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儿童眼科与斜视

无虹膜症

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是无虹膜症

Section titled “1. 什么是无虹膜症”

无虹膜症（Aniridia）是一种罕见的先天性疾病，特征为虹膜不同程度的发育不全或缺失。“无虹膜症”这一名称并不准确，因为通过房角镜检查和超声生物显微镜（UBM）几乎总能观察到虹膜组织的碎片。

患病率约为1/40,000至1/100,000，未见明显的人种或性别差异1)。ICD-10中归类为Q13.1。

该病不仅影响虹膜，还累及角膜、晶状体、房角、中心凹和视神经，是一种全眼球性疾病1)，并伴有多种威胁视力的眼部并发症。视力预后通常较差，矫正视力多仅达0.1左右。瞳孔反射消失，但调节反射保留，60%至90%为双眼发病。

已确认有以下三种表型。

孤立性无虹膜症

频率：约占整体的2/3。

遗传方式：常染色体显性遗传（AD）。

特征：由PAX6基因突变引起。不伴有全身症状。外显率完全，但表现度多样。

WAGR综合征

频率：部分散发病例。

遗传方式：PAX6与WT1相邻缺失。

特征：合并Wilms肿瘤、泌尿生殖器异常、智力发育迟缓。肿瘤风险高达50%。

Gillespie综合征

频率：约占整体的2%。

遗传方式：ITPR1基因突变。

特征：伴有小脑性共济失调和智力障碍。特征性虹膜异常表现为固定性瞳孔散大3)。

散发性无虹膜症约占整体的1/3，由包含PAX6的11p13区域新生缺失引起。若缺失延伸至相邻的WT1基因，则会导致WAGR综合征1)。散发性无虹膜症患者中25~30%会发展为Wilms肿瘤，相对风险报告为67。

PAX6是眼发育的主控基因，参与眼、神经管、嗅球、胰腺朗格汉斯岛和嗅上皮的发育。单等位基因功能丧失（单倍剂量不足）即可发病，双等位基因异常则导致胚胎致死。2017年被指定为日本难病法规定的指定难病，重症度Ⅲ级以上（详见诊断与检查项）可享受医疗费补助7)。

Q 即使家族中没有无虹膜症患者，也会发病吗？
A

散发性（新发突变）约占全部病例的1/3，即使没有家族史也会发病。散发病例可能存在WAGR综合征，因此基因检测和腹部超声进行Wilms肿瘤筛查非常重要。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”
无虹膜症的前眼部照片。虹膜几乎缺损，可见明显扩大的瞳孔和红色反射。
Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.
前眼部照片显示，虹膜几乎缺损，角膜周边仅残留极薄的虹膜。瞳孔区域明显扩大，透见红色反射，呈现无虹膜症的典型临床所见。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

无虹膜症大多在出生时因虹膜、瞳孔异常，或婴儿期因眼球震颤而被发现。

临床所见

Section titled “临床所见”

表型在家族间和家族内有所不同，但左右眼之间的差异通常较小。

  • 虹膜：表现多样，从几乎完全缺损到轻度发育不全。轻症病例可表现为看似正常的瞳孔，但虹膜透照可发现异常。
  • 中心凹发育不全：几乎见于所有病例，特征为中心凹反射减弱、黄斑低色素沉着、视网膜血管横跨中心凹区域。OCT显示中心凹凹陷缺失1)。
  • 白内障：先天性前极混浊常见，最终影响视功能的混浊发生率为50-85%。通常出生后20年内出现6)。约80%的患者合并发生。
  • 青光眼：报告的发病率为50%至75%不等。通常于童年后期或成年期发病，儿童期必须定期评估眼压。青光眼的发病机制有两种可能：一是小梁网房水流出阻力增高，二是最周边残留的虹膜与小梁网粘连，导致闭角型青光眼。
  • 无虹膜相关性角膜病变（AAK）：导致进行性角膜混浊，发病率为20%至80%。周边角膜增厚和新生血管向中央进展2)。角膜比正常人厚。儿童期角膜透明，但随着年龄增长，结膜逐渐侵入，形成伴有血管的角膜血管翳。
  • 晶状体半脱位：发生率较低，通常向上方偏位1)。Zinn小带脆弱。
  • 视神经发育不全：约10%的病例发生。
  • 屈光不正与斜视：常伴有高度屈光不正，内斜视是最常见的偏斜类型。
  • 上睑下垂：最多10%出现双侧上睑下垂。
Q 无虹膜症的视力如何？
A

中心凹发育不全为主因，矫正视力多为0.1～0.2。合并黄斑发育不良时视力预后尤其不良。婴幼儿期开始的屈光矫正和低视力护理对视觉发育至关重要。

眼外并发症

Section titled “眼外并发症”

PAX6除眼组织外，还表达于中枢神经、胰腺朗格汉斯岛、嗅上皮，因此可能出现以下眼外并发症8)。

  • Wilms肿瘤: WAGR综合征中合并率为0~26.9%，散发病例中约30%在5岁前发病8)
  • 泌尿生殖器异常: 0~33.3%8)
  • 精神发育迟滞: 0~50%8)
  • 脑神经系统异常: 松果体缺损30%，重度脑形成障碍10%
  • 胼胝体缺损、癫痫、无嗅症、葡萄糖不耐受: 反映PAX6的多器官表达
  • WAGR综合征的全身并发症：牙齿发育异常35%、肌肉骨骼系统异常13%、嗅觉减退5%、糖尿病7%等8)

决定视功能的重要因素包括青光眼、黄斑发育不良、眼球震颤、角膜病变、白内障、虹膜发育异常，其中青光眼导致的视野和视力损害是不可逆的，因此在随访中眼压管理最为重要8)。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

大多数先天性无虹膜症是由位于第11号染色体短臂（11p13）上的PAX6基因杂合突变引起的。PAX6单倍剂量不足是主要发病机制1)。

PAX6基因是眼发育的主控基因，在眼、神经管、嗅球和胰腺的发育中发挥重要作用。正常的眼发育需要两个拷贝的PAX6，仅一个拷贝的功能丧失即可导致无虹膜症1)。

在中国患者队列研究中，96.9%的病例在PAX6基因中发现了致病突变1)。在典型无虹膜症中，96%的病例检测到诱导无义突变介导的mRNA降解（NMD）的突变或大片段缺失1)。

病理学上，虹膜根部保留但平滑肌缺失，房角发育不全。角膜上皮干细胞功能异常，导致上皮和Bowman膜异常，形成富含血管的角膜血管翳。

导致无虹膜症表型的PAX6突变分类如下：

突变类型频率
无义突变约39%
移码突变约25%
剪接突变约13%
错义突变约12%

通读突变（C末端延长突变）约占5%，由于终止密码子转变为翻译密码子，产生异常延长的PAX6蛋白6)。C末端延长突变常伴有严重的虹膜发育不全和高度视力障碍1)6)。

基因突变多为PTC型突变，也有错义突变的报道7)。关于基因检测的实用性，通过Sanger测序或NGS可在近85%的孤立性无虹膜症患者中检测到突变。此外，通过MLPA或CMA可在近15%的患者中检测到PAX6基因内或顺式调控区域的缺失8)。

Wang（2023）新鉴定了一个移码突变c.640_646del（p.R214Pfs*28），并报告了一例表现为完全虹膜缺损、中心凹发育不全、晶状体偏位和视网膜脱离的病例1)。

Ratna等人（2022）在印度家系中鉴定出通读突变c.1268A>T（p.*423L）。患者表现为完全无虹膜、眼球震颤、中心凹发育不全、AAK、晶状体上方半脱位、高度近视和视神经萎缩，显示出C末端延长突变导致的严重表型6)。

WAGR综合征的风险

Section titled “WAGR综合征的风险”

散发性无虹膜症中，除PAX6外，包含WT1基因的大片段缺失可导致WAGR综合征。存在WT1缺失时，Wilms肿瘤风险高达50%1)。若怀疑WAGR综合征，应通过遗传学检测确认PAX6和WT1的缺失，从而评估Wilms肿瘤风险并监测发育迟缓8)。基因检测评估WT1区域至关重要，散发性病例中30%在5岁前发生Wilms肿瘤。由于WT1基因位于PAX6附近，两者同时缺失的第11号染色体短臂缺失（11p13缺失）可导致无虹膜症合并Wilms肿瘤。

Gillespie综合征的遗传基础

Section titled “Gillespie综合征的遗传基础”

吉莱斯皮综合征由ITPR1基因的杂合显性负性突变或双等位基因突变引起3)。迄今为止，已有37例经分子诊断确认的病例报告，其中Gly2554残基被认为是热点3)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

诊断标准

Section titled “诊断标准”

根据无虹膜症的诊断标准（2020年），通过以下标准确诊7)。

A. 症状

  1. 双眼视力障碍
  2. 畏光

B. 检查所见

  1. 裂隙灯显微镜：虹膜发育异常，从部分虹膜萎缩到完全虹膜缺损
  2. 眼底检查·OCT：黄斑发育不良（黄斑色素、中心凹凹陷、中心凹无血管区域不清晰）
  3. 裂隙灯显微镜：角膜缘干细胞缺乏症、角膜混浊
  4. 裂隙灯显微镜：白内障（约80%合并）
  5. 超声、MRI、CT：小眼球
  6. 眼球震颤
  7. 眼压检查：青光眼（因房角发育不全，50~75%合并）

C. 需要鉴别的疾病

  • 疱疹病毒科既往感染引起的虹膜萎缩
  • 外伤后或眼内手术后虹膜缺损
  • 眼杯裂闭合不全伴虹膜缺损
  • Rieger异常
  • 虹膜角膜内皮（ICE）综合征

E. 遗传学检查：PAX6基因的致病性变异或11p13区域的缺失

诊断类别7)：

  • Definite：A（任一）＋B1＋E，排除C
  • Probable：①A＋B1＋F（家族性发病）、②A＋B1＋B2、③A＋B1＋B3中的任意一项
  • 可能：仅A+B1

严重程度分类

Section titled “严重程度分类”

用于难病认定的严重程度分类规定为以下4个阶段7)。

严重程度定义
Ⅰ级单眼患病，对侧眼健康
Ⅱ级双眼患病，较好眼的矫正视力≥0.3
Ⅲ级双眼患病，较好眼的矫正视力≥0.1且<0.3
Ⅳ级双眼患病，较好眼矫正视力低于0.1

即使为Ⅰ～Ⅲ级，若伴有青光眼等导致的视野狭窄（Goldmann I/4视标中心残留视野20度以内），则向上一级重症度过渡。重症度Ⅲ级及以上为医疗费补助对象7)。

临床诊断

Section titled “临床诊断”

通过裂隙灯显微镜确认虹膜缺损或发育不全，临床诊断较为容易。使用前房角镜或超声生物显微镜评估残留虹膜组织。同时确认前房角发育异常的有无。

眼科详细检查

Section titled “眼科详细检查”

系统评估以下眼部并发症。

  • 中心凹发育不全：通过OCT评估中心凹凹陷是否存在。典型表现为视网膜厚度正常但中心凹凹陷消失。
  • 眼压：在儿童期定期测量。发病时间范围广泛，从先天性青光眼到成人期青光眼。
  • 角膜：评估AAK的存在和进展程度。中央角膜厚度通常增加6)。
  • 晶状体：确认是否存在前极混浊、皮质混浊、半脱位。
  • 视神经：评估是否存在发育不全或缺损。

基因检测

Section titled “基因检测”

无虹膜症遗传学评估最重要的目标是确认PAX6缺失是否累及WT1基因1)。通过全外显子组分析或MLPA法评估PAX6和WT1区域的突变或缺失1)2)。

全身筛查

Section titled “全身筛查”
  • 腹部超声检查：Wilms肿瘤筛查。对于散发病例，建议每隔数月进行随访观察。
  • 头部MRI：评估嗅球、小脑和胼胝体的异常。
  • 发育评估：进行认知功能和行为的评估。
Q 基因检查是否必须？
A

散发性无虹膜症中，因WT1基因缺失导致的Wilms肿瘤风险评估直接关系到生命预后1)。即使是家族性病例，由于表型多样性，也建议通过基因检查进行确诊和遗传咨询。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

无虹膜症尚无根治性治疗方法。管理的核心是充分利用残余视力的低视力护理以及对各并发症的个体化治疗8)。

角膜病变（AAK）的管理

Section titled “角膜病变（AAK）的管理”

对于角膜实质混浊，角膜移植需谨慎判断8)。

角膜移植可能在短期内改善视力，但由于黄斑发育不良等并发症，改善有限。长期来看，由于青光眼进展和移植片功能不全，视力预后不良。

  • 全层角膜移植的排斥反应率：64%（Kremer报告）
  • 轮部移植后二期全层移植的移植片失功率：30%（Holland报告）12)
  • Boston KPro的解剖学维持率：77~100%（中期），87%（4.5年长期）
  • Boston KPro术后青光眼：14.3~88%，发生率较高
  • Boston KPro术后后膜样物形成：13.3~61%

角膜上皮干细胞衰竭症应考虑手术治疗8)。

  • 异体角膜缘移植：6例12眼平均logMAR视力从1.4改善至0.35（观察64.4个月）12)
  • 培养口腔黏膜上皮细胞片移植：17眼中76.4%角膜透明化，88.2%视力改善11)
  • 合并角膜实质混浊时联合角膜移植有助于提高视力
  • 需注意长期使用免疫抑制剂的全身副作用（肾损伤、糖耐量异常）

白内障手术

Section titled “白内障手术”

白内障手术需根据混浊和畏光程度进行考虑8)。

白内障在20岁前发病率为5085%。根据混浊和畏光强度计划手术。据报道，66100%的手术病例视力得到改善，但需注意以下几点：

  • 术后青光眼恶化：26.9~50%
  • 需要青光眼手术的病例：4~40%
  • 前囊纤维化综合征（Anterior Fibrosis Syndrome, AFS）：155眼中6.4%（全部为女性）发生15)
  • 角膜内皮细胞密度降低的风险
  • 6mm以下的前囊切开可能因纤维化而起到瞳孔的作用

由于Zinn小带脆弱，人工晶状体植入需谨慎适应。

Hu等人（2024）对2例伴有严重AAK的先天性无虹膜症患者实施了吊灯逆照明辅助下的晶状体乳化吸除术。由于角膜混浊，常规术中可视化困难，但通过后方照明可清晰显示晶状体和前囊，术后3周矫正视力分别改善至20/200和20/10004)。

青光眼的管理

Section titled “青光眼的管理”

青光眼直接影响视功能预后，因此应积极治疗8)。

青光眼发病后，根据以下5步算法进行管理。

  1. 药物治疗：β受体阻滞剂、交感神经刺激药、前列腺素（PG）相关药物有效。婴幼儿使用溴莫尼定（α肾上腺素受体激动剂）有中枢神经抑制风险，故2岁以下禁用。若担心角膜上皮损伤，应使用不含防腐剂的制剂。

  2. 流出道重建术（房角切开术、小梁切开术）：推荐作为初次手术16)。也有预防性房角切开术的报道。但若残留虹膜覆盖小梁网，则可能无效。

  3. 滤过手术（小梁切除术）：仅有少数病例及中短期报告。儿童眼手术效果往往不佳，术后眼球痨发生率约25%13)。也有术后恶性青光眼的报道。

  4. 青光眼植入物手术（引流管植入术）：可使用Baerveldt、Ahmed型装置。对于有晶状体眼，建议将引流管插入角膜切线方向而非中央方向。预期可获得良好的眼压控制。

  5. 睫状体凝固术：最后手段。有报道称睫状体冷冻凝固术多数导致眼球痨。由于睫状体发育不良，眼球痨风险高于健康眼。

Q 无虹膜症的青光眼治疗与普通青光眼不同吗？
A

由于存在房角发育异常，需要采取与普通开角型青光眼不同的方法。初次可选择流出道重建术，随后管分流手术是良好的选择。溴莫尼定禁用于2岁以下儿童，抗代谢药物的使用可能加重AAK，需谨慎判断8)。

低视力护理

Section titled “低视力护理”

低视力护理应尽早引入8)。

屈光矫正是基础，近视合并率高达64%以上。

  • 光学视觉辅助器具：矫正眼镜、放大镜、遮光眼镜、弱视眼镜（挂镜式、调焦式）
  • 非光学视觉辅助器具：放大教科书、阅读架、照明调节、阅读指套、平板终端、放大阅读器17)
  • 学龄期需要根据视功能选择和训练使用视觉辅助器具，并改善学习环境
  • 根据人生阶段与福利、教育、就业相关机构合作非常重要

畏光的应对

Section titled “畏光的应对”

羞明治疗对于维持视觉功能发育和生活质量至关重要8)。

  • 遮光眼镜：通过试戴镜片选择最能减轻羞明的颜色进行处方。
  • 带人工虹膜的软性隐形眼镜（SCL）：具有减轻眼球震颤的效果。早期遮光治疗可能有助于改善固视功能和视力发育。
  • 室外使用宽檐帽或遮阳伞，室内使用间接照明。
  • 人工虹膜移植术：也可在白内障手术同时植入人工虹膜5)。
  • 使用隐形眼镜时，应谨慎观察是否存在角膜上皮干细胞障碍。

教育支持・疑难病制度

Section titled “教育支持・疑难病制度”

多数患者可进入普通班级学习，但需要放大教科书、平板终端、阅读架等支持。也可选择进入弱视班级，或利用盲校/视觉特别支援学校的育儿咨询和教育咨询。

自2017年4月起，该病被认定为指定疑难病，因此即使未取得残疾人手册，若重症度达到Ⅲ级以上，也可享受医疗费补助和辅助器具的供给7)。补助对象包括矫正眼镜、遮光眼镜、隐形眼镜（含人工虹膜型）、弱视眼镜、视觉障碍者安全拐杖、义眼。

6. 病理生理学・详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学・详细发病机制”

PAX6基因的结构与功能

Section titled “PAX6基因的结构与功能”

PAX6基因包含14个外显子，跨越22kb的基因组DNA，编码422个氨基酸1)。它具有两个DNA结合结构域（配对结构域和配对型同源结构域），C端的PST（富含脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸）结构域作为转录激活因子发挥作用。

PAX6调控细胞的增殖、分化、迁移和粘附，其靶基因包括PAX6自身以及编码晶状体晶体蛋白和角膜角蛋白的基因。在成人的视网膜、晶状体和角膜中持续表达。PAX6基因是调控胚胎期器官分化的主控基因之一。

单倍剂量不足的机制

Section titled “单倍剂量不足的机制”

大多数PAX6突变通过无义突变介导的mRNA降解（NMD）导致单倍剂量不足1)。引入提前终止密码子（PTC）的突变（无义突变、移码突变和大多数剪接突变）会产生典型的无虹膜症表型。

另一方面，如果PTC位于最后一个外显子或倒数第二个外显子末端50bp以内，则可逃逸NMD，翻译出截短蛋白，可能导致严重表型1)。

有报道称一罕见病例中，PAX6无义突变c.282C>A（p.Cys94*）与21三体综合征并存于同一患者。PAX6突变为新生突变，表现为完全性双眼无虹膜、先天性青光眼、AAK、中心凹发育不全2)。

基因型–表型相关性

Section titled “基因型–表型相关性”

尽管尚未建立明确的基因型–表型相关性，但已知一些趋势1)。

  • 诱导NMD的突变或大片段PAX6缺失表现为典型无虹膜症
  • 无义突变、错义突变及部分剪接突变可能导致较轻的虹膜发育不全
  • C末端延长突变与严重表型（显著虹膜发育不全、重度视力障碍）相关1)6)

房角与青光眼的发病机制

Section titled “房角与青光眼的发病机制”

Grant和Walton的房角镜检查系列显示，早期虹膜实质向前延伸至小梁网形成粘连样附着，逐渐呈片状并最终导致房角关闭14)。该机制是青光眼发病的主要因素。病理学基础为虹膜根部平滑肌缺失及房角发育不全。

AAK的分子机制

Section titled “AAK的分子机制”

AAK主要由角膜缘干细胞缺乏（LSCD）引起，但角膜上皮异常分化、黏附异常、结膜细胞浸润及泪液分泌不足也参与其中。PAX6调控的基质金属蛋白酶9（MMP-9）缺乏导致纤维蛋白积聚和炎症细胞浸润，进而引起基质胶原排列紊乱，丧失透明性。

AAK分为5期。I期仅周边上皮异常，II期向心性上皮改变（未达中央），III期中央角膜上皮改变伴周边浅层新生血管，IV期全角膜浅层新生血管，V期全角膜上皮异常及深层基质瘢痕10)。

PAX6突变状态与AAK进展相关。携带PTC或C末端延长突变的患者AAK呈年龄依赖性进展，而其他突变类型可能表现为非进行性角膜病变11)。

Gillespie综合征的病理生理

Section titled “Gillespie综合征的病理生理”

吉莱斯皮综合征由ITPR1基因突变引起3)。ITPR1是IP3受体家族的一员，形成Ca²⁺释放通道，定位于内质网。显性负性突变影响虹膜括约肌的形成和维持，导致瞳孔周围特异性虹膜发育不全和固定性瞳孔散大。

Ciaccio等人（2024）的吉莱斯皮综合征文献综述中，对33例分子确诊病例的分析证实，运动发育虽有延迟但随时间改善，并非所有病例均有智力障碍，17%智力正常，神经系统体征为非进行性3)。

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

基因突变谱的扩展

Section titled “基因突变谱的扩展”

随着全外显子组测序技术的普及，新的PAX6突变不断被鉴定。截至2018年，Human PAX6 Mutation Database已登记491种突变，此后又报告了约250种新突变1)。非编码区突变导致无虹膜症的病例也正在被识别，有望阐明传统检查无法诊断的病例9)。

白内障手术技术的进步

Section titled “白内障手术技术的进步”

对于伴有严重AAK的白内障手术，采用吊灯式逆照明辅助的可视化技术非常有用4)。该技术使Grade 3~4高度AAK患者也能安全进行超声乳化吸除术，术后视力得到改善。

基因型与临床病程的预测

Section titled “基因型与临床病程的预测”

PAX6突变的类型不同，AAK的进展模式也有所不同。随着基因检测成本的降低，基于突变类型的临床病程预测和早期干预正成为现实的选择。

遗传多样性与复合表型

Section titled “遗传多样性与复合表型”

无虹膜症与21三体综合征的合并病例中，尽管两种疾病共存，但已有报告显示其病程相对较轻2)。理解多种遗传障碍共存于同一患者时对表型的影响，可能为未来的个体化医疗提供重要见解。

分子靶向治疗与基因治疗

Section titled “分子靶向治疗与基因治疗”

针对PTC型突变的通读药物（ataluren）在无虹膜症中的应用正在基础研究层面进行探讨8)。关于PAX6基因治疗，利用Sey突变小鼠模型通过AAV-PAX6载体进行基因补充的基础研究正在进行中。期待未来向临床试验的转化。

角膜再生医学与人工虹膜

Section titled “角膜再生医学与人工虹膜”

iPS细胞来源的角膜上皮细胞片移植的临床试验已在国内外开展，作为AAK的新疗法备受关注8)。人工虹膜（如CustomFlex Artificial Iris等）在海外积累了使用经验。作为辅助器具，带人工虹膜的隐形眼镜属于医保适用范围。

注册研究与未来展望

Section titled “注册研究与未来展望”

通过积累日本国内大规模注册数据来掌握实际情况并提高证据质量是未来的重要课题8)。期待基于个体基因突变进行AAK进展预测和早期干预的优化。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
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