가족성 삼출성 유리체망막병증 (FEVR)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• FEVR은 망막 주변부 혈관 형성 부전을 본태로 하는 유리체망막 질환으로, 1969년에 처음 보고되었습니다.
• 유전성 질환이지만 증례의 절반은 산발성이며, 반드시 가족력이 명확하지는 않습니다.
• FZD4, LRP5, TSPAN12, NDP 등 11개 이상의 원인 유전자가 알려져 있지만, 기존 변이로 설명할 수 있는 증례는 약 50%에 불과합니다.
• 영아기에는 백색 동공이나 낫 모양 망막 주름으로, 소아기에는 삼출반이나 유리체 출혈로 나타납니다.
• 굴절 이상(중등도 근시, 난시)이나 약시를 동반하는 경우가 많으며, 교정과 약시 훈련이 중요합니다.
• 치료는 레이저 광응고술, 항VEGF 요법, 유리체 절제술, 공막 돌륭술을 병기에 따라 조합합니다.
• 성인 이후에도 허혈 진행이 보고되어 있으며, 평생에 걸친 정기적인 안과 관리와 가족 검색이 필요합니다.

1. 가족성 삼출성 유리체망막증(FEVR)이란?

가족성 삼출성 유리체망막증(Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR)은 1969년 Criswick과 Schepens가 보고한 유리체망막 질환입니다. 미숙아 망막증과 안저 소견이 유사한 것이 특징이며, 망막 혈관 형성 부전으로 인해 주변부 망막의 무혈관 또는 주행 이상을 보입니다. 속발성 병변으로 망막 삼출반, 신생혈관, 유리체 출혈, 망막 박리 등이 나타납니다.

유전성 질환이며, FZD4, LRP5, TSPAN12, NDP의 4가지 주요 원인 유전자가 알려져 있습니다. 유전 양식은 상염색체 우성 유전이 많고, 상염색체 열성 유전이나 X-연관 열성 유전 증례도 있습니다. 유전성이 명확하지 않은 경우도 많으며, 증례의 절반은 산발성입니다.

신생아에서 발생률은 0.11%, 평균 발병 연령은 6세로 알려져 있습니다¹⁾. 유전 양식은 상염색체 우성(AD)이 가장 많고, 상염색체 열성(AR) 및 X-연관 열성(XLR)도 보고됩니다¹⁾. 현재 11개 이상의 원인 유전자가 동정되었지만, 기존 변이로 설명할 수 있는 증례는 약 50%에 불과합니다¹⁾.

임상 양상은 환자 간, 동일 가계 내에서도 비대칭적이며, 무증상의 경증부터 중증 시력 장애까지 다양합니다¹⁾.

Q FEVR은 반드시 가족력이 있습니까?

A

“가족성”이라고 하지만, 증례의 절반은 산발성이며 가족력이 명확하지 않은 경우가 많습니다. 불완전 침투율로 인해 가족 내에 무증상 변이 보인자가 있을 수 있으며, 표현형이 크게 다를 수도 있습니다. 유전자 검사에서 변이가 동정되면 진단의 정확도가 높아지지만, 변이가 검출되지 않아도 FEVR을 배제할 수 없습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

많은 환자가 무증상이며, 학교 건강검진이나 가족력을 통해 발견되기도 합니다. 경미한 주변부 망막 이상만 있고 무증상인 경우도 많습니다.

• 백색 동공 (백동공): 중증 예에서 나타납니다. 가족의 지적으로 내원하는 경우가 많습니다.
• 시력 저하: 황반 편위나 망막 박리가 진행될 때 현저해집니다.
• 사시: 유아기의 시기능 장애에 동반되어 발생할 수 있습니다. 부등시나 굴절성 약시로 발견되기도 합니다.
• 굴절 이상: 중등도의 근시를 나타내는 경우가 많고, 난시도 보입니다. 낫 모양 망막 주름으로 인한 시력 발달 장애나 약시를 유발할 수 있습니다.

임상 소견

FEVR의 임상 소견은 1~5기로 분류됩니다. 연령에 따른 임상 양상의 변화가 특징적이며, 영아기에는 증식성 변화와 견인성 망막 박리로 인해 백색 동공이나 낫 모양 망막 주름으로 나타나고, 소아기에는 신생혈관으로부터의 삼출반이나 유리체 출혈을 일으킵니다.

미숙아 망막병증(ROP)과 유사한 안저 소견을 보이지만, ROP와 달리 출생 후 안정화되어도 재증식할 수 있습니다. 특히 2~3세까지는 빈도가 높고, 10세 이후에도 재증식이 일어날 수 있다는 점이 중요합니다.

경증 (1~2기)

주변부 무혈관 영역: 이측 주변부에 V자형 무혈관 영역이 형성됩니다. 가장 기본적인 소견입니다.

혈관 직선화 및 견인: 무혈관 영역 경계 부근에서 혈관이 직선화되고 황반 방향으로 견인됩니다.

솔 모양 변화 (brushing): 형광안저혈관조영술(FA)상 무혈관 영역 변연에서 망막 혈관의 솔 모양 확장이 특징적입니다.

황반 편위: 견인에 의한 황반의 측방 편위.

중증 (3~5기)

망막 주름: 증식성 변화를 동반한 망막 주름 형성. 약 28%의 증례에서 관찰됨⁵⁾.

신생혈관 및 삼출: 허혈 망막에서의 신생혈관 형성과 지질 삼출.

부분/전체 망막박리: 삼출성 또는 견인성 망막박리. 증례의 21~64%에서 관찰됨⁵⁾.

백색 동공: 5기(전체 박리)에서 관찰되는 가장 중증 소견.

병기 분류의 세부 사항은 아래와 같습니다.

병기	소견	주요 치료 방침
1	무혈관 영역만	경과 관찰
2	신생혈관 및 삼출	레이저/항VEGF
3	주변부 망막박리	유리체 절제술/공막 돌륭술
4	황반외 망막박리	유리체절제술
5	전체 망막박리	유리체절제술

안저의 세부 소견으로 주변부에는 무혈관 영역, 망막 혈관의 다분지·직선화·동정맥 교차 과다가 관찰된다. 후극부에는 시신경 유두 저형성, 황반 견인, 혈관 다분지가 보인다. 황반 이측의 견인도 본 질환의 특징 중 하나로, 무혈관 영역에 망막 열공이 형성되어 망막박리로 이어질 수 있다.

광간섭단층촬영(OCT)에서는 황반 저형성, 망막전막, 시신경 유두 주위 신경아교조직 증식이 관찰될 수 있다.

Q FEVR은 반드시 양안에 발생하는가?

A

FEVR의 대부분은 양안성이지만, 단안성 예도 보고되었다. Boal 등(2021)은 단안성 FEVR 증례를 보고하여 임상적으로 비대칭적인 표현형을 취할 수 있음을 보여주었다⁵⁾. 가족 내에서도 중증도가 크게 다를 수 있으며, 매우 비대칭적인 임상 양상은 본 질환의 특징 중 하나이다.

3. 원인 및 위험 요인

원인 유전자

FEVR의 원인이 되는 4가지 주요 유전자는 모두 Wnt 신호 경로에 관여하며, 망막 혈관의 정상 발달에 필수적이다.

AD/AR (상염색체)

FZD4: Frizzled-4 수용체를 코딩한다. Norrin/β-카테닌 경로의 중심 역할¹⁾.

LRP5: Wnt 공동수용체. 모세혈관 성숙에 관여³⁾. 상염색체 우성 및 열성 두 유전 형태를 모두 취할 수 있음.

TSPAN12: FEVR 환자의 5.6~8.0%에서 발견¹⁾. 세포외 루프 2(ECL-2)에 돌연변이의 38%가 집중¹⁾.

ZNF408 및 KIF11: 기타 원인 유전자.

XLR (X-연관 열성)

NDP: Norrin 단백질을 코딩. X-연관 열성 FEVR의 원인 유전자.

Norrie병과의 연관성: NDP 돌연변이는 Norrie병(실명, 난청, 정신지체)과도 관련되어 질환 스펙트럼을 형성함.

여러 돌연변이가 중첩되면 중증화됨. LRP5와 TSPAN12의 이중 돌연변이를 가진 증례는 단일 돌연변이 증례보다 유의하게 더 심각한 표현형을 보인다고 보고됨³⁾.

FEVR 환자에서 TSPAN12의 새로운 결실 돌연변이가 확인되었으며, 엑손 결실이 TSPAN12 돌연변이 전체의 일부를 구성할 가능성이 시사됨¹⁾.

특수 관련 병태

• TUBGCP6 돌연변이: 소두증을 동반하고 FEVR 유사 망막 혈관 이상을 나타내는 증례가 보고됨²⁾.
• FADD 결핍: 세포사멸 경로 이상을 통해 FEVR 유사 혈관 병변을 유발하는 예가 보고됨⁷⁾.
• 불완전 침투율: 동일한 돌연변이를 가진 가족 내에서도 표현형이 크게 다를 수 있음^{1, 4)}.

유전성 질환으로서 가족에 대한 주의사항

• FEVR은 유전성 질환이므로 환자의 부모, 형제자매, 자녀도 안과 검진을 받는 것이 권장됩니다.
• 무증상이라도 병변이 진행될 수 있으므로 가족력이 있는 경우 정기적인 안저 검사가 중요합니다.
• 유전자 검사에서 돌연변이가 검출되지 않더라도 임상적으로 FEVR로 진단되는 경우가 있습니다.
• 가까운 친척 중 출산 예정이 있다면, 분만 후 조기에 신생아의 안저 검사를 시행하는 것이 권장됩니다.

Q 유전자 돌연변이가 발견되지 않아도 FEVR을 진단할 수 있습니까?

A

진단 가능합니다. 알려진 돌연변이로 설명할 수 있는 증례는 약 50%에 불과하며, 나머지는 미동정된 유전자 돌연변이가 원인으로 생각됩니다¹⁾. 전형적인 임상 소견(주변부 무혈관 영역, V자형 FA 소견, 가족력)이 있으면 돌연변이 미검출 상태에서도 임상 진단이 가능합니다.

4. 진단 및 검사 방법

영상 검사

FEVR 진단에는 광각 형광 안저 조영술(광각 FA)이 가장 중요합니다. 망막 혈관 주행 이상은 검안경으로는 불명확할 수 있지만 FA에서 묘사되므로 유용합니다. 신생혈관 유무 판정에도 FA가 필요합니다.

• 광각 FA: 주변부 무혈관 영역, 혈관 누출, 신생혈관을 검출합니다. V자형 무혈관 영역 패턴과 혈관의 솔 모양 변화가 특징적입니다¹⁾.
• 광간섭단층촬영(OCT): 유리체황반견인(VMT), 중심와 윤곽 소실, 태아형 중심와 잔존을 평가합니다. 황반 저형성, 망막전막, 시신경유두 주위 신경교 조직 증식이 나타날 수 있습니다.
• 광간섭단층촬영 혈관조영술(OCTA): 중심와 무혈관대(FAZ)의 축소 및 혈관 밀도 감소를 평가할 수 있습니다.
• 검안경 검사: 안저 소견의 특징은 망막 혈관의 다분지 및 직선화, 동정맥 교차 과다입니다. 주변부 망막의 정밀 검사가 필수입니다.
• RetCam III: 신생아 및 유아의 선별 검사에 유용합니다⁴⁾.

유전자 검사

전장 유전체 시퀀싱(WGS)은 복제수 변이(CNV) 검출에 유용하며, 기존의 표적 염기서열 분석에서 간과되는 엑손 결실 등을 검출하는 데 우수합니다¹⁾.

검사 방법 비교

검사	주요 정보	특징
광각 FA	무혈관 영역, 누출	진단의 주력, 모든 연령
OCT	망막층 구조, 견인	비침습적, 반복 가능
OCTA	모세혈관 밀도, FAZ	FA 조영제 불필요

감별 진단

FEVR은 다음 질환과의 감별이 필요합니다.

• 미숙아 망막병증(ROP): 조산 여부가 감별의 핵심입니다. FEVR은 만삭아에서도 발생하며, 출생 후 안정화되어도 재증식할 수 있다는 점이 다릅니다.
• Bloch-Sulzberger 증후군(색소실조증): 망막 혈관 형성 부전 및 낫 모양 망막 주름을 유발합니다. 여아에서 많고 피부 병변을 동반합니다.
• 일차 유리체 증식 지속증(PFV): 낫 모양 망막 주름을 일으키는 질환으로 감별이 필요합니다. 단안성인 경우가 많고 유리체 줄기가 관찰됩니다.
• Stickler 증후군: 젊은 환자의 열공성 망막박리 감별에 중요합니다.
• 선천성 망막분리증: 젊은 환자의 열공성 망막박리 감별에 중요합니다.
• Norrie 병: NDP 돌연변이에 의한 X-연관 열성 질환입니다. 정신 지체와 난청을 동반합니다.
• Coats 병: 일측성, 남성에 많습니다. 가족력이 없습니다.

가족 검사

무증상이더라도 가족의 안저 검사를 통해 이환 여부를 확인하는 것이 중요합니다. RetCam III를 이용한 신생아 선별 프로그램의 유용성이 보고되었습니다⁴⁾.

Q 무증상이어도 정기 검사가 필요한가요?

A

필요합니다. FEVR은 불완전 침투율이 높아 무증상 가족에게도 병변이 존재할 수 있습니다. 가족력이 있는 경우 유아기부터 선별 검사가 권장됩니다. RetCam III를 이용한 신생아 선별 프로그램의 유용성이 보고되었습니다⁴⁾.

5. 표준 치료법

FEVR의 치료는 병기(단계)에 따라 단계적으로 선택합니다.

1. 굴절 이상 및 약시 대응

소아에서는 굴절 이상 교정 및 약시 훈련이 필요한 경우가 있습니다. 중등도 근시와 난시를 동반하는 경우가 많으며, 시력 발달 시기에 적절히 개입하는 것이 중요합니다.

2. 레이저 광응고

망막 신생혈관이나 망막 열공이 있는 경우, 무혈관 영역이나 열공 주변에 레이저 광응고술을 시행합니다. 무관류 영역에 대한 광응고술이 표준 치료법이며^{4, 6)}, 신생혈관의 퇴축과 삼출 억제를 목표로 합니다.

3. 항VEGF 요법

베바시주맙, 라니비주맙 등의 항VEGF 약제가 사용됩니다^{3, 4)}. 신생혈관과 삼출에 효과적이지만, 단독 투여 시 견인성 변화를 악화시킬 위험이 있으므로 주의가 필요합니다³⁾. 레이저 광응고술과 병용하여 사용되는 경우가 많습니다.

4. 유리체 절제술

증식성 변화(증식막, 견인성 박리)에 대해 유리체 절제술이 시행됩니다³⁾. 3기 이상의 증례에서 적응이 됩니다.

5. 공막 돌륭술

주변부 열공을 동반한 망막 박리에 대해 공막 돌륭술이 선택됩니다. 돌륭술이나 레이저로 병변이 안정되어도, 견인성 변화로 인해 성장 후 망막 박리를 일으킬 위험이 있습니다.

치료 시 주의사항

• 항VEGF 약제의 유리체강 내 주사 후 견인성 변화가 악화된 예가 보고되었습니다. 특히 견인성 성분을 동반한 증례에서는 유리체 절제술 준비를 갖춘 후 신중히 투여해야 합니다³⁾.
• 치료 후에도 장기적인 경과 관찰이 필요합니다. 19세 이후에도 허혈 진행이 보고되었으며, 성인 이후에도 정기 검사를 지속해야 합니다³⁾.
• 망막 박리를 동반하지 않는 한 시력은 양호하지만, 일단 중증화되면 난치성이 되기 쉽습니다. 조기 진단과 예방적 치료가 예후를 좌우합니다.
• 가족 내 경증 증례도 경과 관찰 대상이 됩니다.

Q 레이저 치료 후에도 정기 검사가 필요한가요?

A

필요합니다. FEVR에서는 성인 이후에도 허혈 진행이 보고되었습니다. LRP5와 TSPAN12의 이중 돌연변이를 가진 증례에서 19세 이후에도 질환이 진행된 것이 보고되었으며³⁾, 치료 후에도 평생에 걸친 정기적인 안과 관리가 권장됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

FEVR의 본질은 유전자 이상으로 인한 망막 혈관 형성 부전입니다. 원인 유전자 산물은 모두 Wnt 신호 경로에 관여하며 망막 혈관의 정상 발달에 필수적입니다.

Norrin/FZD4 신호 경로

FEVR 병리의 중심은 Norrin/β-카테닌 경로의 기능 부전에 있습니다 ¹⁾.

정상적으로 Norrin 단백질(NDP가 코딩)이 FZD4 수용체에 결합하고 LRP5 공수용체 및 TSPAN12를 통해 Wnt/β-카테닌 신호를 활성화합니다. 이 신호는 망막 혈관의 형성 및 성숙에 필수적입니다 ¹⁾.

• TSPAN12의 역할: ECL-2(세포외 루프 2) 영역에서 FZD4와 상호작용하여 신호를 증강합니다 ¹⁾. FEVR 돌연변이의 38%가 ECL-2에 집중되어 있다는 것은 이 영역의 기능적 중요성을 나타냅니다 ¹⁾.
• LRP5의 역할: Wnt 공수용체로 기능하며 모세혈관의 성숙과 안정화에 관여합니다 ³⁾. LRP5와 TSPAN12의 이중 돌연변이가 단일 돌연변이보다 더 심각한 표현형을 초래하는 것은 동일한 신호 경로의 여러 구성 요소가 동시에 손상되기 때문으로 생각됩니다 ³⁾.

이 신호가 손상되면 망막 주변부의 모세혈관 형성이 불완전해져 무혈관 영역이 형성됩니다. 무혈관 영역은 허혈을 초래하고 VEGF가 상승하여 신생혈관, 삼출, 견인이 발생합니다.

FADD를 매개한 특수 병태

FADD(Fas-associated protein with death domain) 결핍에 의한 FEVR 유사 병변에서는 TNFα–FAS–FADD–caspase 경로의 세포자멸사 하향 조절이 망막 혈관 내피 세포의 생존 이상과 허혈, 신생혈관 형성으로 이어지는 것으로 생각됩니다 ⁷⁾.

Meer 등(2022)은 FADD 결핍 환자에서 FEVR 유사 망막 혈관 이상을 보고했습니다 ⁷⁾. 이 예는 Norrin/FZD4 경로와 독립적인 FEVR 유사 표현형의 존재를 나타내며 병태의 다양성을 시사합니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 꼭 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

FZD4 작용제(SZN-413)

FZD4 수용체의 특이적 작용제인 SZN-413이 전임상 연구에서 망막 혈관 발생 회복을 보였습니다 ⁴⁾. Norrin/FZD4 경로를 직접 활성화함으로써 유전자 돌연변이 하류의 공통 병태를 교정할 것으로 기대됩니다.

Yang 등(2025)의 FZD4 돌연변이 증례 보고에서도 FZD4 신호 강화를 목표로 하는 치료적 접근의 이론적 근거가 논의되었습니다⁴⁾.

EMC1 (소포체 막 복합체 서브유닛 1)

EMC1은 Wnt 경로의 새로운 조절 인자로 확인되었습니다⁴⁾. EMC1은 FZD4 단백질의 안정성에 관여할 수 있으며 새로운 치료 표적이 될 수 있습니다.

전장유전체시퀀싱(WGS)과 새로운 돌연변이 동정

WGS는 FEVR의 유전자 진단에서 기존 방법보다 민감도가 높으며 엑손 결실과 같은 복제수 변이를 검출할 수 있습니다¹⁾. 새로운 TSPAN12 결실 돌연변이 동정 및 미해결 유전자 돌연변이 탐색에 중요한 역할을 합니다¹⁾.

신생아 선별검사의 전개

RetCam III를 이용한 신생아 및 영아 선별검사 프로그램의 유용성이 보고되었으며⁴⁾, 조기 발견 및 조기 치료를 통한 예후 개선이 기대됩니다.

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8. 참고문헌

1. Jiang Z, Wang P. Novel TSPAN12 deletions in familial exudative vitreoretinopathy. Genes. 2023;14(3):587.
2. Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
3. Tsai ASH, et al. Aggressive familial exudative vitreoretinopathy with combined LRP5 and TSPAN12 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(4):457-461.
4. Yang B, et al. Novel FZD4 variant in familial exudative vitreoretinopathy. Medicine. 2025;104(45):e45894.
5. Boal NS, et al. Unilateral familial exudative vitreoretinopathy: clinical profile and pathology. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):386-391.
6. Fan J, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312.
7. Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.