هیپوپلازی فووئا

نکات کلیدی در یک نگاه

هیپوپلازی فووئال (FH) یک ناهنجاری مادرزادی شبکیه است که در آن فرورفتگی فووئال رشد نمی‌کند.
شایع‌ترین علت آلبینیسم (67.5%) و پس از آن جهش PAX6 (21.8%) است.
علائم اصلی کاهش بینایی و نیستاگموس (نیستاگموس آونگی) است و در موارد همراه با آلبینیسم، فتوفوبیا نیز دیده می‌شود.
درجه‌بندی لستری (Grade 1 تا 4) بر اساس یافته‌های OCT، شاخص شدت و پیش‌آگهی بینایی است.
درمان قطعی وجود ندارد و اصلاح عیوب انکساری، مدیریت آمبلیوپی و مراقبت از دید کم محور اصلی درمان است.
عوامل اکتسابی مانند سرخجه مادرزادی و نارسی نیز می‌توانند باعث بروز آن شوند.
پیش‌آگهی بینایی به درجه بستگی دارد؛ در Grade 1-2 نسبتاً خوب و در Grade 3-4 ضعیف است.

1. هیپوپلازی فووئا چیست؟

هیپوپلازی فووئا (Foveal Hypoplasia; FH) یک ناهنجاری مادرزادی شبکیه است که در آن فرورفتگی فووئا (foveal pit) رشد نمی‌کند یا به طور ناقص تشکیل می‌شود. اولین بار در اوایل قرن بیستم در ارتباط با نیستاگموس ارثی توصیف شد.

رشد طبیعی فووئا از هفته ۱۲ جنینی آغاز می‌شود. از حدود هفته ۲۵ جنینی، جابجایی گریز از مرکز لایه‌های داخلی شبکیه باعث تشکیل فرورفتگی می‌شود که ۱۵ تا ۴۵ ماه پس از تولد کامل می‌شود ^{1, 2)}. در FH، این فرآیند تشکیل فرورفتگی مختل شده و لایه‌های داخلی شبکیه روی فووئا باقی می‌مانند.

از نظر اپیدمیولوژی، تا ۳٪ از کودکان سالم دارای مسطح شدن دوطرفه فووئا هستند. در یک مطالعه چندمرکزی روی ۹۰۷ نفر، شایع‌ترین علت ژنتیکی آلبینیسم (67.5%) و پس از آن جهش PAX6 (21.8%)، جهش SLC38A8 (6.8%) و جهش FRMD7 (3.5%) بود ¹⁾.

بیماری‌های اصلی مرتبط با FH در زیر آورده شده است.

آلبینیسم (OCA/OA): شایع‌ترین علت. مبتنی بر اختلال در سنتز ملانین.
آنیریدیا (جهش PAX6): وراثت اتوزومال غالب. شایع‌ترین فنوتیپ.
آکروماتوپسی: همراه با اختلال عملکرد مخروطی.
نابالغی شبکیه (ROP) و FEVR: همراه با ناهنجاری در رشد عروق شبکیه.
سرخجه مادرزادی: ناشی از عفونت مادر در سه‌ماهه اول بارداری.
سایر: هیپوپلازی عصب بینایی، اینکونتیننتیا پیگمنتی، سندرم استیکلر.

Q فراوانی هیپوپلازی فووآ چقدر است؟

تا ۳٪ از کودکان سالم دارای مسطح شدن دوطرفه فووآ هستند. در علل ژنتیکی، آلبینیسم با ۶۷.۵٪ شایع‌ترین است و پس از آن جهش PAX6 با ۲۱.۸٪ قرار دارد¹⁾.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

کاهش بینایی: معمولاً حدود ۲۰/۵۰ تا ۲۰/۲۰۰ (۰.۴ تا ۰.۱). هرچه درجه لسترش بالاتر باشد، بینایی بیشتر کاهش می‌یابد¹⁾.
نیستاگموس: معمولاً نیستاگموس آونگ‌مانند. ممکن است ترکیبی از اجزای افقی و چرخشی داشته باشد¹⁾. برخی موارد نهفته (با بستن یک چشم تشدید می‌شود) را نشان می‌دهند.
فوتوفوبیا (حساسیت به نور): در موارد همراه با آلبینیسم بارز است. ناشی از پراکندگی نور به دلیل کمبود رنگدانه عنبیه است¹⁾.

یافته‌های بالینی

در افتالموسکوپی، فقدان رنگدانه فووآ و رفلکس فووآ مشاهده می‌شود. OCT، FA و OCTA برای ارزیابی ناحیه بدون عروق فووآ (FAZ) و بقای لایه‌های شبکیه داخلی استفاده می‌شوند.

درجه‌بندی لسترش (Thomas 2011)

طبقه‌بندی شدت بر اساس یافته‌های OCT در زیر نشان داده شده است¹⁾.

درجه	ویژگی‌های مورفولوژیک	بینایی (LogMAR)
درجه 1	فرورفتگی مسطح + کشیدگی IS + ضخیم شدن ONL	0.41 تا 0.65
درجه 2	از بین رفتن فرورفتگی + کشیدگی IS + ضخیم شدن ONL	0.60
درجه 3	از بین رفتن فرورفتگی، بدون کشیدگی IS + ضخیم شدن ONL	0.74
درجه 4	از بین رفتن فرورفتگی، بدون کشیدگی IS، بدون ضخیم شدن ONL	1.01
غیر معمول	فرورفتگی کم عمق + تخریب بخش داخلی	0.93

در Grade 1 تا 2، تخصصی شدن مخروط‌ها تا حدی باقی می‌ماند و بینایی نسبتاً خوب است. در Grade 3 تا 4، تخصصی شدن مخروط‌ها کم است و بینایی ضعیف می‌شود¹⁾.

سایر یافته‌های بالینی اصلی در زیر آورده شده است.

OCT: ناپدید شدن یا مسطح شدن فرورفتگی فووئا. لایه سلول‌های گانگلیونی (GCL) و لایه هسته‌ای داخلی (INL) روی فووئا باقی می‌مانند^{1, 2)}.
OCTA و FA: ناپدید شدن یا کوچک شدن FAZ²⁾.
شفافیت عنبیه: در موارد همراه با آلبینیسم، شفافیت (transillumination) عنبیه محیطی مشاهده می‌شود¹⁾.
تغییرات منتشر RPE: ممکن است در موارد همراه با سرخجه مادرزادی دیده شود²⁾.

Q رابطه بین گرید OCT و بینایی چیست؟

در Leicester Grading، بینایی به تدریج از Grade 1 (LogMAR 0.41 تا 0.65) به Grade 4 (LogMAR 1.01) کاهش می‌یابد¹⁾. Grade 1 تا 2 تخصصی شدن مخروط‌ها باقی می‌ماند و بینایی نسبتاً خوب است، در حالی که Grade 3 تا 4 تخصصی شدن مخروط‌ها کم است و بینایی ضعیف می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

عوامل ژنتیکی

آلبینیسم 67.5%

ژن‌های عامل: به دو دسته OCA (اتوزومال مغلوب) و OA (وابسته به X) تقسیم می‌شوند. هفت نوع OCA1 تا 7 و شش ژن مسئول شناخته شده است.

مکانیسم: کمبود رنگدانه ماکولا به دلیل اختلال در سنتز ملانین، رشد فووئا را مختل می‌کند. ژن OCA2 در کروموزوم 15 در ناحیه q12-q13 قرار دارد¹⁾.

جهش PAX6 21.8%

الگوی وراثت: اتوزومال غالب.

فنوتیپ: شایع‌ترین فنوتیپ آنیریدیا است. PAX6 یک فاکتور رونویسی اصلی در تکامل چشم است و در تمایز کلی شبکیه نقش دارد ¹⁾.

سایر علل ژنتیکی

جهش SLC38A8 (6.8%): اتوزومال مغلوب. این ژن یک ناقل گلوتامین را کد می‌کند که برای تکامل شبکیه ضروری است ¹⁾.

جهش FRMD7 (3.5%): وابسته به X. با نیستاگموس ایدیوپاتیک شیرخوارگی مرتبط است ¹⁾.

عوامل محیطی و اکتسابی

نارسی: به دلیل تکامل غیرطبیعی عروق شبکیه، FAZ کوچک شده و تکامل فووه مرکزی مختل می‌شود.
سرخجه مادرزادی: عفونت مادر در سه‌ماهه اول بارداری به جنین منتقل می‌شود. علاوه بر آسیب مستقیم ویروس، ایسکمی ناشی از مهار میتوز و آسیب اندوتلیال عروق، تکامل فووه را مختل می‌کند ²⁾.

Q آیا سرخجه مادرزادی نیز می‌تواند باعث هیپوپلازی فووه شود؟

بله، ممکن است. تصور می‌شود عفونت سرخجه مادر در سه‌ماهه اول بارداری از طریق جفت به سیستم عروقی جنین منتشر شده و از طریق تغییرات ایسکمیک و مهار میتوز، تکامل فووه را مختل کند ²⁾. با واکسیناسیون سرخجه قابل پیشگیری است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص FH با ترکیبی از چندین آزمایش انجام می‌شود. در زیر روش‌های اصلی آزمایش و یافته‌ها خلاصه شده است.

روش آزمایش	یافته‌های اصلی
افتالموسکوپ	از بین رفتن رنگدانه و رفلکس فووئا
OCT	از بین رفتن فرورفتگی و باقی ماندن لایه شبکه‌ای داخلی (درجه‌بندی)
FA / OCTA	از بین رفتن یا کاهش FAZ
الکترورتینوگرافی / VEP	ارزیابی ناهنجاری‌های ساختاری شبکیه
آزمایش ژنتیک	تشخیص علل مانند آلبینیسم، PAX6 و غیره

جزئیات هر آزمایش در زیر آورده شده است.

OCT (توموگرافی هم‌دوسی نوری): با استفاده از درجه‌بندی لسترشایر می‌توان شدت FH را به صورت عینی ارزیابی کرد. دقت پیش‌بینی بینایی آن بیشتر از شفافیت عنبیه یا دید ماکولا است¹⁾.
FA (آنژیوگرافی فلورسئین): از بین رفتن یا کاهش FAZ را تأیید می‌کند²⁾.
OCTA: به صورت غیرتهاجمی FAZ شبکه مویرگی سطحی و عمقی را ارزیابی می‌کند.
آزمایش ژنتیک: برای شناسایی جهش‌های آلبینیسم (OCA/OA)، PAX6، SLC38A8 و FRMD7 مفید است¹⁾. برای تشخیص علت و مشاوره ژنتیک ضروری است.
الکترورتینوگرافی و پتانسیل برانگیخته بینایی (VEP): برای ارزیابی ناهنجاری‌های ساختاری مرتبط مانند آکروماتوپسی و هیپوپلازی عصب بینایی استفاده می‌شود.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی با بیماری‌هایی که با نیستاگموس تظاهر می‌کنند، اهمیت دارد.

نیستاگموس ناشی از نقص حسی: نیستاگموس همراه با ضایعات ساختاری از جمله FH.
نیستاگموس مادرزادی ایدیوپاتیک (CIN): نیستاگموس مادرزادی بدون ناهنجاری ساختاری.
اسپاسموس نوتانس: نیستاگموس گذرای شیرخوارگی همراه با تکان سر و کجی سر. نیاز به افتراق از نوروبلاستوم دارد.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان قطعی برای FH وجود ندارد. هدف درمان، حداکثر کردن عملکرد بینایی و پیشگیری از عوارض ثانویه است.

اصلاح عیوب انکساری: تجویز عینک برای دوربینی، نزدیک‌بینی و آستیگماتism اساسی است. در موارد دوربینی شدید، اصلاح تهاجمی ضروری است (مثلاً معادل عدسی کروی +۶.۵۰ دیوپتر) ¹⁾.
مدیریت تنبلی چشم: در صورت وجود تنبلی یک‌طرفه، درمان با پوشاندن چشم سالم یا قطره آتروپین در نظر گرفته می‌شود.
مراقبت از کم‌بینایی: استفاده از وسایل کمک‌بینایی مانند ذره‌بین، عینک مخصوص کم‌بینایی و نرم‌افزار بزرگ‌نمایی صفحه نمایش.
جراحی آب مروارید: در موارد همراه با آب مروارید، جراحی انجام می‌شود، اما پیش‌آگهی بینایی پس از جراحی به شدت FH محدود می‌شود ²⁾.
مشاوره ژنتیک و آزمایش ژنتیک: شناسایی ژن عامل برای آمادگی جهت درمان‌های ژنتیکی آینده اهمیت دارد ¹⁾.

Q آیا درمانی برای هیپوپلازی فووآ وجود دارد؟

در حال حاضر درمان قطعی وجود ندارد. محور درمان اصلاح عیوب انکساری، مدیریت تنبلی چشم و مراقبت‌های کم‌بینایی است. تحقیقات ژن درمانی در حال پیشرفت است و شناسایی ژن عامل (به بخش «روش‌های تشخیص و آزمایش» مراجعه کنید) ممکن است گزینه‌های درمانی آینده را گسترش دهد ¹⁾.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

رشد طبیعی فووآ

رشد فووآ از هفته ۱۲ جنینی آغاز می‌شود و پس از چند مرحله، در ۱۵ تا ۴۵ ماهگی پس از تولد کامل می‌شود ^{1, 2)}.

جابجایی گریز از مرکز لایه‌های شبکیه داخلی: لایه سلول‌های گانگلیونی (GCL) و لایه هسته‌ای داخلی (INL) از مرکز فووآ به سمت خارج حرکت می‌کنند.
مهاجرت مرکزگرای مخروط‌ها: مخروط‌های لایه هسته‌ای خارجی (ONL) به سمت مرکز تجمع می‌یابند.
طویل شدن بخش خارجی: بخش خارجی مخروط‌ها طویل شده و تراکم و حساسیت افزایش می‌یابد.
گسترش فرورفتگی: سلول‌های مولر الیاف هنله را به صورت عمودی کشیده و سلول‌های ستاره‌ای به طرفین عقب‌نشینی می‌کنند که منجر به گسترش فرورفتگی می‌شود.

در FH، یکی از این فرآیندهای جابجایی گریز از مرکز، مهاجرت مرکزگرا یا طویل شدن بخش خارجی مختل می‌شود و لایه‌های شبکیه داخلی در فووآ باقی می‌مانند.

فرضیه FAZ و مکانیسم آلبینیسم

فرضیه‌ای به نام «فرضیه FAZ» وجود دارد که بر اساس آن عدم تشکیل ناحیه بدون عروق فووآ (FAZ) مانع تشکیل فرورفتگی می‌شود ¹⁾. اگر FAZ تشکیل نشود، سلول‌های ستاره‌ای که سلول‌های اندوتلیال عروقی را هدایت می‌کنند، در عرض فووآ باقی می‌مانند و تشکیل فرورفتگی مختل می‌شود.

با این حال، در کوررنگی کامل مواردی از FH با وجود FAZ دیده می‌شود که نشان می‌دهد FAZ شرط لازم برای تشکیل فرورفتگی است اما شرط کافی نیست ¹⁾.

در آلبینیسم، کمبود رنگدانه در ناحیه ماکولا به دلیل اختلال در سنتز ملانین رخ می‌دهد. تصور می‌شود که این کمبود رنگدانه مانع از هدایت طبیعی رشد فووئا می‌شود ¹⁾.

مکانیسم سرخجه مادرزادی

در سرخجه مادرزادی، ویروس از طریق جفت به سیستم عروقی جنین منتشر می‌شود. نکروز پرزهای جفتی، القای آپوپتوز، مهار میتوز، و ایسکمی ناشی از آسیب اندوتلیال عروقی به طور ترکیبی رشد فووئا را مختل می‌کنند ²⁾.

ویانا و همکاران (2022) یک مورد FH با زمینه سرخجه مادرزادی (زن 52 ساله) را گزارش کردند ²⁾. چشم راست میکروفتالمی و آفاکیک بود و درک نور نداشت، چشم چپ درجه 3 لسترشایر و BCVA 20/63 بود. تغییرات منتشر RPE مشاهده شد، اما الکترورتینوگرام در محدوده طبیعی بود. این مورد تا بزرگسالی تشخیص داده نشده بود و به عنوان گزارش جدیدی که ارتباط بین سرخجه مادرزادی و FH را نشان می‌دهد، قابل توجه است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

امکان درمان ژنتیکی

در FH مرتبط با آلبینیسم، درمان ژنتیکی برای ژن‌های مرتبط با OCA (TYR، OCA2، TYRP1، SLC45A2 و غیره) به عنوان یک گزینه آینده در حال بررسی است. تعیین ژن عامل از طریق آزمایش ژنتیکی پیش‌نیاز آن است ¹⁾.

کاوالاراکی و همکاران (2023) یک مورد FH با زمینه آلبینیسم تیروزیناز مثبت (OCA2) (دختر 8 ساله، درجه 4) را گزارش کردند و با آزمایش ژنتیکی جهش OCA2 (کروموزوم 15 q12-q13) را شناسایی کردند ¹⁾. دید BCVA راست 0.4 و چپ 0.5 بود و اصلاح دوربینی +6.50DS و مشاوره ژنتیک انجام شد. نشان داده شد که درجه‌بندی OCT در پیش‌بینی دید نسبت به شفافیت عنبیه و قابلیت مشاهده ماکولا دقیق‌تر است.

اهمیت بالینی درجه‌بندی OCT

درجه‌بندی لسترشایر به عنوان شاخصی برای ارزیابی عینی پیش‌آگهی بینایی در FH در حال تثبیت است. این روش نسبت به ارزیابی سنتی شفافیت عنبیه و یافته‌های افتالموسکوپی دقت بیشتری در پیش‌بینی دید دارد و انتظار می‌رود در ارزیابی اثربخشی درمان و مشاوره ژنتیک کاربرد داشته باشد ¹⁾.

ارتباط بین سرخجه مادرزادی و FH

موارد کمی از سرخجه مادرزادی به عنوان علت FH گزارش شده است و برخی موارد در بزرگسالی تشخیص داده می‌شوند ²⁾. در مناطقی که اپیدمی سرخجه ادامه دارد، باید سرخجه را به عنوان علت FH در نظر گرفت. گسترش واکسیناسیون سرخجه مستقیماً به پیشگیری اولیه از این بیماری منجر می‌شود.

انعطاف‌پذیری تکاملی شبکیه

تحقیقات نشان می‌دهد که حتی اگر حفره مرکزی (فووآ) تشکیل نشود، مخروط‌ها ممکن است تغییر شکل داده و تراکم خود را افزایش دهند. انتظار می‌رود که کشف مکانیسم این انعطاف‌پذیری به استراتژی‌های مداخله‌ای در آینده منجر شود.

8. منابع

Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, Karakosta C, Liaskou M.. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558. doi:10.7759/cureus.44558. PMID:37790023; PMCID:PMC10544804.
Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, Silva A, Teixeira C. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766. doi:10.7759/cureus.31766. PMID:36569709; PMCID:PMC9774997.
Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.