Die familiäre exsudative Vitreoretinopathie (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) ist eine Glaskörper-Netzhaut-Erkrankung, die erstmals 1969 von Criswick und Schepens beschrieben wurde. Sie zeichnet sich durch ein dem Fundus der Frühgeborenenretinopathie ähnliches Bild aus, mit einer vaskulären Dysplasie der Netzhaut, die zu Avaskularität und Verlaufsanomalien der peripheren Gefäße führt. Sekundäre Läsionen umfassen Netzhautexsudate, Neovaskularisationen, Glaskörperblutungen und Netzhautablösungen.
Es handelt sich um eine Erbkrankheit, bei der vier Hauptgene bekannt sind: FZD4, LRP5, TSPAN12 und NDP. Der Erbgang ist meist autosomal-dominant, es gibt aber auch autosomal-rezessive und X-chromosomal-rezessive Fälle. Die Vererbung ist nicht immer offensichtlich, und die Hälfte der Fälle ist sporadisch.
Die Inzidenz bei Neugeborenen beträgt 0,11 %, das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 6 Jahren 1). Der autosomal-dominante (AD) Erbgang ist am häufigsten, aber auch autosomal-rezessive (AR) und X-chromosomal-rezessive (XLR) Formen wurden berichtet 1). Derzeit sind mehr als 11 ursächliche Gene identifiziert, aber bekannte Mutationen erklären nur etwa 50 % der Fälle 1).
Das klinische Bild ist sowohl zwischen Patienten als auch innerhalb derselben Familie asymmetrisch und reicht von asymptomatischen milden Formen bis zu schwerer Sehbehinderung 1).
QHat die FEVR immer eine Familienanamnese?
A
Obwohl der Begriff „familiär“ verwendet wird, ist die Hälfte der Fälle sporadisch, und die Familienanamnese ist oft nicht eindeutig. Aufgrund unvollständiger Penetranz kann es in der Familie asymptomatische Mutationsträger geben, und der Phänotyp kann stark variieren. Der Nachweis einer Mutation durch Gentests erhöht die diagnostische Sicherheit, aber das Fehlen einer Mutation schließt eine FEVR nicht aus.
Viele Patienten sind asymptomatisch und werden bei Schuluntersuchungen oder aufgrund der Familienanamnese entdeckt. Viele Fälle weisen nur leichte periphere Netzhautanomalien auf und sind symptomlos.
Leukokorie (weiße Pupille) : tritt in schweren Fällen auf. Führt oft zur Vorstellung, nachdem die Familie darauf aufmerksam geworden ist.
Sehverschlechterung : wird bei Makulaverschiebung oder fortschreitender Netzhautablösung deutlich.
Schielen (Strabismus) : kann aufgrund einer Sehfunktionsstörung im Kleinkindalter auftreten. Kann auch bei Anisometropie oder refraktiver Amblyopie entdeckt werden.
Refraktionsfehler : häufig mittlere Myopie, auch Astigmatismus kommt vor. Sichelförmige Netzhautfalten können zu Sehentwicklungsstörungen oder Amblyopie führen.
Die klinischen Befunde der FEVR werden in die Stadien 1–5 eingeteilt. Die altersabhängige Veränderung des klinischen Bildes ist charakteristisch: Im Säuglingsalter äußern sich proliferative Veränderungen oder traktive Netzhautablösung als Leukokorie oder sichelförmige Netzhautfalten; im Kindesalter können Exsudate aus Neovaskularisationen oder Glaskörperblutungen auftreten.
Der Fundus ähnelt dem der Frühgeborenenretinopathie (ROP), aber im Gegensatz zur ROP kann es auch nach postnataler Stabilisierung zu einer erneuten Proliferation kommen. Besonders bis zum Alter von 2–3 Jahren ist die Häufigkeit hoch, und es ist wichtig zu beachten, dass eine erneute Proliferation auch nach dem 10. Lebensjahr auftreten kann.
Leicht (Stadien 1–2)
Periphere avaskuläre Zone : Im temporalen peripheren Bereich bildet sich eine V-förmige avaskuläre Zone. Dies ist der grundlegendste Befund.
Gefäßgeradlinigkeit und -zug : In der Nähe der Grenze zur avaskulären Zone werden die Gefäße geradlinig und zur Makula hin verzogen.
Bürstenartige Veränderungen (Brushing) : In der Fluoreszenzangiographie ist eine bürstenartige Erweiterung der Netzhautgefäße am Rand der avaskulären Zone charakteristisch.
Makulaverschiebung : Seitliche Verschiebung der Makula durch Zug.
Schwer (Stadien 3–5)
Netzhautfalten: Bildung von Netzhautfalten mit proliferativen Veränderungen. Bei etwa 28 % der Fälle festgestellt5).
Neovaskularisation und Exsudation: Bildung neuer Gefäße aus der ischämischen Netzhaut und Lipid-Exsudation.
Partielle/komplette Netzhautablösung: Exsudative oder traktive Netzhautablösung. Bei 21–64 % der Fälle festgestellt5).
Leukokorie: Schwerster Befund im Stadium 5 (komplette Ablösung).
Die Details der Stadieneinteilung sind unten aufgeführt.
Stadium
Befund
Hauptbehandlungsstrategie
1
Nur avaskuläre Zone
Beobachtung
2
Neovaskularisation und Exsudation
Laser / Anti-VEGF
3
Periphere Netzhautablösung
Vitrektomie / Buckelchirurgie
4
Extramakuläre Netzhautablösung
Vitrektomie
5
Totale Netzhautablösung
Vitrektomie
Detaillierte Fundusuntersuchungen zeigen periphere avaskuläre Bereiche, übermäßige Verzweigung der Netzhautgefäße, Abflachung und übermäßige arteriovenöse Kreuzungen. Am hinteren Pol finden sich eine Hypoplasie der Sehnervenpapille, eine Makulatraktion und übermäßige Gefäßverzweigungen. Der unvollständige Verschluss der temporalen Makula ist ebenfalls ein Merkmal dieser Erkrankung, das zu einem Netzhautloch im avaskulären Bereich und damit zu einer Netzhautablösung führen kann.
Die meisten FEVR-Fälle sind beidseitig, aber es wurden auch einseitige Fälle berichtet. Boal et al. (2021) berichteten über einen Fall von einseitiger FEVR und zeigten, dass sie einen klinisch asymmetrischen Phänotyp aufweisen kann 5). Auch innerhalb einer Familie kann der Schweregrad stark variieren, und ein sehr asymmetrisches klinisches Bild ist eines der Merkmale dieser Erkrankung.
Die vier Hauptgene, die für FEVR verantwortlich sind, sind alle am Wnt-Signalweg beteiligt, der für die normale Entwicklung der Netzhautgefäße unerlässlich ist.
AD/AR (autosomal)
FZD4 : kodiert für den Frizzled-4-Rezeptor. Zentrale Rolle im Norrin/β-Catenin-Signalweg 1).
LRP5 : Wnt-Korezeptor. Beteiligt an der Kapillarreifung 3). Kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv vererbt werden.
TSPAN12 : Bei 5,6–8,0 % der FEVR-Patienten 1). 38 % der Mutationen konzentrieren sich auf die extrazelluläre Schleife 2 (ECL-2) 1).
ZNF408·KIF11 : Weitere ursächliche Gene.
XLR (X-chromosomal-rezessiv)
NDP : Kodiert für das Norrin-Protein. Ursächliches Gen für X-chromosomal-rezessive FEVR.
Zusammenhang mit der Norrie-Krankheit : NDP-Mutationen sind auch mit der Norrie-Krankheit (Blindheit, Taubheit, geistige Behinderung) assoziiert und bilden ein Krankheitsspektrum.
Mehrere Mutationen zusammen verschlimmern die Erkrankung. Bei Fällen mit Doppelmutationen von LRP5 und TSPAN12 wurde ein signifikant schwererer Phänotyp als bei Einzelmutationen berichtet 3).
Bei FEVR-Patienten wurden neue Deletionsmutationen von TSPAN12 identifiziert, was darauf hindeutet, dass Exondeletionen einen Teil der TSPAN12-Mutationen ausmachen könnten 1).
TUBGCP6-Mutation : Es wurden Fälle mit Mikrozephalie und FEVR-ähnlichen Netzhautgefäßanomalien berichtet 2).
FADD-Mangel : Es wurden Beispiele berichtet, die über Anomalien des Apoptosewegs FEVR-ähnliche Gefäßläsionen verursachen 7).
Unvollständige Penetranz : Innerhalb derselben Familie mit derselben Mutation können die Phänotypen stark variieren 1, 4).
QKann eine FEVR auch ohne Nachweis einer Genmutation diagnostiziert werden?
A
Ja, das ist möglich. Nur etwa 50 % der Fälle lassen sich durch bekannte Mutationen erklären; die restlichen werden auf noch nicht identifizierte Genmutationen zurückgeführt 1). Liegen typische klinische Befunde vor (periphere avaskuläre Zone, V-förmiger FA-Befund, Familienanamnese), ist eine klinische Diagnose auch ohne Mutationsnachweis möglich.
Für die Diagnose der FEVR ist die Weitwinkel-Fluoreszenzangiographie (Weitwinkel-FA) am wichtigsten. Anomalien im Verlauf der Netzhautgefäße können ophthalmoskopisch unklar sein, werden aber in der FA dargestellt, was nützlich ist. Auch zur Beurteilung des Vorhandenseins von Neovaskularisationen ist die FA erforderlich.
Weitwinkel-FA: Erkennt periphere avaskuläre Zonen, Gefäßlecks und Neovaskularisationen. Das V-förmige avaskuläre Zonenmuster und die bürstenartigen Veränderungen der Gefäße sind charakteristisch 1).
Optische Kohärenztomographie (OCT): Beurteilt die vitreomakuläre Traktion (VMT), das Verschwinden der Foveakontur und das Persistieren einer fetalen Fovea. Es können Makulahypoplasie, epiretinale Membran und peripapilläres Gliagewebe-Wachstum auftreten.
Optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA): Kann eine Verkleinerung der fovealen avaskulären Zone (FAZ) und eine verminderte Gefäßdichte beurteilen.
Ophthalmoskopie: Zu den Merkmalen des Fundusbefunds gehören übermäßige Verzweigungen der Netzhautgefäße, Geradlinigkeit und vermehrte arteriovenöse Kreuzungen. Eine gründliche Untersuchung der peripheren Netzhaut ist unerlässlich.
RetCam III: Nützlich für das Screening bei Neugeborenen und Säuglingen 4).
Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist nützlich für den Nachweis von Kopienzahlvarianten (CNV) und überlegen beim Nachweis von Exondeletionen, die bei der herkömmlichen Zielsequenzierung übersehen werden können 1).
FEVR muss von folgenden Erkrankungen abgegrenzt werden.
Frühgeborenenretinopathie (ROP) : Das Vorhandensein oder Fehlen einer Frühgeburtlichkeit ist der Schlüssel zur Differenzialdiagnose. FEVR tritt auch bei reifgeborenen Säuglingen auf und kann nach postnataler Beruhigung wieder proliferieren.
Bloch-Sulzberger-Syndrom (Incontinentia pigmenti) : verursacht retinale Gefäßdysplasie und sichelförmige Netzhautfalten. Tritt häufiger bei Mädchen auf und geht mit Hautläsionen einher.
Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV) : als Ursache sichelförmiger Netzhautfalten differenzialdiagnostisch zu beachten. Meist einseitig, mit Glaskörperstrang.
Stickler-Syndrom : wichtig in der Differenzialdiagnose der rhegmatogenen Netzhautablösung bei jungen Menschen.
Kongenitale Retinoschisis : wichtig in der Differenzialdiagnose der rhegmatogenen Netzhautablösung bei jungen Menschen.
Morbus Norrie : X-chromosomale Erkrankung durch NDP-Mutation. Verbunden mit geistiger Behinderung und Taubheit.
Morbus Coats : einseitig, häufiger bei Männern. Keine Familienanamnese.
Auch bei asymptomatischen Familienmitgliedern ist eine Fundusuntersuchung wichtig, um das Vorliegen der Erkrankung zu bestätigen. Die Nützlichkeit eines Neugeborenen-Screening-Programms mit dem RetCam III wurde berichtet 4).
QSind regelmäßige Untersuchungen auch ohne Symptome notwendig?
A
Ja. Die FEVR hat eine hohe Rate unvollständiger Penetranz, und Läsionen können auch bei asymptomatischen Familienmitgliedern vorhanden sein. Bei Personen mit Familienanamnese wird ein Screening ab dem Säuglingsalter empfohlen. Die Nützlichkeit eines Neugeborenen-Screening-Programms mit dem RetCam III wurde berichtet 4).
Bei Kindern kann in einigen Fällen eine Korrektur von Refraktionsfehlern und ein Amblyopietraining erforderlich sein. Häufig liegen eine moderate Myopie und ein Astigmatismus vor, und eine angemessene Intervention während der Phase der Sehentwicklung ist wichtig.
Bei Vorliegen von retinalen Neovaskularisationen oder Netzhautrissen wird eine Laserphotokoagulation um die avaskulären Bereiche oder Risse herum durchgeführt. Die Photokoagulation nicht perfundierter Areale ist die Standardbehandlung 4, 6) und zielt auf die Regression der Neovaskularisationen und die Kontrolle der Exsudation ab.
Anti-VEGF-Medikamente wie Bevacizumab und Ranibizumab werden eingesetzt 3, 4). Sie sind wirksam gegen Neovaskularisation und Exsudation, aber bei alleiniger Gabe besteht das Risiko einer Verschlechterung traktiver Veränderungen, was zu beachten ist 3). Sie werden häufig in Kombination mit der Laserphotokoagulation verwendet.
Bei proliferativen Veränderungen (proliferative Membranen, traktive Ablösung) wird eine Vitrektomie durchgeführt 3). Sie ist bei Stadien ab 3 indiziert.
Bei Netzhautablösung mit peripheren Rissen wird die sklerale Buckelchirurgie gewählt. Auch wenn die Läsion durch Buckel oder Laser kontrolliert wird, besteht aufgrund traktiver Veränderungen das Risiko einer Netzhautablösung nach dem Wachstum.
QSind auch nach der Laserbehandlung regelmäßige Untersuchungen erforderlich?
A
Ja. Bei FEVR wurde auch im Erwachsenenalter eine Progression der Ischämie berichtet. Bei Fällen mit Doppelmutationen von LRP5 und TSPAN12 wurde ein Fortschreiten der Erkrankung nach dem 19. Lebensjahr berichtet 3); auch nach der Behandlung wird eine lebenslange regelmäßige augenärztliche Betreuung empfohlen.
Das Wesen der FEVR ist eine unvollständige Bildung der Netzhautgefäße aufgrund von Genanomalien. Alle Produkte der verursachenden Gene sind am Wnt-Signalweg beteiligt und für die normale Entwicklung der Netzhautgefäße unerlässlich.
Im Zentrum der Pathologie der FEVR steht eine Funktionsstörung des Norrin/β-Catenin-Signalwegs1).
Normalerweise bindet das Norrin-Protein (kodiert durch NDP) an den FZD4-Rezeptor und aktiviert den Wnt/β-Catenin-Signalweg über den Co-Rezeptor LRP5 und TSPAN12. Dieses Signal ist für die Bildung und Reifung der Netzhautgefäße unerlässlich 1).
Rolle von TSPAN12: Es interagiert mit FZD4 in der ECL-2-Region (extrazelluläre Schleife 2) und verstärkt das Signal 1). Die Konzentration von 38 % der FEVR-Mutationen in ECL-2 unterstreicht die funktionelle Bedeutung dieser Region 1).
Rolle von LRP5: Es fungiert als Wnt-Co-Rezeptor und ist an der Reifung und Stabilisierung von Kapillaren beteiligt 3). Doppelmutationen von LRP5 und TSPAN12 führen zu einem schwereren Phänotyp als Einzelmutationen, wahrscheinlich aufgrund der gleichzeitigen Beeinträchtigung mehrerer Komponenten desselben Signalwegs 3).
Wenn dieses Signal gestört ist, ist die Kapillarbildung in der Netzhautperipherie unvollständig, was zu einer avaskulären Zone führt. Diese Zone verursacht Ischämie, erhöht VEGF und führt zu Neovaskularisation, Exsudation und Traktion.
Bei FEVR-ähnlichen Läsionen durch FADD-Mangel (Fas-assoziiertes Protein mit Todesdomäne) wird angenommen, dass die Herunterregulierung der Apoptose über den TNFα–FAS–FADD–Caspase-Weg zu abnormalem Überleben der retinalen Endothelzellen, Ischämie und Neovaskularisation führt 7).
Meer et al. (2022) berichteten über FEVR-ähnliche Netzhautgefäßanomalien bei Patienten mit FADD-Mangel 7). Dieses Beispiel zeigt die Existenz eines FEVR-ähnlichen Phänotyps unabhängig vom Norrin/FZD4-Weg und deutet auf eine Vielfalt der Pathologie hin.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Forschungsstadium)
SZN-413, ein spezifischer Agonist des FZD4-Rezeptors, zeigte in präklinischen Studien eine Wiederherstellung der Netzhautgefäßentwicklung 4). Durch direkte Aktivierung des Norrin/FZD4-Signalwegs wird erwartet, dass es die gemeinsame Pathologie stromabwärts von Genmutationen korrigiert.
Yang et al. (2025) diskutieren in ihrem Fallbericht über eine FZD4-Mutation auch die theoretische Grundlage eines therapeutischen Ansatzes zur Verstärkung der FZD4-Signalübertragung4).
EMC1 wurde als neuer Regulator des Wnt-Signalwegs identifiziert4). EMC1 könnte an der Stabilität des FZD4-Proteins beteiligt sein und ein neues therapeutisches Ziel darstellen.
Gesamtgenomsequenzierung (WGS) und Identifizierung neuer Mutationen
WGS ist bei der genetischen Diagnose von FEVR empfindlicher als herkömmliche Methoden und kann Kopienzahlvariationen wie Exondeletionen nachweisen1). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Identifizierung neuer TSPAN12-Deletionsmutationen und der Suche nach ungeklärten Genmutationen1).
Die Nützlichkeit eines Neugeborenen- und Säuglings-Screeningprogramms mit dem RetCam III wurde berichtet4), und eine Verbesserung der Prognose durch Früherkennung und -behandlung wird erwartet.
