白化病 67.5%
致病基因：主要分为OCA（常染色体隐性）和OA（X连锁）。已知有7种类型（OCA1~7）和6个责任基因。
机制：黑色素合成障碍导致黄斑色素缺乏，从而抑制中心凹发育。OCA2基因位于15号染色体q12-q131)。
中心凹发育不全
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是中心凹发育不全？
Section titled “1. 什么是中心凹发育不全？”中心凹发育不全（foveal hypoplasia; FH）是一种视网膜先天性发育异常，表现为中心凹凹陷未发育或形成不完全。20世纪初，首次在遗传性眼球震颤的背景下被描述。
中心凹的正常发育始于胎龄12周。从胎龄25周左右开始，内层视网膜的离心性移位导致凹陷形成，出生后15~45个月完成1, 2)。在FH中，这一凹陷形成过程受到阻碍，内层视网膜残留在中心凹上方。
流行病学上，多达3%的健康儿童存在双侧中心凹平坦化。一项针对907人的多中心研究显示，最常见的遗传原因是白化病（67.5%），其次是PAX6突变（21.8%）、SLC38A8突变（6.8%）和FRMD7突变（3.5%）1)。
与FH相关的主要疾病如下所示。
- 白化病（OCA/OA）：最常见的原因。基于黑色素合成障碍。
- 无虹膜症（PAX6突变）：常染色体显性遗传。最常见的表型。
- 全色盲：伴有视锥细胞功能障碍。
- 视网膜未成熟（ROP）/ FEVR：伴有视网膜血管发育异常。
- 先天性风疹：孕早期母体感染所致。
- 其他：视神经发育不全、色素失调症、Stickler综合征。
Q
中心凹发育不全的发生频率是多少？
A
据报道，多达3%的健康儿童存在双侧中心凹平坦化。在遗传原因中，白化病占67.5%（最常见），其次是PAX6突变占21.8% 1)。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”- 视力下降：多为20/50至20/200（0.4至0.1）左右。Leicester分级越高，视力越差 1)。
- 眼球震颤：典型的摆动性眼震。可表现为水平与旋转混合成分 1)。部分病例表现为潜伏性（单眼遮盖时加重）。
- 畏光（眩光）：在白化病合并病例中显著。虹膜色素缺乏导致的光散射参与其中 1)。
检眼镜下可见中心凹色素沉着和中心凹反射消失。OCT、FA、OCTA评估中心凹无血管区（FAZ）和内层视网膜残留。
Leicester分级（Thomas 2011）
Section titled “Leicester分级（Thomas 2011）”基于OCT表现的严重程度分类如下 1)。
| 分级 | 形态特征 | 视力（LogMAR） |
|---|---|---|
| 1级 | 平坦凹陷 + IS延长 + ONL增厚 | 0.41～0.65 |
| 2级 | 凹陷消失 + IS延长 + ONL增厚 | 0.60 |
| 3级 | 凹陷消失、无IS延长 + ONL增厚 | 0.74 |
| 4级 | 凹陷消失、无IS延长、无ONL增厚 | 1.01 |
| 非典型 | 浅凹陷 + 内节破坏 | 0.93 |
在12级中，视锥细胞的特化有一定程度的保留，视力相对较好。在34级中，视锥细胞特化不足，视力较差1)。
其他主要临床发现如下所示。
- OCT：中心凹凹陷消失或变平。神经节细胞层（GCL）和内核层（INL）残留在中心凹上方1, 2)。
- OCTA/FA：FAZ消失或缩小2)。
- 虹膜透光性：在白化病合并病例中，可观察到周边虹膜透光1)。
- 弥漫性RPE改变：在先天性风疹合并病例中可能观察到2)。
Q
OCT分级与视力的关系是什么？
A
在Leicester分级中，视力从1级（LogMAR 0.410.65）到4级（LogMAR 1.01）逐步下降1)。12级保留部分视锥细胞特化，视力相对较好；3~4级视锥细胞特化不足，视力往往较差。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”PAX6突变 21.8%
遗传方式：常染色体显性。
表型：最常见的表型是无虹膜症。PAX6是眼发育的主要转录因子，参与视网膜的整体分化1)。
其他遗传原因
SLC38A8突变（6.8%）：常染色体隐性遗传。编码谷氨酰胺转运体，为视网膜发育所需1)。
FRMD7突变（3.5%）：X连锁遗传。与特发性婴儿眼球震颤相关1)。
环境和后天因素
Section titled “环境和后天因素”- 早产：视网膜血管系统发育异常导致FAZ缩小，中心凹发育受损。
- 先天性风疹：母亲在妊娠早期感染传播至胎儿。除病毒直接损伤外，通过有丝分裂抑制和血管内皮损伤导致的缺血阻碍中心凹发育2)。
Q
先天性风疹也会引起中心凹发育不全吗？
A
可能发生。母亲在妊娠早期的风疹感染通过胎盘波及胎儿血管系统，通过缺血性变化和有丝分裂抑制阻碍中心凹发育2)。风疹疫苗接种可以预防。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”FH的诊断需结合多种检查。以下总结主要检查方法和所见。
| 检查方法 | 主要所见 |
|---|---|
| 检眼镜 | 中心凹色素沉着和反射消失 |
| OCT | 中心凹凹陷消失，内层视网膜残留（分级） |
| FA / OCTA | FAZ消失或缩小 |
| 视网膜电图 / VEP | 器质性视网膜异常评估 |
| 基因检测 | 确定白化病、PAX6等原因 |
各项检查的详细内容如下。
- OCT（光学相干断层扫描）：通过莱斯特分级可客观评估FH严重程度。其视力预测准确性高于虹膜透照或黄斑可见性1)。
- FA（荧光素眼底血管造影）：确认FAZ消失或缩小2)。
- OCTA：无创评估浅层和深层毛细血管丛的FAZ。
- 基因检测：有助于识别白化病（OCA/OA）、PAX6、SLC38A8、FRMD7突变1)。对病因诊断和遗传咨询至关重要。
- 视网膜电图（ERG）和VEP：用于评估全色盲、视神经发育不全等相关器质性异常。
与表现为眼球震颤的疾病进行鉴别非常重要。
- 感觉缺陷型眼球震颤：与包括FH在内的器质性病变相关的眼球震颤。
- 先天性特发性眼球震颤（CIN）：不伴器质性异常的先天性眼球震颤。
- 点头痉挛：伴有头部震颤和头位倾斜的短暂性婴幼儿眼球震颤。需与神经母细胞瘤鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对FH本身的根治性治疗方法。治疗旨在最大化视功能和预防继发性并发症。
- 屈光矫正：针对远视、近视和散光的配镜是基础。对于高度远视的病例，需要积极矫正（例如，相当于+6.50 DS球面镜片）1)。
- 弱视管理：对于伴有单眼弱视的病例，可考虑遮盖疗法（遮盖健眼）或阿托品滴眼液。
- 低视力护理：使用放大镜、低视力眼镜和屏幕放大软件等辅助设备。
- 白内障手术：对于合并白内障的病例进行手术，但术后视力预后受FH严重程度的限制2)。
- 遗传咨询和基因检测：对于确定致病基因和为未来的基因治疗做准备非常重要1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”中心凹的正常发育
Section titled “中心凹的正常发育”中心凹的发育始于胎龄12周，经过多个阶段，在出生后15至45个月完成1, 2)。
- 内视网膜层的离心性移位：神经节细胞层（GCL）和内核层（INL）从中心凹中心向外移动。
- 视锥细胞的向心性迁移：外核层（ONL）的视锥细胞向中心聚集。
- 外节的伸长：视锥细胞外节伸长，密度和敏感性增加。
- 凹陷的加深：Müller细胞垂直牵拉Henle纤维，星形胶质细胞侧向退缩，使凹陷加深。
在FH中，离心性移位、向心性迁移或外节伸长中的某一过程受损，导致内视网膜层残留在中心凹。
FAZ假说与白化病的机制
Section titled “FAZ假说与白化病的机制”“FAZ假说”认为，中心凹无血管区（FAZ）未形成会抑制凹陷形成1)。如果FAZ未形成，引导血管内皮细胞的星形胶质细胞会持续存在于中心凹，从而抑制凹陷形成。
然而，在全色盲中，有些病例尽管存在FAZ但仍表现出FH，提示FAZ是凹陷形成的必要条件，但非充分条件1)。
在白化病中，黑色素合成障碍导致黄斑部色素缺乏。推测这种色素缺乏妨碍了中心凹发育的正常诱导1)。
先天性风疹的机制
Section titled “先天性风疹的机制”在先天性风疹中，病毒通过胎盘扩散到胎儿血管系统。绒毛坏死、凋亡诱导、有丝分裂抑制以及血管内皮损伤导致的缺血共同损害中心凹发育2)。
Viana等人（2022）报告了一例以先天性风疹为背景的FH病例（52岁女性）2)。右眼为小眼球、无晶状体眼，无光感；左眼为Leicester 3级，BCVA 20/63。可见弥漫性RPE改变，但视网膜电图在正常范围内。该病例直到成年才被诊断，作为显示先天性风疹与FH关联的新报告而受到关注。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗的可能性
Section titled “基因治疗的可能性”对于与白化病相关的FH，针对OCA相关基因（TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2等）的基因治疗正在作为未来选择进行研究。通过基因检测确定致病基因是其前提1)。
Kavalaraki等人（2023）报告了一例以酪氨酸酶阳性白化病（OCA2）为背景的FH病例（8岁女童，4级），并通过基因检测确定了OCA2突变（15号染色体q12-q13）1)。视力为右眼BCVA 0.4、左眼0.5，进行了+6.50DS远视矫正和遗传咨询。OCT分级在预测视力方面比虹膜透光性和黄斑透见性更准确。
OCT分级的临床意义
Section titled “OCT分级的临床意义”Leicester分级正在成为客观评估FH视力预后的指标。与传统虹膜透光性评估和检眼镜所见相比，其视力预测准确性更高，有望应用于治疗效果评估和遗传咨询1)。
先天性风疹与FH的关联
Section titled “先天性风疹与FH的关联”将先天性风疹报告为FH病因的病例很少，有些病例在成年后才被诊断2)。在风疹持续流行的地区，应考虑风疹作为FH的病因。普及风疹疫苗接种直接关系到该疾病的一级预防。
视网膜的发育可塑性
Section titled “视网膜的发育可塑性”研究正在探讨即使没有形成中心凹凹陷，视锥细胞也可能发生形态变化并提高密度的可能性。阐明这种可塑性的机制有望为未来的干预策略提供方向。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, et al. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558.
- Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, et al. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766.
- Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.