白化病 67.5%
致病基因：分为OCA（常染色体隐性）和OA（X连锁）。已知OCA1~7共7种类型，6个责任基因。
机制：黑色素合成障碍导致黄斑色素缺乏，从而抑制中心凹发育。OCA2基因位于15号染色体q12-q131)。
中心凹发育不全
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是中心凹发育不全
Section titled “1. 什么是中心凹发育不全”中心凹发育不全（foveal hypoplasia; FH）是一种视网膜先天性发育异常，表现为中心凹凹陷未发育或形成不完全。20世纪初，首次报道其与遗传性眼球震颤相关。
中心凹的正常发育始于胎龄12周。从胎龄25周左右开始，内视网膜层离心性移位导致凹陷形成，出生后15~45个月完成1, 2)。在FH中，这一凹陷形成过程受阻，内视网膜层残留在中心凹上方。
流行病学上，多达3%的健康儿童存在双侧中心凹平坦化。一项针对907人的多中心研究显示，最常见的遗传病因是白化病（67.5%），其次是PAX6突变（21.8%）、SLC38A8突变（6.8%）和FRMD7突变（3.5%）1)。
与FH相关的主要疾病如下。
- 白化病（OCA/OA）：最常见病因，基于黑色素合成障碍。
- 无虹膜症（PAX6突变）：常染色体显性遗传，最常见的表型。
- 全色盲：伴有视锥细胞功能障碍。
- 视网膜未成熟（ROP）·FEVR：伴有视网膜血管发育异常。
- 先天性风疹：妊娠早期母体感染所致。
- 其他：视神经发育不全、色素失调症、斯蒂克勒综合征。
Q
中心凹发育不全的发生频率是多少？
A
据报道，多达3%的健康儿童存在双侧中心凹平坦化。在遗传原因中，白化病占67.5%最为常见，其次是PAX6突变占21.8%1)。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”- 视力下降：多为20/50至20/200（0.4至0.1）左右。Leicester分级越高，视力越差1)。
- 眼球震颤：典型表现为钟摆样眼球震颤。有时可呈现水平与旋转混合成分1)。部分病例表现为潜伏性（单眼遮盖时加重）。
- 畏光（眩光）：在白化病合并病例中显著。与虹膜色素缺乏导致的光散射有关1)。
检眼镜下可见中心凹色素沉着和中心凹反射消失。OCT、FA、OCTA可评估中心凹无血管区（FAZ）及内核层残留。
Leicester分级（Thomas 2011）
Section titled “Leicester分级（Thomas 2011）”基于OCT表现的严重程度分类如下1)。
| 分级 | 形态特征 | 视力（LogMAR） |
|---|---|---|
| 1级 | 平坦凹陷+IS延长+ONL增厚 | 0.41~0.65 |
| 2级 | 凹陷消失+IS延长+ONL增厚 | 0.60 |
| 3级 | 凹陷消失、无IS延长+ONL增厚 | 0.74 |
| 4级 | 凹陷消失、无IS延长、无ONL增厚 | 1.01 |
| 非典型 | 浅凹陷+内节破坏 | 0.93 |
Grade 12时，锥体特化程度尚存，视力相对较好。Grade 34时，锥体特化不足，视力较差1)。
其他主要临床所见如下所示。
- OCT：中心凹凹陷消失或变平。神经节细胞层（GCL）和内核层（INL）残留在中心凹上方1, 2)。
- OCTA·FA：FAZ消失或缩小2)。
- 虹膜透光性：合并白化病时，可见周边虹膜透光（transillumination）1)。
- 弥漫性RPE改变：有时见于先天性风疹合并病例2)。
Q
OCT分级与视力的关系是什么？
A
Leicester分级中，从Grade 1（LogMAR 0.410.65）到Grade 4（LogMAR 1.01），视力逐步下降1)。Grade 12锥体特化尚存，视力相对较好；Grade 3~4锥体特化不足，视力往往较差。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”PAX6突变 21.8%
遗传方式：常染色体显性。
表型：最常见的表型是无虹膜症。PAX6是眼发育的主要转录因子，参与视网膜分化全过程1)。
其他遗传原因
SLC38A8突变（6.8%）：常染色体隐性遗传。编码谷氨酸转运体，对视网膜发育至关重要1)。
FRMD7突变（3.5%）：X连锁遗传。与特发性婴儿眼球震颤相关1)。
环境与后天因素
Section titled “环境与后天因素”- 早产：视网膜血管系统异常发育导致FAZ缩小，中心凹发育受损。
- 先天性风疹：母亲妊娠早期感染波及胎儿。除病毒直接损伤外，通过抑制有丝分裂和血管内皮损伤导致的缺血阻碍中心凹发育2)。
Q
先天性风疹也会引起中心凹发育不良吗？
A
可能发生。母亲妊娠早期风疹感染经胎盘波及胎儿血管系统，通过缺血性改变和有丝分裂抑制阻碍中心凹发育2)。接种风疹疫苗可预防。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”FH的诊断需结合多种检查。以下总结主要检查方法及表现。
| 检查方法 | 主要表现 |
|---|---|
| 检眼镜 | 中心凹色素沉着·反射消失 |
| OCT | 凹陷消失·内核层残留（分级） |
| FA / OCTA | FAZ消失或缩小 |
| 视网膜电图·VEP | 器质性视网膜异常评估 |
| 基因检测 | 白化病·PAX6等病因鉴定 |
各检查的详细内容如下所示。
- OCT（光学相干断层扫描）：通过Leicester分级可客观评估FH的严重程度。其视力预测准确性高于虹膜透光性和黄斑透见性1)。
- FA（荧光眼底血管造影）：确认FAZ消失或缩小2)。
- OCTA：可无创评估浅层和深层毛细血管网的FAZ。
- 基因检测：有助于鉴定白化病（OCA/OA）、PAX6、SLC38A8、FRMD7突变1)。对病因诊断和遗传咨询不可或缺。
- 视网膜电图·VEP：用于评估全色盲、视神经发育不全等相关器质性异常。
与表现为眼震的疾病进行鉴别至关重要。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对FH本身的根治性治疗方法。治疗旨在最大化视功能并预防继发性并发症。
- 屈光矫正：针对远视、近视和散光的基本配镜处方。对于高度远视病例，需积极矫正（例如，相当于+6.50DS球面透镜）1)。
- 弱视管理：若伴有单眼弱视，可考虑遮盖疗法（遮盖健眼）或阿托品滴眼液。
- 低视力护理：使用放大镜、低视力眼镜、屏幕放大软件等辅助工具。
- 白内障手术：对于合并白内障的病例可进行手术，但术后视力预后受FH严重程度限制2)。
- 遗传咨询与基因检测：识别致病基因，对未来的基因治疗准备也至关重要1)。
Q
中心凹发育不全有治疗方法吗？
A
目前尚无根治性治疗方法。治疗的核心是屈光矫正、弱视管理和低视力护理。基因治疗的研究正在进展中，致病基因的鉴定（参见“诊断和检查方法”一节）可能为未来的治疗选择提供更多可能性1)。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”中心凹的正常发育
Section titled “中心凹的正常发育”中心凹的发育始于胎龄12周，经过多个阶段，在出生后15至45个月完成1, 2)。
- 内视网膜层的离心性移位：神经节细胞层（GCL）和内核层（INL）从中心凹中心向外侧移动。
- 视锥细胞的向心性迁移：外核层（ONL）的视锥细胞向中心聚集。
- 外节的伸长：视锥细胞外节伸长，密度和敏感度增加。
- 凹陷的扩大：Müller细胞垂直牵引Henle纤维，星形细胞向侧方后退，使凹陷扩大。
在FH中，这种离心性移位、向心性迁移或外节伸长中的任一过程受损，导致内视网膜层残留在中心凹。
FAZ假说与白化病的机制
Section titled “FAZ假说与白化病的机制”存在“FAZ假说”，认为中心凹无血管区（FAZ）的形成障碍会抑制凹陷形成1)。如果FAZ未形成，诱导血管内皮细胞的星形细胞会持续横跨中心凹，从而抑制凹陷形成。
然而，在全色盲中，存在表现为FH但FAZ存在的病例，提示FAZ是凹陷形成的必要条件但非充分条件1)。
在白化病中，黑色素合成障碍导致黄斑部色素缺乏。推测这种色素缺乏阻碍了中心凹的正常发育诱导1)。
先天性风疹的机制
Section titled “先天性风疹的机制”在先天性风疹中，病毒通过胎盘扩散到胎儿血管系统。绒毛坏死、凋亡诱导、有丝分裂抑制以及血管内皮损伤导致的缺血复合性地损害中心凹发育2)。
Viana等人（2022）报告了一例以先天性风疹为背景的FH病例（52岁女性）2)。右眼为小眼球、无晶状体眼，无光感；左眼为Leicester 3级，BCVA 20/63。可见弥漫性RPE改变，但视网膜电图在正常范围内。该病例直至成年期才被诊断，作为显示先天性风疹与FH关联的新报告而受到关注。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗的可能性
Section titled “基因治疗的可能性”在与白化病相关的FH中，针对OCA相关基因（如TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2等）的基因治疗正在作为未来选项进行研究。基因检测确定致病基因是其前提1)。
Kavalaraki等人（2023）报告了一例以酪氨酸酶阳性白化病（OCA2）为背景的FH病例（8岁女童，4级），并通过基因检测确定了OCA2突变（15号染色体q12-q13）1)。视力为BCVA右眼0.4、左眼0.5，进行了+6.50DS远视矫正和遗传咨询。研究表明OCT分级在视力预测准确性上优于虹膜透光性和黄斑透见性评估。
OCT分级的临床意义
Section titled “OCT分级的临床意义”Leicester分级作为客观评估FH视力预后的指标正在确立。与传统虹膜透光性评估和检眼镜检查相比，其视力预测准确性更高，有望应用于疗效评估和遗传咨询1)。
先天性风疹与FH的关联
Section titled “先天性风疹与FH的关联”将先天性风疹报告为FH病因的病例较少，也有在成年期才被诊断的病例2)。在风疹持续流行的地区，需要考虑风疹作为FH的病因。普及风疹疫苗接种直接关系到该病的一级预防。
视网膜的发育可塑性
Section titled “视网膜的发育可塑性”即使没有形成中心凹凹陷，锥体也可能发生形态变化并提高密度。阐明这种可塑性的机制有望为未来的干预策略提供指导。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, Karakosta C, Liaskou M.. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558. doi:10.7759/cureus.44558. PMID:37790023; PMCID:PMC10544804.
- Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, Silva A, Teixeira C. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766. doi:10.7759/cureus.31766. PMID:36569709; PMCID:PMC9774997.
- Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.