Семейная экссудативная витреоретинопатия (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) — это витреоретинальное заболевание, впервые описанное в 1969 году Крисвиком и Шепенсом. Характеризуется сходством глазного дна с ретинопатией недоношенных, с недоразвитием сосудов сетчатки, приводящим к аваскулярности и аномалиям хода периферических сосудов. Вторичные поражения включают экссудативные очаги сетчатки, неоваскуляризацию, кровоизлияние в стекловидное тело и отслойку сетчатки.
Это наследственное заболевание, для которого известны четыре основных гена: FZD4, LRP5, TSPAN12 и NDP. Тип наследования чаще всего аутосомно-доминантный, но встречаются также аутосомно-рецессивные и X-сцепленные рецессивные случаи. Наследственность не всегда очевидна, и половина случаев являются спорадическими.
Заболеваемость среди новорожденных составляет 0,11%, средний возраст начала — 6 лет 1). Аутосомно-доминантный (AD) тип наследования является наиболее частым, но также описаны аутосомно-рецессивный (AR) и X-сцепленный рецессивный (XLR) типы 1). В настоящее время идентифицировано более 11 генов-возбудителей, но известные мутации объясняют лишь около 50% случаев 1).
Клиническая картина асимметрична как между пациентами, так и внутри одной семьи, варьируя от бессимптомных легких форм до тяжелого нарушения зрения 1).
Несмотря на название «семейная», половина случаев являются спорадическими, и семейный анамнез часто неясен. Из-за неполной пенетрантности в семье могут быть бессимптомные носители мутации, а фенотип может значительно различаться. Выявление мутации с помощью генетического тестирования повышает диагностическую уверенность, но отсутствие мутации не исключает FEVR.
Многие пациенты бессимптомны, и заболевание может быть обнаружено при школьном осмотре или в связи с семейным анамнезом. Во многих случаях имеются лишь легкие периферические аномалии сетчатки, и симптомы отсутствуют.
Клинические находки FEVR классифицируются по стадиям 1–5. Характерны возрастные изменения клинической картины: в младенчестве пролиферативные изменения или тракционная отслойка сетчатки проявляются в виде лейкокории или серповидных складок; в детском возрасте могут возникать экссудаты из новообразованных сосудов или кровоизлияния в стекловидное тело.
Глазное дно напоминает таковое при ретинопатии недоношенных (РН), но в отличие от РН, репролиферация может происходить даже после постнатальной стабилизации. Частота особенно высока до 2–3 лет, и важно отметить, что репролиферация может возникать и после 10 лет.
Легкая (стадии 1–2)
Периферическая бессосудистая зона : в височной периферии формируется V-образная бессосудистая зона. Это самый основной признак.
Выпрямление и тракция сосудов : вблизи границы с бессосудистой зоной сосуды выпрямляются и смещаются в сторону макулы.
Щеточковидные изменения (brushing) : на ФАГ характерно щеточковидное расширение сосудов сетчатки по краю бессосудистой зоны.
Смещение макулы : боковое смещение макулы вследствие тракции.
Тяжелая (стадии 3–5)
Складки сетчатки: Образование складок сетчатки с пролиферативными изменениями. Наблюдается примерно в 28% случаев5).
Неоваскуляризация и экссудация: Образование новых сосудов из ишемизированной сетчатки и липидная экссудация.
Частичная/полная отслойка сетчатки: Экссудативная или тракционная отслойка сетчатки. Наблюдается в 21–64% случаев5).
Лейкокория: Наиболее тяжелый признак, наблюдаемый на стадии 5 (полная отслойка).
Подробности стадийной классификации приведены ниже.
| Стадия | Признаки | Основная лечебная тактика |
|---|---|---|
| 1 | Только бессосудистая зона | Наблюдение |
| 2 | Неоваскуляризация и экссудация | Лазер / анти-VEGF |
| 3 | Периферическая отслойка сетчатки | Витрэктомия / пломбирование |
| 4 | Экстрамакулярная отслойка сетчатки | Витрэктомия |
| 5 | Тотальная отслойка сетчатки | Витрэктомия |
При детальном исследовании глазного дна выявляются периферические бессосудистые зоны, избыточное ветвление сосудов сетчатки, их выпрямление и избыточное артериовенозное перекрещивание. В заднем полюсе наблюдаются гипоплазия диска зрительного нерва, тракция макулы и избыточное ветвление сосудов. Неполное смыкание височной стороны макулы также является одной из характеристик этого заболевания, которое может привести к образованию разрыва сетчатки в бессосудистой зоне и отслойке сетчатки.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) может выявить гипоплазию макулы, эпиретинальную мембрану и пролиферацию глиальной ткани вокруг диска зрительного нерва.
Большинство случаев FEVR являются двусторонними, но также сообщалось об односторонних случаях. Boal и соавт. (2021) сообщили о случае односторонней FEVR, показав, что она может иметь клинически асимметричный фенотип 5). Степень тяжести может значительно различаться даже в пределах одной семьи, и очень асимметричная клиническая картина является одной из характеристик этого заболевания.
Четыре основных гена, ответственных за FEVR, все участвуют в сигнальном пути Wnt, который необходим для нормального развития сосудов сетчатки.
АД/АР (аутосомный)
FZD4 : кодирует рецептор Frizzled-4. Центральная роль в пути Norrin/β-катенина 1).
LRP5 : корецептор Wnt. Участвует в созревании капилляров 3). Может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу.
TSPAN12 : у 5,6–8,0% пациентов с FEVR 1). 38% мутаций сосредоточены во внеклеточной петле 2 (ECL-2) 1).
ZNF408·KIF11 : другие гены-причины.
XLR (X-сцепленный рецессивный)
NDP : кодирует белок норрин. Ген, вызывающий X-сцепленную рецессивную FEVR.
Связь с болезнью Норри : мутации NDP также связаны с болезнью Норри (слепота, глухота, умственная отсталость), образуя спектр заболеваний.
Наличие нескольких мутаций усугубляет течение болезни. Сообщается, что случаи с двойными мутациями LRP5 и TSPAN12 демонстрируют значительно более тяжелый фенотип, чем случаи с одной мутацией 3).
У пациентов с FEVR были идентифицированы новые делеционные мутации TSPAN12, что позволяет предположить, что делеции экзонов могут составлять часть мутаций TSPAN12 1).
Да, можно. Только около 50% случаев объясняются известными мутациями; остальные, как полагают, вызваны неидентифицированными генетическими мутациями 1). При наличии типичных клинических признаков (периферическая бессосудистая зона, V-образный признак на ФАГ, семейный анамнез) возможен клинический диагноз даже без обнаружения мутации.
Для диагностики FEVR наиболее важна широкоугольная флюоресцентная ангиография (широкоугольная ФАГ). Аномалии хода сосудов сетчатки могут быть неясны при офтальмоскопии, но визуализируются на ФАГ, что полезно. ФАГ также необходима для определения наличия неоваскуляризации.
Секвенирование всего генома (WGS) полезно для выявления вариантов числа копий (CNV) и превосходит традиционное таргетное секвенирование в обнаружении делеций экзонов, которые могут быть пропущены 1).
| Исследование | Основная информация | Особенности |
|---|---|---|
| Широкоугольная ФАГ | Бессосудистая зона, просачивание | Основной диагностический метод, все возрасты |
| ОКТ | Структура слоев сетчатки, тракция | Неинвазивно, повторяемо |
| ОКТА | Плотность капилляров, FAZ | Не требует контраста для ФАГ |
FEVR необходимо дифференцировать от следующих заболеваний.
Даже при отсутствии симптомов важно провести офтальмоскопию членов семьи для подтверждения наличия заболевания. Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных с использованием RetCam III 4).
Да. FEVR имеет высокую частоту неполной пенетрантности, и поражения могут присутствовать у бессимптомных членов семьи. Лицам с семейным анамнезом рекомендуется скрининг с младенческого возраста. Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных с использованием RetCam III 4).
Лечение FEVR выбирается поэтапно в зависимости от стадии заболевания.
У детей в некоторых случаях может потребоваться коррекция аномалий рефракции и тренировка при амблиопии. Часто сопутствуют умеренная миопия и астигматизм, и важно своевременное вмешательство в период развития зрения.
При наличии ретинальных неоваскуляризаций или разрывов сетчатки проводится лазерная фотокоагуляция вокруг аваскулярных зон или разрывов. Фотокоагуляция неперфузируемых участков является стандартным лечением 4, 6) и направлена на регресс неоваскуляризации и контроль экссудации.
Используются анти-VEGF препараты, такие как бевацизумаб и ранибизумаб 3, 4). Они эффективны против неоваскуляризации и экссудации, но при монотерапии существует риск ухудшения тракционных изменений, на что следует обратить внимание 3). Их часто применяют в комбинации с лазерной фотокоагуляцией.
При пролиферативных изменениях (пролиферативные мембраны, тракционная отслойка) проводится витрэктомия 3). Она показана на стадии 3 и выше.
При отслойке сетчатки с периферическими разрывами выбирается склеральное пломбирование. Даже если поражение контролируется пломбированием или лазером, существует риск отслойки сетчатки после роста из-за тракционных изменений.
Да. При FEVR прогрессирование ишемии отмечалось и во взрослом возрасте. У пациентов с двойными мутациями LRP5 и TSPAN12 сообщалось о прогрессировании заболевания после 19 лет 3); даже после лечения рекомендуется пожизненное регулярное наблюдение у офтальмолога.
Сущность FEVR заключается в неполноценном формировании сосудов сетчатки из-за генетических аномалий. Все продукты генов-причин вовлечены в сигнальный путь Wnt и необходимы для нормального развития сосудов сетчатки.
В основе патологии FEVR лежит дисфункция пути Norrin/β-катенина 1).
В норме белок Norrin (кодируемый NDP) связывается с рецептором FZD4 и активирует сигнал Wnt/β-катенина через корецептор LRP5 и TSPAN12. Этот сигнал необходим для формирования и созревания сосудов сетчатки 1).
Когда этот сигнал нарушен, формирование капилляров на периферии сетчатки становится неполным, образуется бессосудистая зона. Эта зона вызывает ишемию, повышение VEGF, что приводит к неоваскуляризации, экссудации и тракции.
При FEVR-подобных поражениях, вызванных дефицитом FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), считается, что понижающая регуляция апоптоза через путь TNFα–FAS–FADD–каспаза приводит к аномальному выживанию эндотелиальных клеток сосудов сетчатки, ишемии и неоваскуляризации 7).
Meer и соавт. (2022) сообщили о FEVR-подобных аномалиях сосудов сетчатки у пациентов с дефицитом FADD 7). Этот пример демонстрирует существование FEVR-подобного фенотипа, независимого от пути Norrin/FZD4, что указывает на разнообразие патологии.
SZN-413, специфический агонист рецептора FZD4, показал восстановление развития сосудов сетчатки в доклинических исследованиях 4). Путем прямой активации пути Norrin/FZD4 ожидается, что он исправит общую патологию ниже по течению от генетических мутаций.
Ян и др. (2025) в своем отчете о случае мутации FZD4 также обсуждают теоретическое обоснование терапевтического подхода, направленного на усиление сигнализации FZD44).
EMC1 был идентифицирован как новый регулятор пути Wnt4). EMC1 может участвовать в стабильности белка FZD4 и может стать новой терапевтической мишенью.
WGS более чувствителен, чем традиционные методы, для генетической диагностики FEVR и может обнаруживать вариации числа копий, такие как делеции экзонов1). Он играет важную роль в идентификации новых делеционных мутаций TSPAN12 и поиске невыясненных генетических мутаций1).
Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных и младенцев с использованием RetCam III4), и ожидается улучшение прогноза за счет раннего выявления и лечения.
