La vitreoretinopatia essudativa familiare (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) è una malattia vitreoretinica descritta per la prima volta nel 1969 da Criswick e Schepens. È caratterizzata da un aspetto del fondo oculare simile alla retinopatia del prematuro, con displasia vascolare retinica che causa avascolarità e anomalie del decorso dei vasi periferici. Le lesioni secondarie includono essudati retinici, neovascolarizzazione, emorragia vitreale e distacco di retina.
È una malattia ereditaria di cui sono noti quattro geni principali: FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP. La modalità di trasmissione è più spesso autosomica dominante, ma esistono anche casi autosomici recessivi e recessivi legati all’X. L’ereditarietà non è sempre evidente e metà dei casi sono sporadici.
L’incidenza nei neonati è dello 0,11% e l’età media di insorgenza è di 6 anni 1). La trasmissione autosomica dominante (AD) è la più frequente, ma sono state riportate anche forme autosomiche recessive (AR) e recessive legate all’X (XLR) 1). Attualmente sono stati identificati più di 11 geni causali, ma le mutazioni note spiegano solo circa il 50% dei casi 1).
Il quadro clinico è asimmetrico tra i pazienti e anche all’interno della stessa famiglia, variando da forme lievi asintomatiche a gravi deficit visivi 1).
QLa FEVR è sempre associata a una storia familiare?
A
Nonostante il termine ‘familiare’, metà dei casi sono sporadici e la storia familiare è spesso poco chiara. A causa della penetranza incompleta, possono esserci portatori asintomatici di mutazioni in famiglia e il fenotipo può variare notevolmente. L’identificazione di una mutazione tramite test genetico aumenta la certezza diagnostica, ma l’assenza di mutazione non esclude la FEVR.
Molti pazienti sono asintomatici e la condizione può essere scoperta durante una visita scolastica o a causa di una storia familiare. Molti casi presentano solo lievi anomalie retiniche periferiche e sono asintomatici.
Leucocoria (pupilla bianca) : osservata nei casi gravi. Spesso porta a una visita medica dopo essere stata notata dalla famiglia.
Riduzione dell’acuità visiva : diventa evidente con lo spostamento maculare o il distacco di retina progressivo.
Strabismo : può verificarsi a causa di un deficit visivo nella prima infanzia. Può anche essere scoperto in caso di anisometropia o ambliopia refrattiva.
Errori refrattivi : spesso si presenta miopia moderata, e si può osservare anche astigmatismo. Le pieghe retiniche falciformi possono causare disturbi dello sviluppo visivo o ambliopia.
I reperti clinici della FEVR sono classificati in stadi da 1 a 5. Il cambiamento del quadro clinico in base all’età è caratteristico: nell’infanzia, alterazioni proliferative o distacco di retina da trazione si manifestano come leucocoria o pieghe falciformi; nell’infanzia, possono verificarsi essudati da neovascolarizzazione o emorragia vitreale.
Il fondo oculare è simile a quello della retinopatia del prematuro (ROP), ma a differenza della ROP, può verificarsi una riproliferazione anche dopo la stabilizzazione postnatale. La frequenza è particolarmente alta fino ai 2-3 anni, ed è importante notare che la riproliferazione può verificarsi anche dopo i 10 anni.
Lieve (stadi 1-2)
Area avascolare periferica : si forma un’area avascolare a forma di V nella regione temporale periferica. È il reperto più basilare.
Linearizzazione e trazione vascolare : i vasi si linearizzano vicino al confine dell’area avascolare e vengono tirati verso la macula.
Alterazioni a spazzola (brushing) : all’angiografia, è caratteristica una dilatazione a spazzola dei vasi retinici al margine dell’area avascolare.
Dislocazione maculare : spostamento laterale della macula per trazione.
Grave (stadi 3-5)
Pieghe retiniche: Formazione di pieghe retiniche con alterazioni proliferative. Osservato in circa il 28% dei casi5).
Neovascolarizzazione ed essudazione: Formazione di nuovi vasi dalla retina ischemica ed essudazione lipidica.
Distacco retinico parziale/totale: Distacco retinico essudativo o tractionale. Osservato nel 21-64% dei casi5).
Leucocoria: Segno più grave osservato allo stadio 5 (distacco totale).
I dettagli della classificazione in stadi sono mostrati di seguito.
Stadio
Reperti
Principale strategia terapeutica
1
Solo zona avascolare
Osservazione
2
Neovascolarizzazione ed essudazione
Laser / anti-VEGF
3
Distacco retinico periferico
Vitrectomia / cerchiaggio
4
Distacco di retina extramaculare
Vitrectomia
5
Distacco totale di retina
Vitrectomia
L’esame dettagliato del fondo oculare rivela aree avascolari periferiche, ramificazione eccessiva dei vasi retinici, rettilineizzazione e incrocio artero-venoso eccessivo. Al polo posteriore si osservano ipoplasia del disco ottico, trazione maculare e ramificazione vascolare eccessiva. L’incompleta chiusura del lato temporale della macula è anche una caratteristica di questa malattia, che può formare un foro retinico nell’area avascolare e portare a distacco di retina.
QLa FEVR si manifesta sempre in entrambi gli occhi?
A
La maggior parte dei casi di FEVR sono bilaterali, ma sono stati riportati anche casi unilaterali. Boal et al. (2021) hanno riportato un caso di FEVR unilaterale, dimostrando che può presentare un fenotipo clinicamente asimmetrico 5). La gravità può variare notevolmente anche all’interno della stessa famiglia, e un quadro clinico molto asimmetrico è una delle caratteristiche di questa malattia.
I quattro geni principali responsabili della FEVR sono tutti coinvolti nella via di segnalazione Wnt, essenziale per il normale sviluppo dei vasi retinici.
AD/AR (autosomico)
FZD4 : codifica per il recettore Frizzled-4. Ruolo centrale nella via Norrin/β-catenina 1).
LRP5 : co-recettore Wnt. Coinvolto nella maturazione dei capillari 3). Può seguire sia la trasmissione autosomica dominante che recessiva.
TSPAN12 : nel 5,6-8,0% dei pazienti FEVR 1). Il 38% delle mutazioni è concentrato nel loop extracellulare 2 (ECL-2) 1).
ZNF408·KIF11 : altri geni causali.
XLR (recessivo legato all'X)
NDP : codifica per la proteina Norrin. Gene responsabile della FEVR recessiva legata all’X.
Associazione con la malattia di Norrie : le mutazioni NDP sono anche associate alla malattia di Norrie (cecità, sordità, ritardo mentale), formando uno spettro di malattie.
La presenza di più mutazioni aggrava la malattia. È stato riportato che i casi con doppie mutazioni di LRP5 e TSPAN12 mostrano un fenotipo significativamente più grave rispetto ai casi con una singola mutazione 3).
Nuove mutazioni di delezione di TSPAN12 sono state identificate in pazienti FEVR, suggerendo che le delezioni di esoni potrebbero costituire una parte delle mutazioni TSPAN12 1).
Mutazione TUBGCP6 : sono stati riportati casi con microcefalia e anomalie vascolari retiniche simili a FEVR 2).
Deficit di FADD : sono stati riportati esempi che causano lesioni vascolari simili a FEVR attraverso anomalie della via apoptotica 7).
Penetranza incompleta : all’interno della stessa famiglia con la stessa mutazione, i fenotipi possono variare notevolmente 1, 4).
QÈ possibile diagnosticare la FEVR anche senza riscontrare una mutazione genetica?
A
Sì, è possibile. Solo circa il 50% dei casi è spiegato da mutazioni note; i restanti sono ritenuti causati da mutazioni genetiche non ancora identificate 1). Se sono presenti reperti clinici tipici (area avascolare periferica, reperto angiografico a V, anamnesi familiare), la diagnosi clinica è possibile anche senza mutazione rilevata.
Per la diagnosi di FEVR, l’angiografia con fluoresceina ad ampio campo (FA ad ampio campo) è la più importante. Le anomalie del decorso dei vasi retinici possono essere poco chiare all’oftalmoscopia, ma vengono visualizzate alla FA, risultando utili. La FA è necessaria anche per determinare la presenza di neovascolarizzazione.
FA ad ampio campo: rileva aree avascolari periferiche, perdite vascolari e neovascolarizzazione. Il pattern a V dell’area avascolare e le alterazioni a spazzola dei vasi sono caratteristici 1).
Tomografia a coerenza ottica (OCT): valuta la trazione vitreomaculare (VMT), la scomparsa del contorno foveale e la persistenza di una fovea di tipo fetale. Si possono osservare ipoplasia maculare, membrana epiretinica e proliferazione di tessuto gliale peripapillare.
Angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA): può valutare la riduzione della zona avascolare foveale (FAZ) e la diminuzione della densità vascolare.
Oftalmoscopia: le caratteristiche del fondo oculare includono ramificazione eccessiva dei vasi retinici, rettilineizzazione e incroci artero-venosi eccessivi. L’esame accurato della retina periferica è essenziale.
RetCam III: utile per lo screening di neonati e lattanti 4).
Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) è utile per rilevare le variazioni del numero di copie (CNV) ed è superiore nel rilevare delezioni di esoni che potrebbero essere trascurate dal sequenziamento mirato convenzionale 1).
La FEVR deve essere differenziata dalle seguenti malattie.
Retinopatia del prematuro (ROP) : La presenza o assenza di storia di parto pretermine è la chiave per la diagnosi differenziale. La FEVR si verifica anche nei neonati a termine e può riproliferare dopo la quiescenza postnatale.
Sindrome di Bloch-Sulzberger (incontinentia pigmenti) : causa displasia vascolare retinica e pieghe retiniche falciformi. Più frequente nelle bambine, associata a lesioni cutanee.
Persistenza del vitreo primario iperplastico (PFV) : da differenziare come causa di pieghe retiniche falciformi. Spesso unilaterale, con un peduncolo vitreale.
Sindrome di Stickler : importante nella diagnosi differenziale del distacco di retina regmatogeno nei giovani.
Retinoschisi congenita : importante nella diagnosi differenziale del distacco di retina regmatogeno nei giovani.
Malattia di Norrie : malattia legata all’X da mutazione NDP. Associata a ritardo mentale e sordità.
Malattia di Coats : unilaterale, più frequente nei maschi. Nessuna storia familiare.
Anche in assenza di sintomi, è importante esaminare il fondo oculare dei familiari per confermare la presenza della malattia. È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale con RetCam III 4).
QSono necessari controlli regolari anche in assenza di sintomi?
A
Sì. La FEVR ha un alto tasso di penetranza incompleta e lesioni possono essere presenti anche in familiari asintomatici. Per i soggetti con storia familiare si raccomanda uno screening a partire dall’infanzia. È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale con RetCam III 4).
Nei bambini, in alcuni casi può essere necessaria la correzione dei vizi di refrazione e l’addestramento per l’ambliopia. Spesso sono presenti miopia moderata e astigmatismo, ed è importante un intervento appropriato durante il periodo di sviluppo visivo.
In presenza di neovascolarizzazione retinica o rotture retiniche, si esegue la fotocoagulazione laser intorno alle aree avascolari o alle rotture. La fotocoagulazione delle aree non perfuse è il trattamento standard 4, 6) e mira alla regressione dei neovasi e al controllo dell’essudazione.
Vengono utilizzati farmaci anti-VEGF come bevacizumab e ranibizumab3, 4). Sono efficaci contro la neovascolarizzazione e l’essudazione, ma è necessario notare che in monoterapia esiste il rischio di peggiorare le alterazioni trazioniali 3). Sono spesso usati in combinazione con la fotocoagulazione laser.
La vitrectomia viene eseguita per le alterazioni proliferative (membrane proliferative, distacco trazioniale) 3). È indicata nei casi di stadio 3 o superiore.
Il cerchiaggio sclerale viene scelto per il distacco di retina con rotture periferiche. Anche se la lesione è controllata dal cerchiaggio o dal laser, esiste il rischio di distacco di retina successivo dovuto alle alterazioni trazioniali durante la crescita.
QSono necessari esami regolari anche dopo il trattamento laser?
A
Sì. Nella FEVR, la progressione dell’ischemia è stata riportata anche in età adulta. Nei casi con doppie mutazioni di LRP5 e TSPAN12, è stata riportata una progressione della malattia dopo i 19 anni 3); anche dopo il trattamento, si raccomanda una gestione oftalmologica regolare per tutta la vita.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di patogenesi
L’essenza della FEVR è una formazione incompleta dei vasi retinici a causa di anomalie genetiche. Tutti i prodotti dei geni causali sono coinvolti nella via di segnalazione Wnt e sono essenziali per il normale sviluppo dei vasi retinici.
Al centro della patologia della FEVR c’è una disfunzione della via Norrin/β-catenina1).
Normalmente, la proteina Norrin (codificata da NDP) si lega al recettore FZD4 e attiva la segnalazione Wnt/β-catenina tramite il co-recettore LRP5 e TSPAN12. Questo segnale è essenziale per la formazione e la maturazione dei vasi retinici 1).
Ruolo di TSPAN12: Interagisce con FZD4 nella regione ECL-2 (ansa extracellulare 2) potenziando il segnale 1). La concentrazione del 38% delle mutazioni FEVR in ECL-2 sottolinea l’importanza funzionale di questa regione 1).
Ruolo di LRP5: Funziona come co-recettore Wnt ed è coinvolto nella maturazione e stabilizzazione dei capillari 3). Le doppie mutazioni di LRP5 e TSPAN12 portano a un fenotipo più grave rispetto alle mutazioni singole, probabilmente a causa del contemporaneo danneggiamento di più componenti della stessa via di segnalazione 3).
Quando questo segnale è compromesso, la formazione capillare nella periferia retinica è incompleta, creando una zona avascolare. Questa zona provoca ischemia, aumento di VEGF, portando a neovascolarizzazione, essudazione e trazione.
Nelle lesioni simil-FEVR da deficit di FADD (proteina associata a Fas con dominio di morte), si ritiene che la down-regolazione dell’apoptosi attraverso la via TNFα–FAS–FADD–caspasi porti a sopravvivenza anomala delle cellule endoteliali vascolari retiniche, ischemia e neovascolarizzazione7).
Meer et al. (2022) hanno riportato anomalie vascolari retiniche simil-FEVR in pazienti con deficit di FADD 7). Questo esempio mostra l’esistenza di un fenotipo simil-FEVR indipendente dalla via Norrin/FZD4, suggerendo una diversità patologica.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
SZN-413, un agonista specifico del recettore FZD4, ha mostrato un ripristino dello sviluppo vascolare retinico in studi preclinici 4). Attivando direttamente la via Norrin/FZD4, si prevede che corregga la patologia comune a valle delle mutazioni genetiche.
Yang et al. (2025) nel loro rapporto di caso di mutazione FZD4 discutono anche la logica teorica di un approccio terapeutico volto a potenziare la segnalazione FZD44).
EMC1 (subunità 1 del complesso della membrana del reticolo endoplasmatico)
EMC1 è stato identificato come un nuovo regolatore della via Wnt4). EMC1 potrebbe essere coinvolto nella stabilità della proteina FZD4 e rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico.
Sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e identificazione di nuove mutazioni
Il WGS è più sensibile dei metodi convenzionali per la diagnosi genetica della FEVR e può rilevare variazioni del numero di copie come delezioni di esoni1). Svolge un ruolo importante nell’identificazione di nuove mutazioni di delezione di TSPAN12 e nella ricerca di mutazioni genetiche non chiarite1).
È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale e infantile utilizzando RetCam III4) e si prevede un miglioramento della prognosi grazie alla diagnosi e al trattamento precoci.
