白化症 67.5%
致病基因：主要分為OCA（體染色體隱性）與OA（X染色體連鎖）。已知有OCA1〜7共7種類型，6個責任基因。
機轉：黑色素合成障礙導致黃斑色素缺乏，進而阻礙中心窩發育。OCA2基因位於第15號染色體q12-q131)。
中心凹發育不全
一目瞭然的重點
Section titled “一目瞭然的重點”1. 什麼是中心凹發育不全
Section titled “1. 什麼是中心凹發育不全”中心凹發育不全（foveal hypoplasia; FH）是一種視網膜先天性發育異常，特徵為中心凹凹陷未發育或僅形成不完全。最早在20世紀初被描述與遺傳性眼球震顫相關。
中心凹的正常發育始於胚胎第12週。從胚胎第25週左右開始，內視網膜層的離心性位移促使凹陷形成，並在出生後15～45個月完成1, 2)。在FH中，此凹陷形成過程受到干擾，導致內視網膜層殘留在中心凹上方。
流行病學上，多達3%的健康兒童有雙側中心凹平坦化。一項針對907人的多中心研究指出，最常見的遺傳原因為白化症（67.5%），其次為PAX6突變（21.8%）、SLC38A8突變（6.8%）和FRMD7突變（3.5%）1)。
與FH相關的主要疾病如下所示。
- 白化症（OCA/OA）：最常見的原因，以黑色素合成障礙為基礎。
- 無虹膜症（PAX6突變）：體染色體顯性遺傳，最常見的表現型。
- 全色盲：伴隨錐狀細胞功能不全。
- 視網膜未成熟（ROP）・FEVR：伴隨視網膜血管發育異常。
- 先天性風疹：因母親在妊娠第一期感染所致。
- 其他：視神經發育不全、色素失調症、史提克症候群。
Q
中心凹發育不全的發生頻率為何？
A
據報導，最多3%的健康兒童有雙側性中心凹平坦化。在遺傳原因中，白化症佔67.5%為最多，其次為PAX6突變佔21.8%1)。
2. 主要症狀與臨床表現
Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”- 視力下降：多數約為20/50至20/200（0.4至0.1）。Leicester分級越高，視力越差1)。
- 眼震：典型為鐘擺樣眼震。可能呈現水平與旋轉混合成分1)。部分病例有潛伏性（單眼閉合時增強）。
- 畏光：合併白化症者顯著。與虹膜色素缺乏導致的光散射有關1)。
眼底鏡檢查可見中心凹色素沉著及中心凹反射消失。OCT、FA、OCTA可評估中心凹無血管區（FAZ）及內網膜層殘留。
Leicester分級（Thomas 2011）
Section titled “Leicester分級（Thomas 2011）”根據OCT表現的嚴重度分類如下1)。
| 分級 | 形態特徵 | 視力（LogMAR） |
|---|---|---|
| Grade 1 | 平坦凹陷＋IS延長＋ONL增厚 | 0.41〜0.65 |
| Grade 2 | 凹陷消失＋IS延長＋ONL增厚 | 0.60 |
| Grade 3 | 凹陷消失・無IS延長＋ONL增厚 | 0.74 |
| Grade 4 | 凹陷消失・無IS延長・無ONL增厚 | 1.01 |
| 非典型 | 淺凹陷＋內節破壞 | 0.93 |
Grade 1〜2時，錐體的特殊化有一定程度的保留，視力相對較好。Grade 3〜4時，錐體特殊化不足，視力不佳1)。
其他主要臨床所見如下所示。
- OCT：中心窩凹陷消失或平坦化。神經節細胞層（GCL）與內核層（INL）殘留在中心窩上方1, 2)。
- OCTA・FA：FAZ消失或縮小2)。
- 虹膜透光性：合併白化症的患者，周邊虹膜可觀察到透光性（transillumination）1)。
- 瀰漫性RPE變化：可能見於先天性德國麻疹合併症患者2)。
Q
OCT分級與視力的關係為何？
A
Leicester分級中，從Grade 1（LogMAR 0.41〜0.65）到Grade 4（LogMAR 1.01），視力會逐步下降1)。Grade 1〜2時錐體特殊化保留，視力相對較好；Grade 3〜4時錐體特殊化不足，視力傾向不佳。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”PAX6突變 21.8%
遺傳模式：體染色體顯性。
表現型：最常見的表現型是無虹膜症。PAX6是眼睛發育的主要轉錄因子，參與視網膜分化全過程1)。
其他遺傳原因
SLC38A8突變（6.8%）：體染色體隱性遺傳。編碼穀氨酰胺轉運蛋白，為視網膜發育所需1)。
FRMD7突變（3.5%）：X染色體連鎖。與特發性嬰兒眼球震顫相關1)。
環境與後天因素
Section titled “環境與後天因素”- 早產：視網膜血管系統異常發育導致FAZ縮小，中心凹發育受損。
- 先天性德國麻疹：母親在妊娠第一期感染傳播給胎兒。除了病毒直接損害外，透過抑制有絲分裂和內皮損傷引起的缺血會妨礙中心凹發育2)。
Q
先天性德國麻疹也會引起中心凹發育不全嗎？
A
有可能。母親在妊娠第一期的德國麻疹感染經胎盤影響胎兒血管系統，被認為透過缺血性變化和有絲分裂抑制阻礙中心凹發育2)。接種德國麻疹疫苗可預防。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”FH的診斷需結合多種檢查。以下總結主要檢查方法與發現。
| 檢查方法 | 主要發現 |
|---|---|
| 檢眼鏡 | 中心窩色素沉著、反射消失 |
| OCT | 凹陷消失、內網膜層殘存（分級） |
| FA / OCTA | FAZ消失或縮小 |
| 視網膜電圖、VEP | 器質性視網膜異常評估 |
| 基因檢測 | 白化症、PAX6等病因鑑定 |
各項檢查的詳細說明如下。
- OCT（光學同調斷層掃描）：可透過Leicester分級客觀評估FH的嚴重度。對視力預測的準確度高於虹膜透光性及黃斑透見性1)。
- FA（螢光眼底攝影）：確認FAZ消失或縮小2)。
- OCTA：可非侵入性評估淺層及深層微血管網的FAZ。
- 基因檢測：有助於鑑定白化症（OCA/OA）、PAX6、SLC38A8、FRMD7變異1)。對病因診斷及遺傳諮詢不可或缺。
- 視網膜電圖・VEP：用於評估全色盲或視神經發育不全等相關器質性異常。
與表現眼震的疾病進行鑑別診斷至關重要。
- 感覺缺陷型眼震：伴隨包括FH在內的器質性病變的眼震。
- 先天性特發性眼震（CIN）：無器質性異常的先天性眼震。
- 點頭痙攣（Spasmus nutans）：伴隨頭部震顫、頭位傾斜的暫時性嬰幼兒眼震。需與神經母細胞瘤鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無根治FH本身的治療方法。治療旨在最大化視覺功能並預防二次併發症。
- 屈光矯正：針對遠視、近視、散光的基本處方眼鏡。對於高度遠視的病例，需要積極矯正（例如：相當於+6.50DS球面鏡片）1)。
- 弱視管理：若伴有單眼弱視，可考慮遮蓋療法（遮蓋健眼）或阿托品點眼。
- 低視力照護：使用放大鏡、弱視眼鏡、螢幕放大軟體等輔助工具。
- 白內障手術：對於合併白內障的病例進行手術，但術後視力預後受FH嚴重程度限制2)。
- 遺傳諮詢・基因檢測：鑑定致病基因，對未來可能的基因治療至關重要1)。
Q
中心凹發育不全有治療方法嗎？
A
目前尚無根治性治療。治療重點在於屈光矯正、弱視管理及低視力照護。基因治療研究正在進展中，致病基因的鑑定（參見「診斷與檢查方法」一節）可能為未來治療選擇提供更多可能性1)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”中心凹的正常發育
Section titled “中心凹的正常發育”中心凹的發育始於胎齡12週，歷經多個階段，在出生後15至45個月完成1, 2)。
- 內視網膜層的離心性位移：神經節細胞層（GCL）和內核層（INL）從中心凹中心向外側移動。
- 錐體的向心性遷移：外核層（ONL）的錐體向中心聚集。
- 外節的延長：錐體外節延長，密度和敏感度增加。
- 凹陷的擴大：穆勒細胞垂直牽引亨勒纖維，星狀細胞向側方退縮，使凹陷擴大。
在FH中，離心性位移、向心性遷移或外節延長任一環節受損，導致內視網膜層殘留於中心凹。
FAZ假說與白化症的機制
Section titled “FAZ假說與白化症的機制”存在「FAZ假說」，認為中心凹無血管區（FAZ）未形成會阻礙凹陷形成1)。若FAZ未形成，誘導血管內皮細胞的星狀細胞會持續橫跨中心凹，從而抑制凹陷形成。
然而，全色盲患者中有些雖有FH但FAZ仍存在，顯示FAZ是凹陷形成的必要條件但非充分條件1)。
白化症中，因黑色素合成障礙導致黃斑部色素缺乏。推測這種色素缺乏會妨礙中心凹發育的正常誘導1)。
先天性風疹的機制
Section titled “先天性風疹的機制”先天性風疹中，病毒經由胎盤擴散至胎兒血管系統。絨毛壞死、誘導細胞凋亡、抑制有絲分裂、以及血管內皮損傷導致的缺血，共同影響中心凹發育2)。
Viana等人（2022）報告了一例以先天性風疹為背景的FH病例（52歲女性）2)。右眼為小眼球、無水晶體眼，無光感；左眼為Leicester Grade 3，BCVA 20/63。雖有瀰漫性RPE變化，但視網膜電圖在正常範圍內。此報告病例直至成年期才被診斷，是顯示先天性風疹與FH關聯的新報告，備受關注。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”基因治療的可能性
Section titled “基因治療的可能性”與白化症相關的FH中，針對OCA相關基因（如TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2等）的基因治療正作為未來選項進行研究。基因檢測確定致病基因是前提1)。
Kavalaraki等人（2023）報告了一例酪胺酸酶陽性白化症（OCA2）背景的FH病例（8歲女童，Grade 4），並透過基因檢測鑑定出OCA2突變（15號染色體q12-q13）1)。視力為BCVA右眼0.4、左眼0.5，進行了+6.50DS遠視矯正及遺傳諮詢。結果顯示OCT分級在視力預測準確度上優於虹膜透光性及黃斑透見性評估。
OCT分級的臨床意義
Section titled “OCT分級的臨床意義”Leicester分級作為客觀評估FH視力預後的指標正逐漸確立。其視力預測準確度高於傳統的虹膜透光性評估及檢眼鏡所見，預期可應用於治療效果評估及遺傳諮詢1)。
先天性風疹與FH的關聯
Section titled “先天性風疹與FH的關聯”報告先天性風疹為FH原因的病例較少，亦有在成年期才被診斷的案例2)。在風疹持續流行的地區，需將德國麻疹視為FH的可能原因。普及風疹疫苗接種可直接預防此疾病。
視網膜的發育可塑性
Section titled “視網膜的發育可塑性”即使沒有形成中心凹凹陷，錐細胞仍可能發生形態變化並提高密度。研究這種可塑性的機制有望為未來的介入策略提供方向。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, Karakosta C, Liaskou M.. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558. doi:10.7759/cureus.44558. PMID:37790023; PMCID:PMC10544804.
- Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, Silva A, Teixeira C. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766. doi:10.7759/cureus.31766. PMID:36569709; PMCID:PMC9774997.
- Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.