中心凹發育不全

一目了然的要點

1. 什麼是中心凹發育不全？

中心凹發育不全（foveal hypoplasia; FH）是一種視網膜先天性發育異常，表現為中心凹凹陷未發育或形成不完全。20世紀初，首次在遺傳性眼球震顫的背景下被描述。

中心凹的正常發育始於胎齡12週。從胎齡25週左右開始，內層視網膜的離心性位移導致凹陷形成，出生後15~45個月完成^{1, 2)}。在FH中，這一凹陷形成過程受到阻礙，內層視網膜殘留在中心凹上方。

流行病學上，多達3%的健康兒童存在雙側中心凹平坦化。一項針對907人的多中心研究顯示，最常見的遺傳原因是白化症（67.5%），其次是PAX6突變（21.8%）、SLC38A8突變（6.8%）和FRMD7突變（3.5%）¹⁾。

與FH相關的主要疾病如下所示。

白化症（OCA/OA）：最常見的原因。基於黑色素合成障礙。
無虹膜症（PAX6突變）：體染色體顯性遺傳。最常見的表型。
全色盲：伴有視錐細胞功能障礙。
視網膜未成熟（ROP）/ FEVR：伴有視網膜血管發育異常。
先天性德國麻疹：第一孕期母體感染所致。
其他：視神經發育不全、色素失調症、Stickler症候群。

Q 中心凹發育不全的發生頻率為何？

據報導，高達3%的健康兒童有雙側中心凹平坦化。在遺傳原因中，白化症佔67.5%（最常見），其次是PAX6突變佔21.8% ¹⁾。

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

視力下降：多為20/50至20/200（0.4至0.1）左右。Leicester分級越高，視力越差 ¹⁾。
眼球震顫：典型的擺動性眼震。可表現為水平與旋轉混合成分 ¹⁾。部分病例表現為潛伏性（單眼遮蓋時加重）。
畏光（眩光）：在白化症合併病例中顯著。虹膜色素缺乏導致的光散射參與其中 ¹⁾。

臨床發現

檢眼鏡下可見中心凹色素沉著和中心凹反射消失。OCT、FA、OCTA評估中心凹無血管區（FAZ）和內層視網膜殘留。

Leicester分級（Thomas 2011）

基於OCT表現的嚴重度分類如下 ¹⁾。

分級	形態特徵	視力（LogMAR）
第1級	平坦凹陷 + IS延長 + ONL增厚	0.41～0.65
第2級	凹陷消失 + IS延長 + ONL增厚	0.60
第3級	凹陷消失、無IS延長 + ONL增厚	0.74
第4級	凹陷消失、無IS延長、無ONL增厚	1.01
非典型	淺凹陷 + 內節破壞	0.93

在Grade 1~~2中，錐體的特殊化有一定程度的保留，視力相對較好。在Grade 3~~4中，錐體特殊化不足，視力較差¹⁾。

其他主要臨床發現如下所示。

OCT：中心凹凹陷消失或變平。神經節細胞層（GCL）和內核層（INL）殘留在中心凹上方^{1, 2)}。
OCTA/FA：FAZ消失或縮小²⁾。
虹膜透光性：在白化症合併病例中，可觀察到周邊虹膜透光¹⁾。
瀰漫性RPE變化：在先天性德國麻疹合併病例中可能觀察到²⁾。

Q OCT分級與視力的關係是什麼？

在Leicester分級中，視力從Grade 1（LogMAR 0.41~~0.65）到Grade 4（LogMAR 1.01）逐步下降¹⁾。Grade 1~~2保留部分錐體特殊化，視力相對較好；Grade 3~4錐體特殊化不足，視力往往較差。

3. 原因與風險因素

遺傳因素

白化症 67.5%

致病基因：主要分為OCA（體染色體隱性）和OA（X染色體連鎖）。已知有7種類型（OCA1~7）和6個責任基因。

機制：黑色素合成障礙導致黃斑色素缺乏，從而抑制中心凹發育。OCA2基因位於15號染色體q12-q13¹⁾。

PAX6突變 21.8%

遺傳方式：體染色體顯性。

表現型：最常見的表現型是無虹膜症。PAX6是眼睛發育的主要轉錄因子，參與視網膜的整體分化¹⁾。

其他遺傳原因

SLC38A8突變（6.8%）：體染色體隱性遺傳。編碼麩胺醯胺轉運體，為視網膜發育所需¹⁾。

FRMD7突變（3.5%）：X染色體連鎖遺傳。與特發性嬰兒眼球震顫相關¹⁾。

環境與後天因素

早產：視網膜血管系統發育異常導致FAZ縮小，中心凹發育受損。
先天性德國麻疹：母親在妊娠早期感染傳播至胎兒。除病毒直接損傷外，透過有絲分裂抑制和血管內皮損傷導致的缺血阻礙中心凹發育²⁾。

Q 先天性德國麻疹也會引起中心凹發育不全嗎？

可能發生。母親在妊娠早期的德國麻疹感染透過胎盤波及胎兒血管系統，透過缺血性變化和有絲分裂抑制阻礙中心凹發育²⁾。德國麻疹疫苗接種可以預防。

4. 診斷與檢查方法

FH的診斷需結合多種檢查。以下總結主要檢查方法和所見。

檢查方法	主要所見
檢眼鏡	中心凹色素沉著和反射消失
OCT	中心凹凹陷消失，內層視網膜殘留（分級）
FA / OCTA	FAZ消失或縮小
視網膜電圖 / VEP	器質性視網膜異常評估
基因檢測	確定白化症、PAX6等原因

各項檢查的詳細內容如下。

OCT（光學同調斷層掃描）：透過萊斯特分級可客觀評估FH嚴重程度。其視力預測準確性高於虹膜透照或黃斑可見性¹⁾。
FA（螢光眼底血管攝影）：確認FAZ消失或縮小²⁾。
OCTA：非侵入性評估淺層和深層微血管叢的FAZ。
基因檢測：有助於識別白化症（OCA/OA）、PAX6、SLC38A8、FRMD7突變¹⁾。對病因診斷和遺傳諮詢至關重要。
視網膜電圖（ERG）和VEP：用於評估全色盲、視神經發育不全等相關器質性異常。

鑑別診斷

與表現為眼球震顫的疾病進行鑑別非常重要。

感覺缺陷型眼球震顫：與包括FH在內的器質性病變相關的眼球震顫。
先天性特發性眼球震顫（CIN）：不伴器質性異常的先天性眼球震顫。
點頭痙攣：伴有頭部震顫和頭位傾斜的短暫性嬰幼兒眼球震顫。需與神經母細胞瘤鑑別。

5. 標準治療方法

目前尚無針對FH本身的根治性治療方法。治療旨在最大化視功能和預防繼發性併發症。

屈光矯正：針對遠視、近視和散光的配鏡是基礎。對於高度遠視的病例，需要積極矯正（例如，相當於+6.50 DS球面鏡片）¹⁾。
弱視管理：對於伴有單眼弱視的病例，可考慮遮蓋療法（遮蓋健眼）或阿托品滴眼液。
低視力護理：使用放大鏡、低視力眼鏡和螢幕放大軟體等輔助設備。
白內障手術：對於合併白內障的病例進行手術，但術後視力預後受FH嚴重程度的限制²⁾。
遺傳諮詢和基因檢測：對於確定致病基因和為未來的基因治療做準備非常重要¹⁾。

Q 中心凹發育不全有治療方法嗎？

目前尚無根治性治療方法。治療的核心是屈光矯正、弱視管理和低視力康復。基因治療研究正在進展中，致病基因的鑑定（參見診斷和檢查方法）可能為未來提供更多治療選擇¹⁾。

6. 病理生理學與詳細發病機制

中心凹的正常發育

中心凹的發育始於胎齡12週，經過多個階段，在出生後15至45個月完成^{1, 2)}。

內視網膜層的離心性移位：神經節細胞層（GCL）和內核層（INL）從中心凹中心向外移動。
視錐細胞的向心性遷移：外核層（ONL）的視錐細胞向中心聚集。
外節的伸長：視錐細胞外節伸長，密度和敏感性增加。
凹陷的加深：Müller細胞垂直牽拉Henle纖維，星形膠質細胞側向退縮，使凹陷加深。

在FH中，離心性移位、向心性遷移或外節伸長中的某一過程受損，導致內視網膜層殘留在中心凹。

FAZ假說與白化病的機制

「FAZ假說」認為，中心凹無血管區（FAZ）未形成會抑制凹陷形成¹⁾。如果FAZ未形成，引導血管內皮細胞的星形膠質細胞會持續存在於中心凹，從而抑制凹陷形成。

然而，在全色盲中，有些病例儘管存在FAZ但仍表現出FH，提示FAZ是凹陷形成的必要條件，但非充分條件¹⁾。

在白化症中，黑色素合成障礙導致黃斑部色素缺乏。推測這種色素缺乏妨礙了中心凹發育的正常誘導¹⁾。

先天性德國麻疹的機轉

在先天性德國麻疹中，病毒經由胎盤擴散到胎兒血管系統。絨毛壞死、細胞凋亡誘導、有絲分裂抑制以及血管內皮損傷導致的缺血，共同損害中心凹發育²⁾。

Viana等人（2022）報告了一例以先天性德國麻疹為背景的FH病例（52歲女性）²⁾。右眼為小眼球、無水晶體眼，無光感；左眼為Leicester 3級，BCVA 20/63。可見瀰漫性RPE變化，但視網膜電圖在正常範圍內。該病例直到成年才被診斷，作為顯示先天性德國麻疹與FH關聯的新報告而受到關注。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

基因治療的可能性

對於與白化症相關的FH，針對OCA相關基因（TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2等）的基因治療正在作為未來選擇進行研究。透過基因檢測確定致病基因是其前提¹⁾。

Kavalaraki等人（2023）報告了一例以酪胺酸酶陽性白化症（OCA2）為背景的FH病例（8歲女童，4級），並透過基因檢測確定了OCA2突變（15號染色體q12-q13）¹⁾。視力為右眼BCVA 0.4、左眼0.5，進行了+6.50DS遠視矯正和遺傳諮詢。OCT分級在預測視力方面比虹膜透光性和黃斑透見性更準確。

OCT分級的臨床意義

Leicester分級正在成為客觀評估FH視力預後的指標。與傳統虹膜透光性評估和檢眼鏡所見相比，其視力預測準確性更高，有望應用於治療效果評估和遺傳諮詢¹⁾。

先天性德國麻疹與FH的關聯

將先天性德國麻疹報告為FH病因的病例很少，有些病例在成年後才被診斷²⁾。在德國麻疹持續流行的地區，應考慮德國麻疹作為FH的病因。普及德國麻疹疫苗接種直接關係到該疾病的一級預防。

視網膜的發育可塑性

研究正在探討即使沒有形成中心凹凹陷，視錐細胞也可能發生形態變化並提高密度的可能性。闡明這種可塑性的機制有望為未來的干預策略提供方向。

8. 參考文獻

Kavalaraki A, Paraskevopoulos K, Kavalaraki M, et al. Foveal Hypoplasia in a Child With Tyrosinase-Positive Albinism. Cureus. 2023;15(9):e44558.
Viana AR, Basto R, Correia Barbosa R, et al. Foveal Hypoplasia Related to Congenital Rubella. Cureus. 2022;14(11):e31766.
Rodriguez-Martinez AC, Higgins BE, Tailor-Hamblin V, Malka S, Cheloni R, Collins AM, et al. Foveal Hypoplasia in CRB1-Related Retinopathies. Int J Mol Sci. 2023;24(18). PMID: 37762234.