fotofobia ⁸⁾.

1. Apa itu Aniridia

Aniridia adalah penyakit bawaan langka yang ditandai dengan hipoplasia atau defek iris dengan berbagai tingkat keparahan. Istilah “aniridia” sebenarnya keliru, karena fragmen jaringan iris hampir selalu dapat dideteksi dengan gonioskopi atau ultrasonografi biomikroskopi (UBM).

Prevalensi diperkirakan sekitar 1/40.000 hingga 1/100.000, tanpa perbedaan ras atau jenis kelamin yang signifikan ¹⁾. Dalam ICD-10, diklasifikasikan sebagai Q13.1.

Aniridia adalah penyakit pan-okular yang tidak hanya memengaruhi iris, tetapi juga kornea, lensa, sudut bilik mata, fovea, dan saraf optik ¹⁾, serta menimbulkan berbagai komplikasi okular yang mengancam penglihatan. Prognosis penglihatan umumnya buruk, dengan ketajaman penglihatan terkoreksi sekitar 0,1. Refleks pupil menghilang, namun refleks akomodasi masih ada, dan 60–90% kasus bersifat bilateral.

Tiga fenotipe berikut telah diidentifikasi.

Aniridia Terisolasi

Frekuensi: Sekitar 2/3 dari total kasus.

Pola pewarisan: Autosomal dominan (AD).

Karakteristik: Disebabkan oleh mutasi gen PAX6. Tidak disertai gejala sistemik. Penetrasi lengkap, tetapi ekspresivitas bervariasi.

Sindrom WAGR

Frekuensi: Sebagian dari kasus sporadis.

Pola pewarisan: Delesi berdekatan PAX6 dan WT1.

Karakteristik: Disertai tumor Wilms, kelainan urogenital, dan retardasi mental. Risiko tumor hingga 50%.

Sindrom Gillespie

Frekuensi: Sekitar 2% dari total kasus.

Pola pewarisan: Mutasi gen ITPR1.

Karakteristik: Disertai ataksia serebelar dan gangguan intelektual. Ditandai dengan kelainan iris spesifik berupa pupil yang tetap dan melebar ³⁾.

Aniridia sporadis mencakup sekitar 1/3 dari total kasus dan disebabkan oleh delesi de novo pada 11p13 yang mencakup PAX6. Jika delesi meluas hingga gen WT1 yang berdekatan, hal ini menyebabkan sindrom WAGR ¹⁾. Sekitar 25–30% kasus aniridia sporadis berkembang menjadi tumor Wilms, dengan risiko relatif dilaporkan sebesar 67.

PAX6 adalah gen pengontrol utama pembentukan mata dan terlibat dalam perkembangan mata, tabung saraf, bulbus olfaktorius, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktorius. Penyakit ini timbul akibat hilangnya fungsi satu alel (haploinsufisiensi), dan kelainan pada kedua alel menyebabkan kematian janin. Pada tahun 2017, penyakit ini ditetapkan sebagai penyakit langka yang ditentukan oleh Undang-Undang Penyakit Langka, dan menjadi subjek subsidi biaya medis untuk tingkat keparahan III atau lebih tinggi (lihat bagian Diagnosis dan Pemeriksaan untuk detailnya) ⁷⁾.

Q Apakah aniridia dapat terjadi meskipun tidak ada anggota keluarga yang mengidapnya?

A

Kasus sporadis (mutasi baru) mencakup sekitar 1/3 dari seluruh kasus, dan dapat terjadi tanpa riwayat keluarga. Pada kasus sporadis, terdapat kemungkinan sindrom WAGR, sehingga pemeriksaan genetik dan skrining tumor Wilms dengan USG abdomen sangat penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Foto segmen anterior menunjukkan iris hampir tidak ada, dengan sisa iris yang sangat tipis di sekitar kornea. Area pupil melebar secara signifikan dengan refleks merah yang terlihat, menunjukkan temuan klinis khas aniridia.

Gejala subjektif

Sebagian besar kasus aniridia terdeteksi karena kelainan iris/pupil saat lahir, atau nistagmus pada masa bayi.

• Fotofobia (silau): Karena defek iris, jumlah cahaya yang masuk ke mata tidak dapat diatur, menyebabkan fotofobia berat.
• Nistagmus: Nistagmus pendulum horizontal akibat disgenesis fovea biasanya muncul dalam 6 minggu pertama kehidupan.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Akibat disgenesis fovea, ketajaman penglihatan terkoreksi hanya sekitar 0,1–0,2.

Temuan klinis

Fenotipe bervariasi antar dan dalam keluarga, namun perbedaan antara mata kanan dan kiri biasanya kecil.

• Iris: Mulai dari defek hampir total hingga hipoplasia ringan. Kasus ringan dapat menunjukkan pupil yang tampak normal, namun kelainan terdeteksi dengan transiluminasi iris.
• Disgenesis fovea: Terjadi pada hampir semua kasus, ditandai dengan refleks fovea yang melemah, hipopigmentasi makula, dan pembuluh darah retina yang melintasi area fovea. OCT menunjukkan tidak adanya cekungan fovea¹⁾.
• Katarak: Katarak polar anterior kongenital umum terjadi, dan kekeruhan yang memengaruhi fungsi penglihatan akhirnya terjadi pada 50–85% kasus. Biasanya muncul dalam 20 tahun pertama kehidupan⁶⁾. Diperkirakan terjadi pada sekitar 80% kasus.
• Glaukoma: Angka kejadian yang dilaporkan bervariasi antara 50-75%. Biasanya timbul pada akhir masa kanak-kanak atau dewasa, dan evaluasi tekanan intraokular secara teratur selama masa kanak-kanak sangat penting. Dua mekanisme patogenesis glaukoma yang dipertimbangkan adalah resistensi aliran keluar akuos humor di trabekula, dan perlengketan iris yang tersisa di bagian paling perifer dengan trabekula yang menyebabkan glaukoma sudut tertutup.
• Keratopati terkait aniridia (AAK): Menyebabkan kekeruhan kornea progresif dengan angka kejadian 20-80%. Terjadi penebalan kornea perifer dan neovaskularisasi yang meluas ke pusat ²⁾. Kornea lebih tebal dibandingkan individu normal. Pada masa kanak-kanak, kornea jernih, tetapi seiring bertambahnya usia, terjadi invasi konjungtiva secara bertahap dan pembentukan pannus dengan pembuluh darah.
• Subluksasi lensa: Jarang terjadi, biasanya bergeser ke atas ¹⁾. Zonula Zinn rapuh.
• Hipoplasia saraf optik: Terjadi pada sekitar 10% kasus.
• Kelainan refraksi dan strabismus: Sering disertai kelainan refraksi berat, dengan esotropia sebagai deviasi yang paling umum.
• Ptosis: Ptosis bilateral ditemukan pada hingga 10% kasus.

Q Seberapa baik penglihatan pada aniridia?

A

Disebabkan terutama oleh hipoplasia fovea, ketajaman penglihatan terkoreksi seringkali sekitar 0,1-0,2. Prognosis penglihatan sangat buruk jika disertai hipoplasia makula. Koreksi refraksi sejak bayi dan perawatan low vision penting untuk perkembangan penglihatan.

Komplikasi ekstraokular

PAX6 diekspresikan tidak hanya di jaringan mata tetapi juga di sistem saraf pusat, pulau Langerhans pankreas, dan epitel olfaktorius, sehingga komplikasi ekstraokular berikut dapat ditemukan ⁸⁾.

• Tumor Wilms: Pada sindrom WAGR, angka kejadian 0-26,9%; sekitar 30% kasus sporadis timbul sebelum usia 5 tahun ⁸⁾
• Kelainan urogenital: 0-33,3% ⁸⁾
• Keterbelakangan mental: 0-50% ⁸⁾
• Kelainan sistem saraf pusat: Agenesis pineal 30%, kelainan perkembangan otak berat 10%
• Agenesis korpus kalosum, epilepsi, anosmia, intoleransi glukosa: Mencerminkan ekspresi multi-organ PAX6
• Komplikasi sistemik sindrom WAGR: kelainan pembentukan gigi 35%, kelainan muskuloskeletal 13%, hiposmia 5%, diabetes 7%, dll.⁸⁾

Faktor penting yang menentukan fungsi penglihatan adalah glaukoma, hipoplasia makula, nistagmus, keratopati, katarak, dan kelainan pembentukan iris. Gangguan lapang pandang dan ketajaman penglihatan akibat glaukoma bersifat ireversibel, sehingga manajemen tekanan intraokular sangat penting dalam pemantauan.⁸⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Sebagian besar kasus aniridia kongenital disebabkan oleh mutasi heterozigot pada gen PAX6 yang terletak di lengan pendek kromosom 11 (11p13). Haploinsufisiensi PAX6 merupakan mekanisme utama terjadinya penyakit.¹⁾

Gen PAX6 adalah gen master kontrol pembentukan mata dan berperan penting dalam perkembangan mata, tabung saraf, bulbus olfaktorius, dan pankreas. Perkembangan mata normal memerlukan dua salinan PAX6, dan kehilangan fungsi satu salinan saja sudah cukup untuk menyebabkan aniridia.¹⁾

Studi kohort pada pasien Tiongkok mengidentifikasi mutasi penyebab pada gen PAX6 pada 96,9% kasus.¹⁾ Pada aniridia tipikal, mutasi yang menginduksi degradasi mRNA yang bergantung pada mutasi nonsense (NMD) atau delesi besar terdeteksi pada 96% kasus.¹⁾

Secara patologis, otot polos iris tidak ada kecuali pada akar iris, dan terdapat disgenesis sudut bilik mata depan. Terdapat disfungsi sel punca epitel kornea, menyebabkan kelainan pada epitel dan membran Bowman, serta pembentukan pannus yang kaya pembuluh darah.

Rincian mutasi PAX6 yang menyebabkan fenotipe aniridia ditunjukkan di bawah ini.

Tipe Mutasi	Frekuensi
Mutasi nonsense	Sekitar 39%
Mutasi pergeseran kerangka baca	Sekitar 25%
Mutasi sambungan	Sekitar 13%
Mutasi missense	Sekitar 12%

Mutasi run-on (mutasi perpanjangan C-terminal) mencakup sekitar 5%, di mana kodon stop diubah menjadi kodon translasi sehingga menghasilkan protein PAX6 yang memanjang secara abnormal ⁶⁾. Mutasi perpanjangan C-terminal sering disertai dengan hipoplasia iris yang berat dan gangguan penglihatan yang signifikan ¹⁾⁶⁾.

Mutasi gen yang paling sering adalah mutasi tipe PTC, dan mutasi missense juga telah dilaporkan ⁷⁾. Mengenai kegunaan pengujian genetik, sekuensing Sanger atau NGS mendeteksi mutasi pada hampir 85% kasus aniridia terisolasi. Selain itu, MLPA atau CMA mendeteksi delesi dalam gen PAX6 atau daerah cis-regulator pada hampir 15% kasus ⁸⁾.

Wang (2023) mengidentifikasi mutasi pergeseran kerangka baru c.640_646del (p.R214Pfs*28) dan melaporkan kasus dengan defek iris total, hipoplasia fovea, ektopia lentis, dan ablasi retina ¹⁾.

Ratna dkk. (2022) mengidentifikasi mutasi run-on c.1268A>T (p.*423L) pada sebuah keluarga India. Individu yang terkena menunjukkan aniridia total, nistagmus, hipoplasia fovea, AAK, subluksasi lensa ke atas, miopia tinggi, dan atrofi optik, yang menunjukkan fenotip berat akibat mutasi perpanjangan C-terminal ⁶⁾.

Risiko Sindrom WAGR

Pada aniridia sporadis, delesi besar yang mencakup gen PAX6 dan WT1 menyebabkan sindrom WAGR. Risiko tumor Wilms pada kasus dengan delesi WT1 mencapai 50% ¹⁾. Jika dicurigai sindrom WAGR, pengujian genetik untuk mendeteksi delesi PAX6 dan WT1 memungkinkan penilaian risiko tumor Wilms dan pemantauan keterlambatan perkembangan ⁸⁾. Evaluasi daerah WT1 melalui pengujian genetik sangat penting, dan 30% kasus sporadis dilaporkan mengembangkan tumor Wilms sebelum usia 5 tahun. Karena gen WT1 terletak di dekat PAX6, delesi lengan pendek kromosom 11 (delesi 11p13) yang menghilangkan kedua gen menyebabkan aniridia disertai tumor Wilms.

Dasar Genetik Sindrom Gillespie

Sindrom Gillespie disebabkan oleh mutasi dominan negatif heterozigot atau mutasi bialelik pada gen ITPR1 ³⁾. Hingga saat ini, 37 kasus dengan diagnosis molekuler telah dilaporkan, dan residu Gly2554 dikenal sebagai titik panas ³⁾.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Anak-anak yang didiagnosis dengan aniridia sporadis harus menjalani USG abdomen secara teratur untuk deteksi dini tumor Wilms.
• Jika fotofobia parah, disarankan menggunakan kacamata pelindung sinar.
• Koreksi refraksi sejak bayi sangat penting untuk memaksimalkan perkembangan penglihatan.
• Kunjungan mata rutin memungkinkan deteksi dini dan penanganan glaukoma, katarak, dan keratopati.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Berdasarkan kriteria diagnosis aniridia (2020), diagnosis ditegakkan dengan kriteria berikut ⁷⁾.

A. Gejala

1. Gangguan penglihatan bilateral
2. Fotofobia

B. Temuan Pemeriksaan

1. Mikroskop slit-lamp: Disgenesis iris mulai dari atrofi iris parsial hingga defek iris total
2. Pemeriksaan fundus/OCT: Hipoplasia makula (pigmen makula, foveal pit, dan zona avaskular fovea tidak jelas)
3. Mikroskop slit-lamp: Limbal stem cell deficiency, kekeruhan kornea
4. Mikroskop slit-lamp: Katarak (terjadi pada sekitar 80%)
5. USG/MRI/CT: Mikroftalmus
6. Nistagmus
7. Pemeriksaan tekanan intraokular: Glaukoma (terjadi pada 50–75% akibat disgenesis sudut)

C. Diagnosis Banding

• Atrofi iris akibat infeksi sebelumnya oleh famili Herpesviridae
• Defek iris pasca trauma atau operasi intraokular
• Koloboma iris terkait penutupan celah optik yang tidak sempurna
• Anomali Rieger
• Sindrom iridokorneal endotelial (ICE)

E. Pemeriksaan genetik: Mutasi patogenik pada gen PAX6 atau delesi pada wilayah 11p13

Kategori diagnosis⁷⁾:

• Definite: A (salah satu) + B1 + E, menyingkirkan C
• Probable: ① A + B1 + F (riwayat keluarga), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
• Possible: Hanya A + B1

Klasifikasi Tingkat Keparahan

Klasifikasi tingkat keparahan untuk penetapan penyakit langka ditetapkan dalam 4 tingkatan berikut⁷⁾.

Tingkat Keparahan	Definisi
Derajat I	Satu mata terkena, mata lainnya normal
Derajat II	Kedua mata terkena, visus terkoreksi pada mata yang lebih baik ≥ 0,3
Derajat III	Kedua mata terkena, visus terkoreksi pada mata yang lebih baik ≥ 0,1 dan < 0,3
Derajat IV	Kedua mata terkena, visus terkoreksi pada mata yang lebih baik < 0,1

Bahkan pada derajat I–III, jika disertai penyempitan lapang pandang akibat glaukoma (sisa lapang pandang sentral ≤ 20° dengan target Goldmann I/4), maka derajat keparahan naik satu tingkat. Derajat keparahan ≥ III menjadi sasaran subsidi biaya medis ⁷⁾.

Diagnosis Klinis

Diagnosis klinis mudah ditegakkan dengan melihat defek atau hipoplasia iris menggunakan slit-lamp. Evaluasi sisa jaringan iris dilakukan dengan gonioskopi atau ultrasound biomicroscopy. Periksa juga ada tidaknya kelainan perkembangan sudut bilik mata depan.

Pemeriksaan Oftalmologi Lengkap

Evaluasi secara sistematis komplikasi mata berikut:

• Hipoplasia fovea: Evaluasi ada tidaknya cekungan fovea dengan OCT. Gambaran khas adalah ketebalan retina normal tanpa cekungan fovea.
• Tekanan intraokular: Ukur secara teratur selama masa kanak-kanak. Onset dapat bervariasi dari glaukoma kongenital hingga glaukoma dewasa.
• Kornea: Evaluasi ada tidaknya dan progresivitas AAK. Ketebalan kornea sentral sering meningkat ⁶⁾.
• Lensa: Periksa ada tidaknya kekeruhan kutub anterior, kekeruhan kortikal, dan subluksasi.
• Saraf optik: Mengevaluasi adanya hipoplasia atau koloboma.

Tes Genetik

Tujuan paling penting dalam evaluasi genetik aniridia adalah memastikan apakah delesi PAX6 meluas hingga gen WT1¹⁾. Mutasi dan delesi pada daerah PAX6 dan WT1 dievaluasi menggunakan sekuensing eksom lengkap atau MLPA¹⁾²⁾.

Skrining Sistemik

• Ultrasonografi abdomen: Skrining tumor Wilms. Pada kasus sporadis, pemantauan setiap beberapa bulan dianjurkan.
• MRI kepala: Mengevaluasi kelainan pada bulbus olfaktorius, serebelum, dan korpus kalosum.
• Evaluasi perkembangan: Menilai fungsi kognitif dan perilaku.

Q Apakah tes genetik selalu diperlukan?

A

Pada aniridia sporadis, evaluasi risiko tumor Wilms akibat delesi gen WT1 berkaitan langsung dengan prognosis hidup¹⁾. Meskipun kasus familial, karena variabilitas fenotipe, diagnosis pasti melalui tes genetik dan konseling genetik dianjurkan.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi kuratif untuk aniridia. Perawatan utama adalah perawatan low vision untuk memaksimalkan sisa penglihatan dan penanganan individual untuk setiap komplikasi⁸⁾.

Penanganan Keratopati (AAK)

Transplantasi kornea untuk kekeruhan stroma kornea harus dipertimbangkan secara hati-hati⁸⁾.

Transplantasi kornea dapat memberikan perbaikan penglihatan jangka pendek, namun perbaikannya terbatas karena komplikasi seperti hipoplasia makula. Dalam jangka panjang, prognosis penglihatan buruk akibat progresi glaukoma dan disfungsi graft.

• Tingkat penolakan transplantasi kornea penetrasi: 64% (laporan Kremer)
• Tingkat kegagalan cangkok setelah transplantasi kornea dua tahap pasca transplantasi limbal: 30% (laporan Holland) ¹²⁾
• Tingkat pemeliharaan anatomi Boston KPro: 77–100% (jangka menengah), 87% (jangka panjang 4,5 tahun)
• Glaukoma pasca operasi Boston KPro: tinggi, 14,3–88%
• Pembentukan membran retroprostetik pasca operasi Boston KPro: 13,3–61%

Pada defisiensi sel punca epitel kornea, pertimbangkan perawatan bedah⁸⁾.

• Transplantasi limbal alogenik: pada 12 mata dari 6 pasien, rata-rata logMAR VA membaik dari 1,4 menjadi 0,35 (observasi 64,4 bulan) ¹²⁾
• Transplantasi lembaran sel epitel mukosa mulut yang dikultur: kornea menjadi jernih pada 76,4% dari 17 mata, perbaikan penglihatan pada 88,2% ¹¹⁾
• Jika terdapat kekeruhan stroma kornea, kombinasi transplantasi kornea berguna untuk meningkatkan penglihatan
• Perlu perhatian terhadap efek samping sistemik akibat penggunaan obat imunosupresif jangka panjang (gangguan ginjal, gangguan toleransi glukosa)

Operasi Katarak

Operasi katarak dipertimbangkan berdasarkan tingkat kekeruhan dan fotofobia⁸⁾.

Katarak terjadi pada 50–85% kasus sebelum usia 20 tahun. Operasi direncanakan berdasarkan intensitas kekeruhan dan fotofobia. Dilaporkan bahwa 66–100% kasus operasi mengalami perbaikan penglihatan, namun perlu diperhatikan hal-hal berikut.

• Perburukan glaukoma pasca operasi: 26,9–50%
• Kasus yang memerlukan operasi glaukoma: 4–40%
• Sindrom Fibrosis Anterior (Anterior Fibrosis Syndrome, AFS): terjadi pada 6,4% dari 155 mata (semua perempuan) ¹⁵⁾
• Risiko penurunan kepadatan sel endotel kornea
• Kapsulotomi anterior berukuran 6 mm atau lebih kecil berpotensi berfungsi sebagai pupil akibat fibrosis

Karena zonula Zinn rapuh, pemasangan lensa intraokular harus dilakukan dengan indikasi yang hati-hati.

Hu dkk. (2024) melakukan fakoemulsifikasi dengan bantuan iluminasi balik tipe chandelier pada 2 kasus aniridia kongenital dengan AAK berat. Visualisasi intraoperatif biasa sulit karena kekeruhan kornea, namun iluminasi dari posterior memungkinkan visualisasi yang jelas dari lensa dan kapsul anterior, dan pada 3 minggu pascaoperasi, ketajaman visual terkoreksi membaik menjadi 20/200 dan 20/1000 masing-masing⁴⁾.

Hal-hal yang perlu diperhatikan saat operasi katarak

Kapsul anterior pada aniridia sangat rapuh, dan zonula Zinn juga lemah, sehingga operasi katarak memiliki risiko tinggi. Manipulasi berlebihan pada limbus dapat memperburuk AAK. Selain itu, perlu diwaspadai sindrom fibrosis kapsul anterior (AFS) pascaoperasi ²⁾.

Manajemen glaukoma

Glaukoma secara langsung berkaitan dengan prognosis fungsi penglihatan, sehingga perlu ditangani secara aktif⁸⁾.

Setelah timbul glaukoma, penanganan dilakukan berdasarkan algoritma 5 langkah berikut.

1. Terapi obat: β-blocker, stimulan simpatis, dan obat terkait prostaglandin (PG) efektif. Brimonidin (stimulan reseptor α-adrenergik) pada bayi memiliki risiko depresi sistem saraf pusat, sehingga kontraindikasi pada anak di bawah 2 tahun. Jika ada kekhawatiran kerusakan epitel kornea, gunakan sediaan tanpa pengawet.

2. Operasi rekonstruksi saluran keluar (goniotomi/trabekulotomi): Direkomendasikan sebagai operasi pertama¹⁶⁾. Ada juga laporan mengenai goniotomi profilaksis. Namun, pada kasus di mana sisa iris menutupi trabekulum, prosedur ini mungkin tidak efektif.

3. Operasi filtrasi (trabekulektomi): Hanya terbatas pada laporan jangka pendek dan menengah dengan jumlah kasus kecil. Pada mata anak-anak, cenderung memberikan hasil yang buruk, dan fistula bola mata pascaoperasi mencapai sekitar 25%¹³⁾. Ada juga laporan glaukoma maligna pascaoperasi.

4. Operasi implan glaukoma (operasi shunt tuba): Perangkat tipe Baerveldt dan Ahmed dapat digunakan. Pemasangan tuba pada mata dengan lensa alami direkomendasikan secara tangensial, bukan ke arah tengah kornea. Kontrol tekanan intraokular yang baik dapat diharapkan.

5. Koagulasi badan siliaris: pilihan terakhir. Dilaporkan bahwa banyak kasus kriokoagulasi badan siliaris berakhir dengan atrofi bola mata. Karena terdapat hipoplasia badan siliaris, risiko atrofi bola mata lebih tinggi dibandingkan mata normal.

Q Apakah pengobatan glaukoma pada aniridia berbeda dengan glaukoma biasa?

A

Karena adanya kelainan perkembangan sudut bilik mata, diperlukan pendekatan yang berbeda dari glaukoma sudut terbuka biasa. Pilihan pertama adalah operasi rekonstruksi saluran keluar, kemudian operasi shunt tube menjadi pilihan yang baik. Brimonidine dikontraindikasikan pada anak di bawah 2 tahun, dan penggunaan obat antimetabolit dapat memperburuk AAK sehingga diperlukan pertimbangan yang hati-hati ⁸⁾.

Perawatan Low Vision

Perawatan low vision harus dimulai sejak dini⁸⁾.

Koreksi refraksi adalah dasar, dengan tingkat komplikasi miopia lebih dari 64%.

• Alat bantu optik: kacamata korektif, kaca pembesar, kacamata pelindung cahaya, kacamata low vision (tipe kacamata dan tipe fokus dapat diatur)
• Alat bantu non-optik: buku teks diperbesar, rak buku, penyesuaian pencahayaan, typoscope, tablet, alat baca pembesar ¹⁷⁾
• Pada usia sekolah, diperlukan pemilihan alat bantu visual sesuai fungsi penglihatan, pelatihan penggunaan, dan penataan lingkungan belajar
• Penting untuk berkoordinasi dengan fasilitas kesejahteraan, pendidikan, dan ketenagakerjaan sesuai tahap kehidupan

Penanganan Fotofobia

Penanganan fotofobia penting untuk menjaga perkembangan fungsi penglihatan dan kualitas hidup⁸⁾.

• Kacamata pelindung cahaya: Pilih warna yang paling mengurangi fotofobia dengan lensa uji coba, lalu resepkan.
• Lensa kontak lunak (SCL) dengan iris buatan: Efektif mengurangi nistagmus. Perawatan pelindung cahaya sejak dini berpotensi meningkatkan fungsi fiksasi dan perkembangan ketajaman penglihatan.
• Di luar ruangan, gunakan topi bertepi lebar atau payung; di dalam ruangan, gunakan pencahayaan tidak langsung.
• Operasi transplantasi iris buatan: Ada juga metode memasukkan iris buatan bersamaan dengan operasi katarak ⁵⁾.
• Saat menggunakan lensa kontak, pantau secara hati-hati adanya gangguan sel punca epitel kornea.

Dukungan Pendidikan dan Sistem Penyakit Langka

Sebagian besar pasien dapat bersekolah di kelas reguler, tetapi memerlukan dukungan seperti buku teks cetak besar, tablet, dan rak buku. Pilihan lainnya termasuk mengikuti kelas tunanetra atau memanfaatkan konsultasi pengasuhan dan pendidikan dari sekolah tunanetra atau sekolah dukungan penglihatan khusus.

Sejak April 2017, kondisi ini telah ditetapkan sebagai penyakit langka yang ditunjuk, sehingga meskipun belum memiliki kartu disabilitas fisik, pasien dengan tingkat keparahan III atau lebih berhak mendapatkan bantuan biaya medis dan penyediaan alat bantu ⁷⁾. Alat bantu yang termasuk meliputi kacamata korektif, kacamata pelindung sinar, lensa kontak (termasuk yang dilengkapi iris buatan), kacamata low vision, tongkat keselamatan untuk tunanetra, dan mata palsu.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Onset yang Detail

Struktur dan Fungsi Gen PAX6

PAX6 mencakup 22 kb DNA genom yang mengandung 14 ekson dan mengkode 422 asam amino ¹⁾. Gen ini memiliki dua domain pengikat DNA (paired domain dan paired-type homeodomain), dan domain PST (kaya prolin, serin, treonin) di ujung C berfungsi sebagai aktivator transkripsi.

PAX6 mengatur proliferasi, diferensiasi, migrasi, dan adhesi sel, dan targetnya mencakup PAX6 itu sendiri serta gen yang mengkode kristalin lensa dan keratin kornea. Ekspresinya berlanjut di retina, lensa, dan kornea orang dewasa. Gen PAX6 adalah salah satu gen master kontrol yang mengatur diferensiasi organ selama masa embrio.

Mekanisme Haploinsufisiensi

Sebagian besar mutasi PAX6 menyebabkan haploinsufisiensi melalui mekanisme nonsense-mediated mRNA decay (NMD) ¹⁾. Mutasi yang memperkenalkan kodon stop prematur (PTC) (mutasi nonsense, mutasi pergeseran bingkai, dan sebagian besar mutasi sambungan) menghasilkan fenotip aniridia tipikal.

Di sisi lain, jika PTC terletak di ekson terakhir atau dalam 50 bp terakhir dari ujung ekson kedua terakhir, mutasi tersebut dapat lolos dari NMD, dan protein terpotong dapat diterjemahkan, berpotensi menyebabkan fenotip yang lebih parah ¹⁾.

Kasus langka telah dilaporkan di mana mutasi nonsense PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) dan trisomi 21 terjadi bersamaan pada pasien yang sama. Mutasi PAX6 terjadi secara de novo, menyebabkan aniridia bilateral lengkap, glaukoma kongenital, AAK, dan hipoplasia fovea ²⁾.

Korelasi Genotip-Fenotip

Meskipun korelasi genotip-fenotip yang jelas belum ditetapkan, beberapa kecenderungan diketahui ¹⁾.

• Mutasi yang menginduksi NMD atau delesi PAX6 skala besar menyebabkan aniridia tipikal
• Mutasi run-on, missense, dan beberapa mutasi sambungan dapat menunjukkan hipoplasia iris yang lebih ringan
• Mutasi perpanjangan C-terminal berhubungan dengan fenotipe berat (hipoplasia iris yang jelas, gangguan penglihatan berat)¹⁾⁶⁾

Mekanisme sudut bilik mata depan dan glaukoma

Seri gonioskopi Grant dan Walton menunjukkan bahwa pada tahap awal, stroma iris meluas ke anterior di atas trabekula membentuk perlengketan seperti sinekia, yang secara bertahap menjadi seperti lembaran dan akhirnya menyebabkan oklusi sudut¹⁴⁾. Mekanisme ini merupakan faktor utama terjadinya glaukoma. Secara patologis, dasar dari kondisi ini adalah defek otot polos yang menyisakan akar iris dan disgenesis sudut bilik mata depan.

Mekanisme molekuler AAK

AAK terutama disebabkan oleh defisiensi sel punca limbal (LSCD), namun juga melibatkan diferensiasi abnormal epitel kornea, gangguan adhesi, invasi sel konjungtiva, dan produksi air mata yang tidak mencukupi. Defisiensi matriks metaloproteinase-9 (MMP-9) yang diatur oleh PAX6 menyebabkan akumulasi fibrin dan infiltrasi sel inflamasi, yang mengakibatkan hilangnya transparansi akibat gangguan susunan kolagen stroma.

AAK diklasifikasikan menjadi 5 tahap. Tahap I hanya menunjukkan kelainan epitel perifer, Tahap II menunjukkan perubahan epitel sentripetal (belum mencapai pusat), Tahap III menunjukkan perubahan epitel kornea sentral dan neovaskularisasi superfisial perifer, Tahap IV menunjukkan neovaskularisasi superfisial seluruh kornea, dan Tahap V menunjukkan kelainan epitel seluruh kornea dan sikatrik stroma dalam¹⁰⁾.

Terdapat hubungan antara status mutasi PAX6 dan perkembangan AAK. Pada pasien dengan mutasi PTC atau perpanjangan C-terminal, AAK berkembang secara bergantung pada usia, sedangkan pada tipe mutasi lain dapat terjadi keratopati non-progresif¹¹⁾.

Patofisiologi sindrom Gillespie

Sindrom Gillespie disebabkan oleh mutasi pada gen ITPR1³⁾. ITPR1 merupakan anggota famili reseptor IP3 yang membentuk saluran pelepasan Ca²⁺ dan terlokalisasi di retikulum endoplasma. Mutasi dominan negatif memengaruhi pembentukan dan pemeliharaan sfingter iris, menyebabkan hipoplasia iris spesifik di sekitar pupil dan midriasis fiks.

Dalam tinjauan literatur sindrom Gillespie oleh Ciaccio dkk. (2024), analisis terhadap 33 kasus yang terkonfirmasi secara molekuler menunjukkan bahwa perkembangan motorik tertunda namun membaik seiring waktu, keterbelakangan intelektual tidak ditemukan pada semua kasus (17% memiliki inteligensi normal), dan tanda neurologis bersifat non-progresif³⁾.

7. Penelitian terkini dan prospek masa depan

Untuk pasien: Harap baca ini

Informasi berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan terapi standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Perluasan spektrum mutasi genetik

Dengan meluasnya teknologi sekuensing eksom utuh, identifikasi mutasi PAX6 baru terus berlanjut. Pada tahun 2018, 491 mutasi telah terdaftar di Human PAX6 Mutation Database, dan sekitar 250 mutasi baru telah dilaporkan sejak saat itu ¹⁾. Mutasi pada daerah nonkoding juga mulai diidentifikasi sebagai penyebab aniridia, yang diharapkan dapat menjelaskan kasus yang sebelumnya tidak terdiagnosis dengan pemeriksaan konvensional ⁹⁾.

Kemajuan Teknik Operasi Katarak

Pada operasi katarak pada kasus dengan AAK berat, teknik visualisasi dengan bantuan iluminasi balik chandelier berguna ⁴⁾. Teknik ini memungkinkan fakoemulsifikasi yang aman bahkan pada pasien dengan AAK derajat 3–4, dan perbaikan visus pascaoperasi telah tercapai.

Prediksi Genotipe dan Perjalanan Klinis

Telah diketahui bahwa pola progresi AAK berbeda tergantung pada jenis mutasi PAX6. Dengan menurunnya biaya tes genetik, prediksi perjalanan klinis berdasarkan tipe mutasi dan intervensi dini menjadi pilihan yang realistis.

Keragaman Genetik dan Fenotipe Kompleks

Pada kasus gabungan aniridia dan trisomi 21, telah dilaporkan contoh dengan perjalanan yang relatif ringan meskipun kedua penyakit tersebut ada ²⁾. Memahami dampak pada fenotipe ketika beberapa kelainan genetik ada pada pasien yang sama dapat memberikan wawasan penting untuk pengobatan personal di masa depan.

Terapi Target Molekuler dan Terapi Gen

Penerapan obat readthrough (ataluren) untuk mutasi tipe PTC pada aniridia sedang diteliti pada tingkat penelitian dasar ⁸⁾. Mengenai terapi gen PAX6, penelitian dasar tentang pengisian gen menggunakan vektor AAV-PAX6 pada model tikus mutan Sey sedang berlangsung. Diharapkan dapat dikembangkan ke uji klinis di masa depan.

Kedokteran Regeneratif Kornea dan Iris Buatan

Uji coba transplantasi lembaran sel epitel kornea yang berasal dari sel iPS sedang dilakukan di dalam dan luar negeri, dan menarik perhatian sebagai terapi baru untuk AAK ⁸⁾. Iris buatan (seperti CustomFlex Artificial Iris) telah memiliki akumulasi pengalaman penggunaan di luar negeri. Lensa kontak dengan iris buatan sebagai alat bantu termasuk dalam cakupan asuransi.

Penelitian Registri dan Prospek Masa Depan

Akumulasi data registri skala besar di Jepang untuk memahami kondisi aktual dan peningkatan kualitas bukti merupakan isu penting di masa depan ⁸⁾. Prediksi progresi AAK berdasarkan mutasi gen individu dan optimalisasi intervensi dini diharapkan dapat tercapai.

---

8. Referensi

1. Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN.. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16(1):182. doi:10.1186/s12920-023-01620-w. PMID:37542296; PMCID:PMC10401864.
2. Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, Kuzina NY, Shilova NV, Kadyshev VV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. International journal of molecular sciences. 2023;24(21). doi:10.3390/ijms242115527. PMID:37958513; PMCID:PMC10650867.
3. Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, Grisoli M, Di Bella D, Magri S, Taroni F, D’Arrigo S. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum (London, England). 2024;23(6):2655-2670. doi:10.1007/s12311-024-01733-7. PMID:39177731; PMCID:PMC11585489.
4. Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Therapeutic advances in ophthalmology. 2024;16:25158414241302879. doi:10.1177/25158414241302879. PMID:39619855; PMCID:PMC11605765.
5. Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, Papadopoulos V, Karagiannis D, Koumoutsos PP, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case reports in ophthalmology. 2021;12(1):204-207. doi:10.1159/000511099. PMID:33976683; PMCID:PMC8077530.
6. Ratna R, Tibrewal S, Gour A, Gupta R, Mathur U, Vanita V. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2661-2664. doi:10.4103/ijo.IJO_433_22. PMID:35791194; PMCID:PMC9426074.
7. 大家義則, 川崎諭, 西田希, 他；厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌. 2020;124:83-88.
8. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌. 2021;125:38-79.
9. Lim HT, Kim DH, Kim H. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics. Current opinion in ophthalmology. 2017;28(5):436-447. doi:10.1097/ICU.0000000000000405. PMID:28598868.
10. Edén U, Riise R, Tornqvist K.. Corneal involvement in congenital aniridia. Cornea. 2010;29(10):1096-1102. doi:10.1097/ico.0b013e3181d20493. PMID:20567200.
11. Nishida K, Kinoshita S, Ohashi Y, Kuwayama Y, Yamamoto S.. Ocular surface abnormalities in aniridia. Am J Ophthalmol. 1995;120(3):368-375. doi:10.1016/s0002-9394(14)72167-1. PMID:7661209.
12. Holland EJ, Djalilian AR, Schwartz GS. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique. Ophthalmology. 2003;110(1):125-30. doi:10.1016/s0161-6420(02)01451-3. PMID:12511357.
13. Wiggins RE, Tomey KF.. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol. 1992;110(4):503-505. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036. PMID:1562257.
14. Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
15. Tsai JH, Freeman JM, Chan CC, Schwartz GS, Derby EA, Petersen MR, et al. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia. American journal of ophthalmology. 2005;140(6):1075-9. doi:10.1016/j.ajo.2005.07.035. PMID:16376654.
16. Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
17. Vincent SJ. The use of contact lenses in low vision rehabilitation: optical and therapeutic applications. Clinical & experimental optometry. 2017;100(5):513-521. doi:10.1111/cxo.12562. PMID:28664572.