Ailesel Eksüdatif Vitreoretinopati (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR), ilk kez 1969’da Criswick ve Schepens tarafından tanımlanan bir retina vitreus hastalığıdır. Prematüre retinopatisine benzer fundus görünümü ile karakterizedir ve retina damarlarının gelişimsel yetersizliği nedeniyle periferik retinada avasküler alanlar ve anormal damar seyri izlenir. Sekonder lezyonlar olarak retina eksüdaları, neovaskülarizasyon, vitreus kanaması ve retina dekolmanı görülebilir.
Kalıtsal bir hastalıktır ve FZD4, LRP5, TSPAN12, NDP olmak üzere dört ana sorumlu gen bilinmektedir. Kalıtım paterni çoğunlukla otozomal dominanttır, ancak otozomal resesif ve X’e bağlı resesif vakalar da mevcuttur. Kalıtım her zaman net değildir ve vakaların yarısı sporadiktir.
Yenidoğanlarda insidans %0.11 ve ortalama başlangıç yaşı 6 olarak bildirilmiştir1). En sık kalıtım paterni otozomal dominanttır (AD), otozomal resesif (AR) ve X’e bağlı resesif (XLR) de rapor edilmiştir1). Şu anda 11’den fazla sorumlu gen tanımlanmıştır, ancak bilinen mutasyonlarla açıklanabilen vakalar yaklaşık %50 ile sınırlıdır1).
Klinik görünüm hastalar arasında ve aynı aile içinde bile asimetriktir; asemptomatik hafif vakalardan ciddi görme kaybına kadar değişir1).
Her ne kadar ‘ailesel’ denilse de, vakaların yarısı sporadiktir ve aile öyküsü çoğu zaman net değildir. Eksik penetrans nedeniyle ailede asemptomatik mutasyon taşıyıcıları bulunabilir ve fenotip büyük farklılıklar gösterebilir. Genetik test ile mutasyon saptanırsa tanı kesinliği artar, ancak mutasyon saptanmaması FEVR’yi dışlamaz.
Birçok hasta asemptomatiktir ve okul taramaları veya aile öyküsü ile keşfedilebilir. Sadece hafif periferik retina anormallikleri olan asemptomatik vakalar da sıktır.
FEVR’nin klinik bulguları evre 1-5 olarak sınıflandırılır. Yaşa bağlı klinik değişiklikler karakteristiktir: bebeklik döneminde proliferatif değişiklikler ve traksiyonel retina dekolmanı nedeniyle lökokori veya orak şeklinde retina kıvrımı olarak ortaya çıkar; çocukluk döneminde ise neovaskülarizasyondan kaynaklanan eksüdatif plaklar ve vitreus hemorajisi görülür.
Fundus görünümü prematüre retinopatisine (ROP) benzer, ancak ROP’tan farklı olarak doğum sonrası sakinleşse bile tekrar prolifere olabilir. Özellikle 2-3 yaşına kadar sıklığı yüksektir ve 10 yaşından sonra bile tekrarlayabilmesi önemlidir.
Hafif (Evre 1-2)
Periferik avasküler alan: Temporal periferde V şeklinde avasküler alan oluşur. En temel bulgu.
Damarlarda düzleşme ve traksiyon: Avasküler alan sınırında damarlar düzleşir ve makulaya doğru çekilir.
Fırça benzeri değişiklikler (brushing): FA’da avasküler alan kenarında retina damarlarında fırça benzeri dilatasyon karakteristiktir.
Makula deplasmanı: Traksiyona bağlı makulanın lateral deplasmanı.
Ağır (Evre 3-5)
Retina kıvrımı: Proliferatif değişikliklerle birlikte retina kıvrımı oluşumu. Vakaların yaklaşık %28’inde görülür5).
Neovaskülarizasyon ve sızıntı: İskemik retinadan yeni damar oluşumu ve lipid sızıntısı.
Parsiyel/total retina dekolmanı: Eksüdatif veya traksiyonel retina dekolmanı. Vakaların %21-64’ünde görülür5).
Lökokori (beyaz pupil): Evre 5’te (total dekolman) görülen en şiddetli bulgu.
Evre sınıflandırmasının detayları aşağıda verilmiştir.
| Evre | Bulgu | Ana tedavi prensibi |
|---|---|---|
| 1 | Sadece avasküler alan | İzlem |
| 2 | Neovaskülarizasyon ve sızıntı | Lazer/anti-VEGF |
| 3 | Periferik retina dekolmanı | Vitrektomi/buckling |
| 4 | Makula dışı retina dekolmanı | Vitrektomi |
| 5 | Total retina dekolmanı | Vitrektomi |
Fundusun ayrıntılı bulguları olarak, periferde avasküler alanlar, retina damarlarında çoklu dallanma, düzleşme ve arteriyovenöz çaprazlaşma fazlalığı görülür. Arka kutupta optik disk hipoplazisi, makula traksiyonu ve damarlarda çoklu dallanma izlenir. Makulanın temporal tarafındaki ısırık anomalisi de bu hastalığın özelliklerinden biridir ve avasküler alanda retina yırtığı oluşarak retina dekolmanına yol açabilir.
Optik koherens tomografide (OCT) makula hipoplazisi, epiretinal membran ve optik disk çevresinde glial doku proliferasyonu görülebilir.
FEVR vakalarının çoğu iki taraflıdır, ancak tek taraflı örnekler de bildirilmiştir. Boal ve ark. (2021) tek taraflı FEVR vakaları rapor etmiş ve klinik olarak asimetrik fenotip gösterebileceğini ortaya koymuştur5). Aile içinde şiddet büyük farklılıklar gösterebilir ve oldukça asimetrik klinik tablo bu hastalığın özelliklerinden biridir.
FEVR’ye neden olan dört ana genin tümü Wnt sinyal yolağında rol oynar ve retina damarlarının normal gelişimi için gereklidir.
AD/AR (Otozomal)
FZD4: Frizzled-4 reseptörünü kodlar. Norrin/β-katenin yolunda merkezi rol oynar1).
LRP5: Wnt ortak reseptörü. Kılcal damar olgunlaşmasında rol oynar3). Hem otozomal dominant hem de resesif kalıtım gösterebilir.
TSPAN12: FEVR hastalarının %5.6-8.0’ında görülür1). Mutasyonların %38’i hücre dışı döngü 2’de (ECL-2) yoğunlaşmıştır1).
ZNF408 ve KIF11: Diğer neden olan genler.
XLR (X'e bağlı resesif)
NDP: Norrin proteinini kodlar. X’e bağlı resesif FEVR’nin neden olan geni.
Norrie hastalığı ile ilişkisi: NDP mutasyonları ayrıca Norrie hastalığı (körlük, işitme kaybı, zihinsel gerilik) ile ilişkilidir ve bir hastalık spektrumu oluşturur.
Birden fazla mutasyonun bir araya gelmesi şiddeti artırır. LRP5 ve TSPAN12 çift mutasyonu olan vakalarda, tek mutasyonlu vakalara göre anlamlı derecede daha şiddetli fenotip bildirilmiştir3).
FEVR hastalarında yeni bir TSPAN12 delesyon mutasyonu tanımlanmış olup, ekzon delesyonlarının TSPAN12 mutasyonlarının bir kısmını oluşturabileceği düşünülmektedir1).
Evet, tanı konulabilir. Bilinen mutasyonlarla açıklanabilen vakalar yalnızca yaklaşık %50’dir ve geri kalanının tanımlanmamış genetik mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir 1). Tipik klinik bulgular (periferik avasküler alanlar, V-şekilli FA bulguları, aile öyküsü) varsa, mutasyon saptanmasa bile klinik tanı mümkündür.
FEVR tanısında geniş açılı floresein anjiyografi (geniş açılı FA) en önemlisidir. Retina damar anormallikleri oftalmoskopik olarak belirsiz olabilir, ancak FA’da görüntülenir ve faydalıdır. Neovaskülarizasyon varlığının belirlenmesi için de FA gereklidir.
Tüm genom dizileme (WGS), kopya sayısı varyasyonlarının (CNV) saptanmasında faydalıdır ve geleneksel hedefli dizileme ile gözden kaçırılan ekzon delesyonlarının tespitinde üstündür 1).
| Test | Ana Bilgiler | Özellik |
|---|---|---|
| Geniş Açılı FA | Avasküler alan ve sızıntı | Tanıda ana yöntem, tüm yaşlar |
| OCT | Retina tabaka yapısı ve traksiyon | Noninvaziv, tekrarlanabilir |
| OCTA | Kılcal damar yoğunluğu ve FAZ | FA kontrast maddesi gerektirmez |
FEVR aşağıdaki hastalıklardan ayırt edilmelidir:
Semptomsuz olsa bile, aile bireylerinin fundus muayenesi ile hastalığın varlığının doğrulanması önemlidir. RetCam III kullanılarak yapılan yenidoğan tarama programının yararlılığı bildirilmiştir 4).
Evet, gereklidir. FEVR yüksek inkomplet penetrans gösterir ve semptomsuz aile bireylerinde de lezyonlar bulunabilir. Aile öyküsü olanlarda bebeklik döneminden itibaren tarama önerilir. RetCam III kullanılarak yapılan yenidoğan tarama programının yararlılığı bildirilmiştir 4).
FEVR tedavisi evreye göre aşamalı olarak seçilir.
Çocuklarda, refraksiyon kusurunun düzeltilmesi ve ambliyopi tedavisi bazı olgularda gereklidir. Sıklıkla orta derecede miyopi ve astigmatizma eşlik eder ve görme gelişimi döneminde uygun müdahale önemlidir.
Retinal neovaskülarizasyon veya retina yırtığı varsa, avasküler alan veya yırtık çevresine lazer fotokoagülasyon uygulanır. Perfüze olmayan alana fotokoagülasyon standart bir tedavidir 4, 6) ve neovaskülarizasyonun gerilemesi ile eksüdasyonun baskılanması hedeflenir.
Bevasizumab ve ranibizumab gibi anti-VEGF ilaçlar kullanılır 3, 4). Neovaskülarizasyon ve eksüdasyonda etkilidirler, ancak tek başına uygulamanın traksiyonel değişiklikleri kötüleştirme riski olduğu unutulmamalıdır 3). Sıklıkla lazer fotokoagülasyon ile kombine edilirler.
Proliferatif değişiklikler (proliferatif membran, traksiyonel dekolman) için vitrektomi yapılır 3). Evre 3 ve üzeri olgularda endikedir.
Periferik yırtıklı retina dekolmanı için skleral çökertme tercih edilir. Lezyon çökertme veya lazer ile kontrol altına alınsa bile, traksiyonel değişiklikler nedeniyle büyüme sonrası retina dekolmanı riski vardır.
Evet, gereklidir. FEVR’de erişkinlikte de iskemi ilerlemesi bildirilmiştir. LRP5 ve TSPAN12 çift mutasyonu olan olgularda 19 yaşından sonra hastalığın ilerlediği rapor edilmiştir 3); bu nedenle tedavi sonrası bile ömür boyu düzenli oftalmolojik takip önerilir.
FEVR’nin özü, genetik anormallikler nedeniyle retina damarlarının yetersiz oluşumudur. Nedensel gen ürünlerinin tümü Wnt sinyal yolağında rol oynar ve retina damarlarının normal gelişimi için gereklidir.
FEVR patofizyolojisinin merkezi, Norrin/β-katenin yolağının işlev bozukluğudur 1).
Normalde, Norrin proteini (NDP tarafından kodlanır) FZD4 reseptörüne bağlanır ve LRP5 ko-reseptörü ile TSPAN12 aracılığıyla Wnt/β-katenin sinyalini aktive eder. Bu sinyal, retina damarlarının oluşumu ve olgunlaşması için gereklidir 1).
Bu sinyal bozulduğunda, retina periferinde kılcal damar oluşumu eksik kalır ve avasküler alanlar oluşur. Avasküler alanlar iskemiye yol açar, VEGF yükselir ve neovaskülarizasyon, sızıntı ve traksiyon meydana gelir.
FADD (Fas-ilişkili ölüm alanı proteini) eksikliğine bağlı FEVR benzeri lezyonlarda, TNFα–FAS–FADD–kaspaz yolundaki apoptozun aşağı regülasyonunun, retina vasküler endotel hücrelerinde anormal sağkalım, iskemi ve neovaskülarizasyona yol açtığı düşünülmektedir 7).
Meer ve ark. (2022), FADD eksikliği olan hastalarda FEVR benzeri retina vasküler anormallikleri bildirmiştir 7). Bu örnek, Norrin/FZD4 yolundan bağımsız bir FEVR benzeri fenotipin varlığını gösterir ve patofizyolojik çeşitliliğe işaret eder.
FZD4 reseptörünün spesifik agonisti olan SZN-413, preklinik çalışmalarda retina damar gelişiminde iyileşme göstermiştir 4). Norrin/FZD4 yolunu doğrudan aktive ederek, genetik mutasyonların akış aşağısındaki ortak patolojiyi düzeltmesi beklenmektedir.
Yang ve arkadaşlarının (2025) FZD4 mutasyonu vaka raporunda da FZD4 sinyalini güçlendirmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımın teorik temeli tartışılmıştır 4).
EMC1, Wnt yolunun yeni bir düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır 4). EMC1, FZD4 proteininin stabilitesinde rol oynayabilir ve yeni bir terapötik hedef olabilir.
WGS, FEVR’nin genetik tanısında geleneksel yöntemlerden daha hassastır ve ekzon delesyonları gibi kopya sayısı varyasyonlarını tespit edebilir 1). Yeni TSPAN12 delesyon mutasyonlarının tanımlanmasında ve açıklanmamış gen mutasyonlarının araştırılmasında önemli bir rol oynar 1).
RetCam III kullanılarak yapılan yenidoğan ve bebek tarama programının yararlılığı rapor edilmiştir 4) ve erken teşhis ve tedavi ile prognozun iyileşmesi beklenmektedir.
