A Vitreorretinopatia Exsudativa Familiar (FEVR) é uma doença vítreo-retiniana relatada pela primeira vez por Criswick e Schepens em 1969. Assemelha-se à retinopatia da prematuridade na aparência do fundo de olho, caracterizada por disgenesia dos vasos retinianos, resultando em áreas avasculares periféricas e anormalidades no trajeto vascular. Lesões secundárias incluem placas exsudativas retinianas, neovascularização, hemorragia vítrea e descolamento de retina.
É uma doença hereditária com quatro genes causadores principais conhecidos: FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP. O padrão de herança mais comum é autossômico dominante, mas também há casos autossômicos recessivos e recessivos ligados ao X. Frequentemente a hereditariedade não é clara, e metade dos casos são esporádicos.
A incidência em neonatos é de 0,11%, e a idade média de início é de 6 anos 1). A herança autossômica dominante (AD) é a mais comum, e herança autossômica recessiva (AR) e recessiva ligada ao X (XLR) também foram relatadas 1). Mais de 11 genes causadores foram identificados, mas mutações conhecidas explicam apenas cerca de 50% dos casos 1).
O quadro clínico é assimétrico entre pacientes e mesmo dentro da mesma família, variando de leve e assintomático a comprometimento visual grave 1).
Apesar do nome “familiar”, metade dos casos são esporádicos, e o histórico familiar frequentemente não é claro. Devido à penetrância incompleta, pode haver portadores de mutação assintomáticos na família, e o fenótipo pode variar amplamente. Se uma mutação for identificada por teste genético, a certeza diagnóstica aumenta, mas a ausência de mutação não exclui FEVR.
Muitos pacientes são assintomáticos, e a condição pode ser descoberta através de exames escolares ou histórico familiar. Há também muitos casos assintomáticos com apenas anormalidades retinianas periféricas leves.
Os achados clínicos da FEVR são classificados em estágios 1 a 5. A mudança do quadro clínico conforme a idade é característica: na infância, manifesta-se como pupila branca ou pregas retinianas em foice devido a alterações proliferativas ou descolamento tracional da retina; na infância tardia, ocorrem placas exsudativas de neovascularização ou hemorragia vítrea.
O aspecto de fundo de olho é semelhante à retinopatia da prematuridade (ROP), mas ao contrário da ROP, pode haver reproliferação mesmo após a regressão pós-natal. É importante que a reproliferação é frequente especialmente até os 2-3 anos de idade, e pode ocorrer mesmo após os 10 anos.
Leve (Estágio 1-2)
Área avascular periférica: Uma área avascular em forma de V se forma na região temporal periférica. O achado mais básico.
Retificação e tração vascular: Os vasos tornam-se retos próximo ao limite com a área avascular, e são tracionados em direção à mácula.
Alteração em escova (brushing): Na angiografia fluoresceínica, a dilatação em escova dos vasos retinianos na borda da área avascular é característica.
Deslocamento macular: Deslocamento lateral da mácula devido à tração.
Grave (Estágio 3-5)
Pregas retinianas: Formação de pregas retinianas com alterações proliferativas. Presente em cerca de 28% dos casos5).
Neovascularização e exsudação: Formação de novos vasos e exsudação lipídica a partir da retina isquêmica.
Descolamento parcial/total da retina: Descolamento exsudativo ou tracional da retina. Presente em 21-64% dos casos5).
Pupila branca: Achado mais grave, presente no estágio 5 (descolamento total).
Os detalhes da classificação dos estágios são mostrados abaixo.
| Estágio | Achado | Principal plano de tratamento |
|---|---|---|
| 1 | Apenas área avascular | Observação |
| 2 | Neovascularização e exsudação | Laser/anti-VEGF |
| 3 | Descolamento periférico da retina | Vitrectomia/ buckle escleral |
| 4 | Descolamento de retina extramacular | Vitrectomia |
| 5 | Descolamento total de retina | Vitrectomia |
Os achados detalhados do fundo de olho incluem áreas avasculares, ramificações múltiplas dos vasos retinianos, retificação e cruzamentos arteriovenosos excessivos na periferia. No polo posterior, observam-se hipoplasia do disco óptico, tração macular e ramificações vasculares múltiplas. A má união temporal da mácula também é uma característica desta doença, podendo formar um rasgo retiniano na área avascular e levar ao descolamento de retina.
Na tomografia de coerência óptica (OCT), podem ser observados hipoplasia macular, membrana epirretiniana e proliferação de tecido glial peripapilar.
A maioria dos casos de FEVR é bilateral, mas casos unilaterais também foram relatados. Boal et al. (2021) relataram um caso de FEVR unilateral e mostraram que a doença pode apresentar um fenótipo clinicamente assimétrico 5). A gravidade pode variar amplamente dentro de uma mesma família, e a apresentação clínica altamente assimétrica é uma das características desta doença.
Os quatro principais genes causadores de FEVR estão todos envolvidos na via de sinalização Wnt e são essenciais para o desenvolvimento normal dos vasos retinianos.
AD/AR (Autossômico)
FZD4: Codifica o receptor Frizzled-4. Papel central na via Norrin/β-catenina 1).
LRP5: Correceptor Wnt. Envolvido na maturação capilar 3). Pode seguir padrões de herança autossômica dominante e recessiva.
TSPAN12: 5,6-8,0% dos pacientes com FEVR 1). 38% das mutações concentram-se na alça extracelular 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 e KIF11: Outros genes causadores.
XLR (Recessivo Ligado ao X)
NDP: Codifica a proteína Norrin. Gene causador de FEVR recessivo ligado ao X.
Associação com doença de Norrie: Mutações no NDP também estão associadas à doença de Norrie (cegueira, surdez, retardo mental), formando um espectro de doenças.
Múltiplas mutações levam a maior gravidade. Casos com mutações duplas em LRP5 e TSPAN12 apresentam fenótipos significativamente mais graves do que casos com mutação única 3).
Uma nova mutação de deleção no TSPAN12 foi identificada em pacientes com FEVR, sugerindo que deleções de éxons podem constituir parte das mutações totais do TSPAN12 1).
Sim, é possível diagnosticar. Apenas cerca de 50% dos casos podem ser explicados por mutações conhecidas, e o restante acredita-se ser devido a mutações genéticas não identificadas1). Se houver achados clínicos típicos (área avascular periférica, achados de FA em forma de V, história familiar), o diagnóstico clínico é possível mesmo sem detecção de mutação.
A angiografia fluoresceínica de amplo ângulo (FA de amplo ângulo) é a mais importante para o diagnóstico de FEVR. Anormalidades no trajeto dos vasos retinianos podem ser pouco claras à oftalmoscopia, mas são visualizadas na FA, sendo úteis. A FA também é necessária para determinar a presença ou ausência de neovascularização.
O sequenciamento completo do genoma (WGS) é útil para detectar variações no número de cópias (CNV) e é superior na detecção de deleções de éxons que podem ser perdidas no sequenciamento alvo convencional1).
| Exame | Informações principais | Características |
|---|---|---|
| Angiofluoresceinografia de amplo campo | Áreas avasculares e vazamento | Padrão-ouro para diagnóstico em todas as idades |
| OCT | Camadas retinianas e tração | Não invasivo e repetível |
| OCTA | Densidade capilar e FAZ | Sem necessidade de contraste |
A FEVR deve ser diferenciada das seguintes doenças.
Mesmo que assintomáticos, é importante examinar o fundo de olho dos familiares para confirmar a presença ou ausência da doença. A utilidade de um programa de triagem neonatal com RetCam III foi relatada 4).
Sim, são necessários. A FEVR tem alta penetrância incompleta, e lesões podem estar presentes em familiares assintomáticos. A triagem desde a primeira infância é recomendada para aqueles com história familiar. A utilidade de um programa de triagem neonatal com RetCam III foi relatada 4).
O tratamento da FEVR é selecionado gradualmente de acordo com o estágio da doença.
Em crianças, alguns casos necessitam de correção de erros refrativos e treinamento de ambliopia. Frequentemente associado a miopia moderada ou astigmatismo, e a intervenção adequada durante o período de desenvolvimento visual é importante.
Se houver neovascularização retiniana ou rasgo retiniano, realiza-se fotocoagulação a laser ao redor da área avascular ou ao redor do rasgo. A fotocoagulação da área não perfundida é o tratamento padrão 4, 6), visando a regressão dos neovasos e a supressão do exsudato.
Medicamentos anti-VEGF como bevacizumabe e ranibizumabe são utilizados 3, 4). São eficazes contra neovascularização e exsudato, mas deve-se observar que o uso isolado apresenta risco de piorar as alterações tracionais 3). Frequentemente usados em combinação com fotocoagulação a laser.
A vitrectomia é realizada para alterações proliferativas (membrana proliferativa, descolamento tracional) 3). É indicada em casos estágio 3 ou mais.
O buckling escleral é escolhido para descolamento de retina com rasgos periféricos. Mesmo que a lesão seja controlada com buckling ou laser, há risco de descolamento de retina posterior devido a alterações tracionais com o crescimento.
Sim, são necessários. Na FEVR, a progressão da isquemia foi relatada mesmo na vida adulta. Em casos com mutação dupla em LRP5 e TSPAN12, a doença progrediu após os 19 anos 3), e recomenda-se manejo oftalmológico regular ao longo da vida mesmo após o tratamento.
A essência da FEVR é a formação incompleta dos vasos sanguíneos da retina devido a anormalidades genéticas. Todos os produtos dos genes causadores estão envolvidos na via de sinalização Wnt e são essenciais para o desenvolvimento normal dos vasos retinianos.
O centro da patofisiologia da FEVR é a disfunção da via Norrin/β-catenina 1).
Normalmente, a proteína Norrin (codificada por NDP) liga-se ao receptor FZD4, ativando a sinalização Wnt/β-catenina através do correceptor LRP5 e TSPAN12. Esse sinal é essencial para a formação e maturação dos vasos retinianos 1).
Quando esse sinal é prejudicado, a formação de capilares na periferia da retina torna-se incompleta, levando à formação de áreas avasculares. Essas áreas causam isquemia, elevam o VEGF e resultam em neovascularização, exsudação e tração.
Em lesões semelhantes à FEVR devido à deficiência de FADD (proteína associada a Fas com domínio de morte), acredita-se que a regulação negativa da apoptose pela via TNFα–FAS–FADD–caspase leva à sobrevivência anormal das células endoteliais vasculares da retina, isquemia e formação de novos vasos 7).
Meer et al. (2022) relataram anormalidades vasculares retinianas semelhantes à FEVR em pacientes com deficiência de FADD 7). Este exemplo demonstra a existência de um fenótipo semelhante à FEVR independente da via Norrin/FZD4, sugerindo diversidade patológica.
SZN-413, um agonista específico do receptor FZD4, mostrou recuperação do desenvolvimento vascular retiniano em estudos pré-clínicos 4). Ao ativar diretamente a via Norrin/FZD4, espera-se corrigir a patologia comum a jusante das mutações genéticas.
O relato de caso de mutação FZD4 por Yang et al. (2025) também discute a justificativa para uma abordagem terapêutica que visa aumentar a sinalização de FZD44).
EMC1 foi identificado como um novo regulador da via Wnt4). EMC1 pode estar envolvido na estabilidade da proteína FZD4, tornando-se um potencial novo alvo terapêutico.
O WGS tem maior sensibilidade do que os métodos convencionais no diagnóstico genético de FEVR, podendo detectar variações no número de cópias, como deleções de éxons1). Desempenha um papel importante na identificação de novas mutações de deleção de TSPAN12 e na busca de mutações genéticas não elucidadas1).
A utilidade de programas de triagem neonatal e infantil usando RetCam III foi relatada4), trazendo esperança de melhora do prognóstico por meio da detecção e tratamento precoces.
