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視網膜與玻璃體

家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）？

Section titled “1. 什麼是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）？”

家族性滲出性玻璃體視網膜病變（Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR）是1969年由Criswick和Schepens報告的一種玻璃體視網膜疾病。其特徵是眼底表現類似於早產兒視網膜病變，由於視網膜血管發育不全導致周邊視網膜無血管或走向異常。繼發性病變包括視網膜滲出斑、新生血管、玻璃體出血和視網膜剝離。

這是一種遺傳性疾病，已知有四種主要致病基因：FZD4、LRP5、TSPAN12和NDP。遺傳方式多為體染色體顯性遺傳，也有體染色體隱性遺傳和X染色體隱性遺傳的病例。遺傳性常不明確，約半數病例為散發性。

新生兒發生率為0.11%，平均發病年齡為6歲1)。遺傳方式以體染色體顯性（AD）最多見，也有體染色體隱性（AR）和X染色體隱性（XLR）的報告1)。目前已鑑定出11種以上致病基因，但已知突變僅能解釋約50%的病例1)。

臨床表現患者間甚至同一家系內不對稱，從無症狀的輕症到嚴重的視力障礙不等1)。

Q FEVR一定有家族史嗎？
A

雖然名為「家族性」，但約半數病例為散發性，家族史常不明確。由於不完全外顯率，家族內可能存在無症狀的突變攜帶者，表現型也可能差異很大。基因檢測若發現突變可提高診斷準確性，但未檢測到突變也不能排除FEVR。

2. 主要症狀和臨床所見

Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

許多患者無症狀，常在學校健檢或家族史調查中發現。僅有輕度周邊視網膜異常而無症狀的病例也很多。

  • 白色瞳孔（白瞳症）：見於重症病例。常因家人發現而就醫。
  • 視力下降：當黃斑偏移或視網膜剝離進展時變得明顯。
  • 斜視：可伴隨幼兒期視功能障礙出現。也可能因不等視或屈光性弱視被發現。
  • 屈光異常：常表現為中度近視，也常見散光。鐮狀視網膜皺褶可能導致視力發育障礙和弱視。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

FEVR的臨床所見分為第1至5期。年齡相關的臨床表現變化是其特點：嬰兒期因增殖性改變和牽引性視網膜剝離表現為白色瞳孔或鐮狀視網膜皺褶；兒童期可出現新生血管的滲出斑和玻璃體出血。

眼底表現類似於早產兒視網膜病變（ROP），但與ROP不同，FEVR在出生後即使穩定也可能再次增殖。尤其在2～3歲前頻率高，且10歲後仍可能再次增殖，這點很重要。

輕症（第1～2期）

周邊無血管區：在顳側周邊形成V形無血管區。是最基本的所見。

血管直線化及牽引：在無血管區邊界附近血管變直，並向黃斑方向牽引。

刷狀變化：螢光血管攝影上，無血管區邊緣的視網膜血管刷狀擴張具有特徵性。

黃斑偏移：牽引導致的黃斑側向偏移。

重症（第3～5期）

視網膜皺褶：伴有增殖性變化的視網膜皺褶形成。約28%的病例可見5)。

新生血管和滲出：缺血視網膜形成新生血管和脂質滲出。

部分/全視網膜剝離：滲出性或牽引性視網膜剝離。21%～64%的病例可見5)。

白瞳症：第5期（全剝離）時出現的最嚴重表現。

分期分類的詳細內容如下所示。

分期表現主要治療方針
1僅無血管區觀察
2新生血管和滲出雷射/抗VEGF
3周邊部視網膜剝離玻璃體手術/鞏膜扣帶術
4黃斑外視網膜剝離玻璃體手術
5全視網膜剝離玻璃體手術

眼底詳細所見包括：周邊部有無血管區、視網膜血管多分支、變直、動靜脈交叉過多。後極部可見視神經乳頭發育不良、黃斑牽引、血管多分支。黃斑顳側牽拉也是本疾病的特徵之一，無血管區可形成視網膜裂孔，導致視網膜剝離。

光學同調斷層掃描（OCT）可發現黃斑發育不良、視網膜前膜、視神經乳頭周圍神經膠質組織增生。

Q FEVR是否一定雙眼發病？
A

大多數FEVR為雙眼性，但也有單眼病例的報告。Boal等人（2021）報告了一例單眼FEVR，表明其可表現為臨床不對稱的表型5)。家族內嚴重程度也可能差異很大，高度不對稱的臨床表現是本疾病的特徵之一。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

致病基因

Section titled “致病基因”

導致FEVR的四種主要基因均參與Wnt訊息傳導路徑，對視網膜血管的正常發育至關重要。

AD/AR（常染色體）

FZD4：編碼Frizzled-4受體。在Norrin/β-連環蛋白路徑中扮演核心角色1)。

LRP5：Wnt共同受體。參與微血管成熟3)。可呈體染色體顯性及隱性兩種遺傳模式。

TSPAN12：在FEVR患者中占5.6%~8.0%1)。38%的突變集中在細胞外環2（ECL-2）1)。

ZNF408和KIF11：其他致病基因。

XLR（X染色體隱性遺傳）

NDP：編碼Norrin蛋白。X染色體隱性遺傳FEVR的致病基因。

與Norrie病的關聯：NDP突變也與Norrie病（失明、聽力喪失、智能障礙）相關，形成疾病譜。

多個突變疊加可能導致病情加重。據報導，LRP5和TSPAN12雙重突變的病例比單一突變病例表現出顯著更嚴重的表型3)。

在FEVR患者中已發現TSPAN12的新缺失突變，提示外顯子缺失可能構成TSPAN12突變的一部分1)。

特殊相關疾病

Section titled “特殊相關疾病”
  • TUBGCP6突變：已有報告伴有小頭畸形和FEVR樣視網膜血管異常的病例2)。
  • FADD缺陷：已有報告通過異常凋亡途徑引起FEVR樣血管病變的病例7)。
  • 不完全外顯率：即使攜帶相同突變的家族內，表型也可能差異很大1, 4)。
Q 即使未發現基因突變，也能診斷FEVR嗎？
A

可以診斷。已知突變僅能解釋約50%的病例，其餘病例被認為是由未識別的基因突變引起1)。如果存在典型的臨床表現（周邊無血管區、V字形FA表現、家族史），即使未檢測到突變，也可以進行臨床診斷。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

影像學檢查

Section titled “影像學檢查”

廣角螢光素眼底血管造影（廣角FA）是診斷FEVR最重要的檢查。視網膜血管走行異常在檢眼鏡下可能不明顯，但在FA中可顯示，因此很有用。判斷有無新生血管也需要FA。

  • 廣角FA：檢測周邊無血管區、血管滲漏和新生血管。V字形無血管區模式和血管刷樣改變是其特征1)。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：評估玻璃體黃斑牽引（VMT）、中心凹輪廓消失和胎兒型中心凹殘留。可能出現黃斑發育不良、視網膜前膜和視盤周圍膠質組織增生。
  • 光學同調斷層掃描血管成像（OCTA）：可評估中心凹無血管區（FAZ）縮小和血管密度降低。
  • 檢眼鏡檢查：特征性眼底表現包括視網膜血管多分支和變直、動靜脈交叉過多。必須仔細檢查周邊視網膜。
  • RetCam III：適用於新生兒和嬰兒的篩查4)。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

全基因組測序（WGS）有助於檢測拷貝數變異（CNV），在檢測傳統靶向測序可能遺漏的外顯子缺失方面具有優勢1)。

檢查方法比較

Section titled “檢查方法比較”
檢查主要資訊特點
廣角FA無血管區、滲漏診斷主力，適用於所有年齡
OCT視網膜層結構、牽引非侵入性、可重複
OCTA微血管密度、FAZ不需FA顯影劑

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

FEVR需與以下疾病進行鑑別。

  • 早產兒視網膜病變（ROP）：有無早產史是鑑別的關鍵。FEVR可見於足月產兒，且出生後即使穩定仍可再次增生，此為不同點。
  • Bloch-Sulzberger症候群（色素失禁症）：導致視網膜血管發育不全和鐮狀視網膜皺襞。多見於女童，伴有皮膚病變。
  • 永存原始玻璃體增生症（PFV）：作為引起鐮狀視網膜皺襞的疾病需要鑑別。多為單眼，可見玻璃體莖。
  • Stickler症候群：在年輕患者的裂孔性視網膜剝離的鑑別中很重要。
  • 先天性視網膜分裂症：在年輕患者的裂孔性視網膜剝離的鑑別中很重要。
  • Norrie病：由NDP突變引起的X連鎖隱性遺傳病。伴有智能遲緩和聽力喪失。
  • Coats病：單側，多見於男性。無家族史。

家族篩查

Section titled “家族篩查”

即使無症狀，對家庭成員進行眼底檢查以確認是否患病也很重要。已有報導使用RetCam III的新生兒篩查計畫的有效性4)。

Q 無症狀也需要定期檢查嗎？
A

需要。FEVR的外顯不全率很高，無症狀的家庭成員也可能存在病變。有家族史者建議從嬰兒期開始篩查。已有報導使用RetCam III的新生兒篩查計畫的有效性4)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

FEVR的治療根據分期逐步選擇。

1. 屈光不正和弱視的處理

Section titled “1. 屈光不正和弱視的處理”

在兒童中，可能需要矯正屈光不正和進行弱視訓練。常伴有中度近視和散光，在視力發育期進行適當干預很重要。

2. 雷射光凝

Section titled “2. 雷射光凝”

如果存在視網膜新生血管或視網膜裂孔，則在無血管區或裂孔周圍進行雷射光凝固。對無灌注區進行光凝固是標準治療方法4, 6)，旨在促使新生血管消退並抑制滲出。

3. 抗VEGF治療

Section titled “3. 抗VEGF治療”

使用貝伐珠單抗、雷珠單抗等抗VEGF藥物3, 4)。它們對新生血管和滲出有效，但需注意單獨使用可能加重牽引性變化的風險3)。常與雷射光凝固聯合使用。

4. 玻璃體切除術

Section titled “4. 玻璃體切除術”

對於增殖性變化（增殖膜、牽引性剝離）進行玻璃體切除術3)。適用於第3期及以上的病例。

5. 鞏膜扣帶術

Section titled “5. 鞏膜扣帶術”

對於伴有周邊裂孔的視網膜剝離，選擇鞏膜扣帶術。即使透過扣帶或雷射控制了病變，由於牽引性變化，隨著眼球生長仍有發生視網膜剝離的風險。

Q 雷射治療後還需要定期檢查嗎？
A

需要。FEVR在成年後也有缺血進展的報導。LRP5和TSPAN12雙重突變的病例在19歲後疾病仍有進展3)，即使治療後也建議終身定期眼科管理。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

FEVR的本質是基因異常導致的視網膜血管發育不全。所有致病基因產物均參與Wnt信號通路，對視網膜血管的正常發育至關重要。

Norrin/FZD4信號通路

Section titled “Norrin/FZD4信號通路”

FEVR病理的核心是Norrin/β-連環蛋白通路的功能障礙1)。

正常情況下，Norrin蛋白（由NDP編碼）與FZD4受體結合，通過LRP5共受體和TSPAN12激活Wnt/β-連環蛋白信號。該信號對視網膜血管的形成和成熟至關重要1)。

  • TSPAN12的作用：在ECL-2（細胞外環2）區域與FZD4相互作用以增強信號1)。38%的FEVR突變集中在ECL-2，表明該區域的功能重要性1)。
  • LRP5的作用：作為Wnt共受體，參與毛細血管的成熟和穩定3)。LRP5和TSPAN12的雙重突變比單一突變導致更嚴重的表型，可能是因為同一信號通路的多個組分同時受損3)。

當該信號受損時，視網膜周邊毛細血管形成不完全，形成無血管區。無血管區導致缺血，VEGF升高，從而引起新生血管、滲出和牽拉。

FADD介導的特殊病理

Section titled “FADD介導的特殊病理”

在FADD（Fas相關死亡結構域蛋白）缺陷導致的FEVR樣病變中，通過TNFα–FAS–FADD–caspase通路的凋亡下調被認為導致視網膜血管內皮細胞存活異常、缺血和新生血管形成7)。

Meer等人（2022）報告了FADD缺陷患者出現FEVR樣視網膜血管異常7)。該例子表明存在獨立於Norrin/FZD4通路的FEVR樣表型，提示病理的多樣性。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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FZD4激動劑（SZN-413）

Section titled “FZD4激動劑（SZN-413）”

FZD4受體的特異性激動劑SZN-413在臨床前研究中顯示出恢復視網膜血管發育的作用4)。通過直接激活Norrin/FZD4通路，有望糾正基因突變下游的共同病理。

在Yang等人（2025）的FZD4突變病例報告中，也討論了旨在增強FZD4信號傳導的治療方法的理論基礎4)。

EMC1（內質網膜複合體亞基1）

Section titled “EMC1（內質網膜複合體亞基1）”

EMC1已被確定為Wnt通路的新型調節因子4)。EMC1可能參與FZD4蛋白的穩定性，並可能成為新的治療靶點。

全基因組測序（WGS）與新突變鑑定

Section titled “全基因組測序（WGS）與新突變鑑定”

WGS在FEVR的基因診斷中比傳統方法更敏感，可以檢測外顯子缺失等拷貝數變異1)。它在鑑定新的TSPAN12缺失突變和探索未解決的基因突變方面發揮著重要作用1)。

新生兒篩檢的開展

Section titled “新生兒篩檢的開展”

使用RetCam III進行新生兒和嬰兒篩檢計劃的實用性已有報導4)，早期發現和早期治療有望改善預後。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Jiang Z, Wang P. Novel TSPAN12 deletions in familial exudative vitreoretinopathy. Genes. 2023;14(3):587.
  2. Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
  3. Tsai ASH, et al. Aggressive familial exudative vitreoretinopathy with combined LRP5 and TSPAN12 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(4):457-461.
  4. Yang B, et al. Novel FZD4 variant in familial exudative vitreoretinopathy. Medicine. 2025;104(45):e45894.
  5. Boal NS, et al. Unilateral familial exudative vitreoretinopathy: clinical profile and pathology. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):386-391.
  6. Fan J, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312.
  7. Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.

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