La Vitreorretinopatía Exudativa Familiar (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) es una enfermedad vítreo-retiniana reportada por primera vez por Criswick y Schepens en 1969. Se caracteriza por hallazgos de fondo de ojo similares a la retinopatía del prematuro, con áreas avasculares retinianas periféricas y desarrollo vascular anómalo debido a insuficiencia vascular retiniana. Las lesiones secundarias incluyen exudados retinianos, neovascularización, hemorragia vítrea y desprendimiento de retina.
Es una enfermedad hereditaria, y se conocen cuatro genes causantes principales: FZD4, LRP5, TSPAN12 y NDP. El patrón de herencia es más a menudo autosómico dominante, pero también ocurren casos autosómicos recesivos y recesivos ligados al cromosoma X. La herencia a menudo no es clara, y aproximadamente la mitad de los casos son esporádicos.
La incidencia en recién nacidos es del 0.11%, y la edad promedio de inicio es de 6 años 1). El patrón de herencia más común es autosómico dominante (AD), pero también se han reportado autosómico recesivo (AR) y recesivo ligado al cromosoma X (XLR) 1). Se han identificado más de 11 genes causantes, pero las mutaciones conocidas explican solo alrededor del 50% de los casos 1).
La presentación clínica es asimétrica tanto entre pacientes como dentro de la misma familia, variando desde casos leves asintomáticos hasta discapacidad visual grave 1).
Q¿La FEVR siempre tiene antecedentes familiares?
A
A pesar del nombre “familiar”, aproximadamente la mitad de los casos son esporádicos y los antecedentes familiares a menudo no son claros. Debido a la penetrancia incompleta, puede haber portadores de mutaciones asintomáticos dentro de las familias, y los fenotipos pueden variar ampliamente. Las pruebas genéticas pueden aumentar la certeza diagnóstica si se identifica una mutación, pero la ausencia de una mutación detectada no descarta la FEVR.
Muchos pacientes son asintomáticos y pueden ser descubiertos durante exámenes escolares o por antecedentes familiares. También hay muchos casos con solo anomalías retinianas periféricas leves y asintomáticos.
Leucocoria (pupila blanca): Se observa en casos graves. A menudo lleva a la consulta después de ser notada por la familia.
Disminución de la visión: Se vuelve notable cuando progresa el desplazamiento macular o el desprendimiento de retina.
Estrabismo: Puede ocurrir en la primera infancia debido a la disfunción visual. También puede detectarse por anisometropía o ambliopía refractiva.
Error refractivo: A menudo se presenta con miopía moderada, y también es común el astigmatismo. Los pliegues retinianos falciformes pueden provocar alteraciones del desarrollo visual y ambliopía.
Los hallazgos clínicos de FEVR se clasifican en estadios 1 a 5. Los cambios en la presentación clínica relacionados con la edad son característicos: en la infancia, los cambios proliferativos y el desprendimiento de retina traccional se manifiestan como leucocoria o pliegues retinianos falciformes; en la niñez, pueden ocurrir placas exudativas de neovascularización y hemorragia vítrea.
El aspecto del fondo de ojo se asemeja al de la retinopatía del prematuro (ROP), pero a diferencia de la ROP, la FEVR puede reactivarse incluso después de la quiescencia posnatal. Esto es particularmente frecuente hasta los 2-3 años de edad y, lo que es importante, la reactivación puede ocurrir incluso después de los 10 años.
Leve (Estadios 1–2)
Zona avascular periférica: Se forma un área avascular en forma de V en la periferia temporal. Es el hallazgo más básico.
Rectificación y tracción vascular: Los vasos sanguíneos se vuelven rectos cerca del borde de la zona avascular y son traccionados hacia la mácula.
Cambio en cepillo (brushing): En la angiografía fluoresceínica, es característica la dilatación en forma de cepillo de los vasos retinianos en el borde de la zona avascular.
Desplazamiento macular: Desplazamiento lateral de la mácula debido a la tracción.
Grave (Estadios 3–5)
Pliegue retiniano: Formación de pliegues retinianos con cambios proliferativos. Se observa en aproximadamente el 28% de los casos5).
Neovascularización y exudación: Formación de nuevos vasos sanguíneos y exudación lipídica desde la retina isquémica.
Desprendimiento de retina parcial/total: Desprendimiento de retina exudativo o traccional. Se observa en el 21–64% de los casos5).
Leucocoria: El hallazgo más grave observado en el estadio 5 (desprendimiento total).
Los detalles de la clasificación por estadios se muestran a continuación.
Estadio
Hallazgos
Estrategia de tratamiento principal
1
Solo zona avascular
Observación
2
Neovascularización y exudación
Láser/anti-VEGF
3
Desprendimiento de retina periférico
Vitrectomía/cerclaje escleral
4
Desprendimiento de retina extramacular
Vitrectomía
5
Desprendimiento total de retina
Vitrectomía
Los hallazgos detallados del fondo de ojo incluyen áreas avasculares, múltiples ramificaciones y rectificación de los vasos retinianos, y cruces arteriovenosos excesivos en la periferia. En el polo posterior se observan hipoplasia del nervio óptico, tracción macular y múltiples ramificaciones vasculares. La tracción temporal de la mácula también es una característica de esta enfermedad, y pueden formarse desgarros retinianos en áreas avasculares, lo que lleva a desprendimiento de retina.
La mayoría de los casos de FEVR son bilaterales, pero también se han reportado casos unilaterales. Boal et al. (2021) reportaron un caso de FEVR unilateral, demostrando que puede presentar fenotipos clínicamente asimétricos 5). La gravedad puede variar mucho incluso dentro de una familia, y la presentación clínica altamente asimétrica es una característica de esta enfermedad.
Los cuatro genes principales responsables de la FEVR están involucrados en la vía de señalización Wnt y son esenciales para el desarrollo normal de los vasos retinianos.
AD/AR (autosómico)
FZD4: Codifica el receptor Frizzled-4. Desempeña un papel central en la vía Norrin/β-catenina 1).
LRP5: Correceptor de Wnt. Participa en la maduración capilar 3). Puede heredarse tanto de forma autosómica dominante como recesiva.
TSPAN12: Presente en el 5.6–8.0% de los pacientes con FEVR 1). El 38% de las mutaciones se concentran en el bucle extracelular 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 y KIF11: Otros genes causantes.
XLR (recesivo ligado al cromosoma X)
NDP: Codifica la proteína Norrin. Gen causante de la FEVR recesiva ligada al cromosoma X.
Asociación con la enfermedad de Norrie: Las mutaciones en NDP también se asocian con la enfermedad de Norrie (ceguera, pérdida auditiva, discapacidad intelectual), formando un espectro de enfermedades.
Múltiples mutaciones pueden provocar una enfermedad más grave. Se ha informado que los casos con mutaciones dobles en LRP5 y TSPAN12 muestran fenotipos significativamente más graves que los casos con una sola mutación 3).
Se han identificado nuevas mutaciones de deleción en TSPAN12 en pacientes con FEVR, lo que sugiere que las deleciones de exones pueden constituir una parte de todas las mutaciones de TSPAN12 1).
Mutaciones en TUBGCP6: Se han reportado casos con microcefalia y anomalías vasculares retinianas similares a FEVR 2).
Deficiencia de FADD: Se han reportado casos que causan lesiones vasculares similares a FEVR a través de vías anormales de apoptosis7).
Penetrancia incompleta: Los fenotipos pueden variar mucho incluso dentro de familias que portan la misma mutación 1, 4).
Q¿Se puede diagnosticar FEVR aunque no se encuentre una mutación genética?
A
Sí, se puede diagnosticar. Solo alrededor del 50% de los casos pueden explicarse por mutaciones conocidas, y se cree que el resto se debe a mutaciones genéticas no identificadas 1). Si hay hallazgos clínicos típicos (área avascular periférica, hallazgos en FA en forma de V, antecedentes familiares), es posible el diagnóstico clínico incluso sin detectar una mutación.
La angiografía fluoresceínica de campo amplio (FA de campo amplio) es la prueba más importante para diagnosticar FEVR. Las anomalías en el curso de los vasos retinianos pueden ser poco claras en la oftalmoscopia, pero se visualizan en la FA, por lo que es útil. La FA también es necesaria para determinar la presencia de neovascularización.
FA de campo amplio: Detecta áreas avasculares periféricas, fuga vascular y neovascularización. Un patrón de zona avascular en forma de V y cambios en cepillo de los vasos son característicos 1).
Tomografía de coherencia óptica (OCT): Evalúa la tracción vitreomacular (TVM), la pérdida del contorno foveal y la persistencia de la fóvea fetal. Puede mostrar hipoplasia foveal, membrana epirretiniana y proliferación de tejido glial alrededor del disco óptico.
Angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA): Puede evaluar la reducción de la zona avascular foveal (ZAF) y la disminución de la densidad vascular.
Oftalmoscopia: Los hallazgos característicos del fondo de ojo incluyen múltiples ramificaciones y rectificación de los vasos retinianos, y cruces arteriovenosos excesivos. Es esencial un examen detallado de la retina periférica.
RetCam III: Útil para el cribado de recién nacidos y lactantes 4).
La secuenciación del genoma completo (WGS) es útil para detectar variaciones en el número de copias (CNV) y es superior para detectar deleciones de exones que pueden pasarse por alto en la secuenciación dirigida convencional 1).
La FEVR debe diferenciarse de las siguientes enfermedades.
Retinopatía del prematuro (ROP): La presencia de antecedente de parto prematuro es clave para la diferenciación. La FEVR puede ocurrir en recién nacidos a término y se diferencia en que puede reaparecer después de la quiescencia postnatal.
Síndrome de Bloch-Sulzberger (incontinentia pigmenti): Causa displasia vascular retiniana y pliegues retinianos falciformes. Común en niñas y asociado con lesiones cutáneas.
Hiperplasia vítrea primaria persistente (PFV): Debe diferenciarse como una enfermedad que causa pliegues retinianos falciformes. A menudo unilateral y presenta un tallo vítreo.
Síndrome de Stickler: Importante en el diagnóstico diferencial del desprendimiento de retina regmatógeno en pacientes jóvenes.
Retinosquisis congénita: Importante en el diagnóstico diferencial del desprendimiento de retina regmatógeno en pacientes jóvenes.
Enfermedad de Norrie: Enfermedad recesiva ligada al X causada por mutación en NDP. Asociada con discapacidad intelectual y pérdida auditiva.
Enfermedad de Coats: Unilateral, más común en varones. Sin antecedentes familiares.
Incluso si son asintomáticos, es importante realizar un examen de fondo de ojo a los familiares para confirmar la presencia o ausencia de la enfermedad. Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal con RetCam III 4).
Q¿Es necesario un examen regular incluso si soy asintomático?
A
Sí. La FEVR tiene una alta tasa de penetrancia incompleta y pueden existir lesiones en familiares asintomáticos. Se recomienda el cribado desde la infancia para aquellos con antecedentes familiares. Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal con RetCam III 4).
En niños, puede ser necesaria la corrección de errores refractivos y el entrenamiento para la ambliopía. A menudo se acompañan de miopía y astigmatismo moderados, y es importante intervenir adecuadamente durante el período de desarrollo visual.
Si hay neovascularización retiniana o desgarros retinianos, se realiza fotocoagulación con láser alrededor de las áreas avasculares o los desgarros. La fotocoagulación de las áreas no perfundidas es el tratamiento estándar 4, 6), con el objetivo de inducir la regresión de la neovascularización y suprimir la exudación.
Se utilizan agentes anti-VEGF como bevacizumab y ranibizumab3, 4). Son efectivos contra la neovascularización y la exudación, pero se debe tener precaución porque la monoterapia puede empeorar los cambios traccionales 3). A menudo se usan en combinación con fotocoagulación con láser.
La vitrectomía se realiza para cambios proliferativos (membranas proliferativas, desprendimiento traccional) 3). Está indicada en casos en estadio 3 o superior.
El cerclaje escleral se selecciona para el desprendimiento de retina con desgarros periféricos. Incluso si la lesión se controla con cerclaje o láser, existe el riesgo de desprendimiento de retina más tarde debido a cambios traccionales a medida que el ojo crece.
Q¿Es necesario un examen regular después del tratamiento con láser?
A
Sí. En FEVR, se ha reportado progresión de la isquemia incluso en la edad adulta. Se ha reportado progresión de la enfermedad después de los 19 años en casos con mutaciones dobles en LRP5 y TSPAN12 3), y se recomienda un manejo oftalmológico regular de por vida incluso después del tratamiento.
La esencia de la FEVR es el desarrollo defectuoso de los vasos retinianos debido a anomalías genéticas. Todos los productos de los genes causantes están involucrados en la vía de señalización Wnt y son esenciales para el desarrollo normal de los vasos retinianos.
El centro de la patología de la FEVR es la disfunción de la vía Norrin/β-catenina1).
Normalmente, la proteína Norrin (codificada por NDP) se une al receptor FZD4 y activa la señalización Wnt/β-catenina a través del correceptor LRP5 y TSPAN12. Esta señalización es esencial para la formación y maduración de los vasos retinianos 1).
Papel de TSPAN12: Interactúa con FZD4 en la región ECL-2 (bucle extracelular 2) para potenciar la señalización 1). La concentración del 38% de las mutaciones de FEVR en ECL-2 indica la importancia funcional de esta región 1).
Papel de LRP5: Funciona como correceptor de Wnt y participa en la maduración y estabilización de los capilares 3). Las mutaciones dobles en LRP5 y TSPAN12 producen un fenotipo más grave que las mutaciones individuales, probablemente porque múltiples componentes de la misma vía de señalización se ven afectados simultáneamente 3).
Cuando esta señalización se ve afectada, la formación de capilares en la retina periférica es incompleta, lo que lleva a áreas avasculares. Estas áreas avasculares causan isquemia, elevando el VEGF y resultando en neovascularización, exudación y tracción.
En las lesiones similares a FEVR debidas a la deficiencia de FADD (proteína asociada a Fas con dominio de muerte), se cree que la regulación negativa de la apoptosis a través de la vía TNFα–FAS–FADD–caspasa conduce a una supervivencia anormal de las células endoteliales vasculares retinianas, isquemia y neovascularización7).
Meer et al. (2022) informaron anomalías vasculares retinianas similares a FEVR en pacientes con deficiencia de FADD 7). Este ejemplo indica la existencia de un fenotipo similar a FEVR independiente de la vía Norrin/FZD4, lo que sugiere diversidad en la patología.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
SZN-413, un agonista específico del receptor FZD4, ha mostrado restauración del desarrollo vascular retiniano en estudios preclínicos 4). Al activar directamente la vía Norrin/FZD4, se espera que corrija la patología común aguas abajo de las mutaciones genéticas.
En el informe de caso de mutación FZD4 de Yang et al. (2025), también se discute la justificación de los enfoques terapéuticos dirigidos a potenciar la señalización de FZD4 4).
EMC1 (Subunidad 1 del Complejo de Membrana del Retículo Endoplásmico)
Se ha identificado a EMC1 como un nuevo regulador de la vía Wnt 4). EMC1 puede estar involucrado en la estabilidad de la proteína FZD4 y podría convertirse en un nuevo objetivo terapéutico.
Secuenciación del Genoma Completo (WGS) e Identificación de Nuevas Mutaciones
La WGS es más sensible que los métodos convencionales en el diagnóstico genético de FEVR y puede detectar variaciones en el número de copias, como deleciones de exones 1). Desempeña un papel importante en la identificación de nuevas mutaciones de deleción de TSPAN12 y en la exploración de mutaciones genéticas no resueltas 1).
Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal e infantil con RetCam III 4), y se espera que la detección y el tratamiento tempranos mejoren el pronóstico.
