الاعتلال الزجاجي الشبكي النضحي العائلي (FEVR) هو مرض زجاجي شبكي تم الإبلاغ عنه لأول مرة بواسطة Criswick وSchepens في عام 1969. يتميز بشبهه باعتلال الشبكية عند الخدج في صورة قاع العين، ويحدث بسبب نقص تنسج الأوعية الدموية الشبكية مما يؤدي إلى مناطق لاوعائية في محيط الشبكية واضطراب في مسار الأوعية. تشمل الآفات الثانوية لطخات نضحية شبكية، أوعية دموية حديثة، نزف زجاجي، وانفصال الشبكية.
هو مرض وراثي، وهناك أربعة جينات رئيسية مسببة معروفة: FZD4 وLRP5 وTSPAN12 وNDP. الوراثة غالبًا ما تكون صبغية جسدية سائدة، ولكن هناك حالات من الوراثة الصبغية الجسدية المتنحية والوراثة المرتبطة بالكروموسوم X. غالبًا ما تكون الوراثة غير واضحة، ونصف الحالات تكون متفرقة.
معدل الإصابة عند الأطفال حديثي الولادة هو 0.11%، ومتوسط عمر ظهور الأعراض هو 6 سنوات 1). الوراثة الصبغية الجسدية السائدة (AD) هي الأكثر شيوعًا، كما تم الإبلاغ عن الوراثة الصبغية الجسدية المتنحية (AR) والوراثة المرتبطة بالكروموسوم X المتنحية (XLR) 1). تم تحديد أكثر من 11 جينًا مسببًا حتى الآن، لكن الطفرات المعروفة تفسر حوالي 50% فقط من الحالات 1).
الصورة السريرية غير متماثلة بين المرضى وحتى داخل نفس العائلة، وتتراوح من حالات خفيفة بدون أعراض إلى ضعف بصري شديد 1).
على الرغم من تسميته “عائلي”، إلا أن نصف الحالات تكون متفرقة، وغالبًا لا يكون التاريخ العائلي واضحًا. بسبب عدم اكتمال النفاذية، قد يكون هناك حاملون للطفرة بدون أعراض داخل العائلة، وقد تختلف الأنماط الظاهرية بشكل كبير. إذا تم تحديد طفرة عن طريق الفحص الجيني، فإن ذلك يزيد من دقة التشخيص، ولكن عدم اكتشاف طفرة لا ينفي FEVR.
العديد من المرضى لا تظهر عليهم أعراض، وقد يتم اكتشاف الحالة من خلال الفحص المدرسي أو التاريخ العائلي. هناك أيضًا حالات عديدة لا تظهر عليها أعراض مع وجود تشوهات خفيفة في شبكية العين الطرفية فقط.
تُصنف العلامات السريرية لـ FEVR من المرحلة 1 إلى 5. تتميز بتغير الصورة السريرية حسب العمر، حيث تظهر في مرحلة الرضاعة على شكل حدقة بيضاء أو طيات شبكية منجلية بسبب التغيرات التكاثرية أو انفصال الشبكية الجرّي، وفي مرحلة الطفولة تظهر لويحات نضحية من الأوعية الدموية الجديدة أو نزف زجاجي.
تشبه صورة قاع العين اعتلال الشبكية الخداجي (ROP)، ولكن على عكس ROP، قد يحدث تكاثر جديد حتى بعد هدوء الحالة بعد الولادة. من المهم أن التكاثر الجديد يحدث بشكل متكرر خاصة حتى سن 2-3 سنوات، ويمكن أن يحدث حتى بعد سن 10 سنوات.
خفيف (المرحلة 1-2)
منطقة لاوعائية طرفية: تتكون منطقة لاوعائية على شكل حرف V في المنطقة الطرفية الصدغية. العلامة الأساسية.
استقامة الأوعية وجرها: تصبح الأوعية مستقيمة بالقرب من الحدود مع المنطقة اللاوعائية، وتنجذب نحو البقعة الصفراء.
تغير الفرشاة: في تصوير الأوعية الفلوريسيني، يتميز بتوسع الأوعية الشبكية بشكل فرشاة عند حافة المنطقة اللاوعائية.
انزياح البقعة الصفراء: انزياح جانبي للبقعة الصفراء بسبب الجر.
شديد (المرحلة 3-5)
طيات الشبكية: تشكل طيات الشبكية مع تغيرات تكاثرية. توجد في حوالي 28% من الحالات5).
الأوعية الدموية الجديدة والإفرازات: تكوين أوعية دموية جديدة وإفرازات دهنية من الشبكية الإقفارية.
انفصال الشبكية الجزئي/الكلي: انفصال الشبكية الإفرازي أو الجرّي. يوجد في 21-64% من الحالات5).
الحدقة البيضاء: أكثر العلامات شدة، وتوجد في المرحلة 5 (انفصال كامل).
فيما يلي تفاصيل تصنيف المراحل.
| المرحلة | العلامات | خطة العلاج الرئيسية |
|---|---|---|
| 1 | منطقة لا وعائية فقط | المراقبة |
| 2 | أوعية دموية جديدة وإفرازات | الليزر/مضاد VEGF |
| 3 | انفصال الشبكية المحيطي | استئصال الزجاجية/ربط الصلبة |
| 4 | انفصال الشبكية خارج النقرة | جراحة الجسم الزجاجي |
| 5 | انفصال الشبكية الكلي | جراحة الجسم الزجاجي |
تشمل التفاصيل الدقيقة لقاع العين وجود مناطق لاوعائية، وتفرعات متعددة للأوعية الشبكية، واستقامتها، وتقاطعات شريانية وريدية مفرطة في المنطقة المحيطية. في القطب الخلفي، يُلاحظ نقص تنسج القرص البصري، وجر النقرة، وتفرعات متعددة للأوعية. كما أن عدم اكتمال التقاء الجانب الصدغي للنقرة هو أحد سمات هذا المرض، ويمكن أن يؤدي إلى تشكل تمزق شبكي في المنطقة اللاوعائية مسبباً انفصال الشبكية.
في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، قد يُلاحظ نقص تنسج النقرة، وغشاء فوق الشبكية، وفرط نمو النسيج الدبقي حول القرص البصري.
معظم حالات FEVR ثنائية الجانب، ولكن تم الإبلاغ عن حالات أحادية الجانب أيضاً. أبلغ Boal وآخرون (2021) عن حالة FEVR أحادية الجانب، وأظهروا أنه يمكن أن يظهر بنمط ظاهري غير متماثل سريرياً 5). قد تختلف شدة المرض بشكل كبير داخل الأسرة الواحدة، وتعد الصورة السريرية غير المتماثلة للغاية إحدى سمات هذا المرض.
الجينات الرئيسية الأربعة المسببة لـ FEVR تشارك جميعها في مسار إشارات Wnt، وهي ضرورية للتطور الطبيعي للأوعية الشبكية.
جسمي سائد/متنحي (صبغي جسدي)
XLR (متنحي مرتبط بـ X)
NDP: يرمز لبروتين Norrin. الجين المسبب لـ FEVR المتنحي المرتبط بالكروموسوم X.
الارتباط بمرض Norrie: ترتبط طفرات NDP أيضًا بمرض Norrie (العمى، الصمم، التخلف العقلي) وتشكل طيفًا مرضيًا.
تؤدي الطفرات المتعددة إلى شدة أكبر. تم الإبلاغ عن أن الحالات التي تحمل طفرات مزدوجة في LRP5 وTSPAN12 تظهر نمطًا ظاهريًا أكثر شدة بشكل ملحوظ من الحالات ذات الطفرة الواحدة 3).
تم تحديد طفرة حذف جديدة في TSPAN12 لدى مرضى FEVR، مما يشير إلى أن حذف الإكسونات قد يشكل جزءًا من طفرات TSPAN12 الكلية 1).
نعم، يمكن تشخيصه. حوالي 50% فقط من الحالات يمكن تفسيرها بالطفرات المعروفة، ويعتقد أن الباقي ناتج عن طفرات جينية غير محددة بعد1). إذا كانت هناك نتائج سريرية نموذجية (منطقة لاوعائية محيطية، نتائج تصوير الأوعية الفلوريسيني بشكل V، تاريخ عائلي)، يمكن التشخيص السريري حتى بدون اكتشاف طفرة.
يعتبر تصوير الأوعية الفلوريسيني واسع الزاوية (FA واسع الزاوية) الأكثر أهمية في تشخيص FEVR. قد تكون تشوهات مسار الأوعية الدموية الشبكية غير واضحة بالمنظار، لكنها تظهر في FA، مما يجعلها مفيدة. كما أن FA ضروري لتحديد وجود أو عدم وجود أوعية دموية جديدة.
تسلسل الجينوم الكامل (WGS) مفيد في اكتشاف تغيرات عدد النسخ (CNV)، ويتفوق في اكتشاف حذف الإكسونات التي قد يتم تجاهلها في التسلسل المستهدف التقليدي1).
| الفحص | المعلومات الرئيسية | الخصائص |
|---|---|---|
| تصوير الأوعية الفلوريسيني واسع الزاوية | مناطق لاوعائية وتسرب | الأساسي للتشخيص لجميع الأعمار |
| التصوير المقطعي التوافقي البصري | طبقات الشبكية والجر | غير باضع وقابل للتكرار |
| تصوير الأوعية المقطعي التوافقي البصري | كثافة الشعيرات الدموية ومنطقة خالية من الأوعية | لا يحتاج لصبغة فلوريسينية |
يجب التفريق بين FEVR والأمراض التالية.
من المهم فحص قاع العين لأفراد الأسرة حتى لو كانوا بدون أعراض لتأكيد وجود أو عدم وجود المرض. تم الإبلاغ عن فائدة برنامج فحص حديثي الولادة باستخدام RetCam III 4).
نعم، ضروري. FEVR لديه معدل نفاذية غير كامل مرتفع، وقد توجد آفات لدى أفراد الأسرة بدون أعراض. يُوصى بالفحص منذ الطفولة المبكرة لمن لديهم تاريخ عائلي. تم الإبلاغ عن فائدة برنامج فحص حديثي الولادة باستخدام RetCam III 4).
يتم اختيار علاج FEVR بشكل تدريجي حسب مرحلة المرض.
عند الأطفال، قد تحتاج بعض الحالات إلى تصحيح الأخطاء الانكسارية وتدريب العين الكسولة. غالبًا ما يترافق مع قصر نظر متوسط أو استجماتيزم، ومن المهم التدخل المناسب خلال فترة تطور البصر.
إذا كان هناك أوعية دموية جديدة في الشبكية أو تمزق في الشبكية، يتم إجراء التخثير الضوئي بالليزر حول المنطقة الخالية من الأوعية أو حول التمزق. التخثير الضوئي للمنطقة غير المروية هو العلاج القياسي 4, 6)، ويهدف إلى تراجع الأوعية الجديدة وتقليل النضح.
تُستخدم الأدوية المضادة لـ VEGF مثل بيفاسيزوماب ورانيبيزوماب 3, 4). وهي فعالة ضد الأوعية الجديدة والنضح، ولكن يجب ملاحظة أن الاستخدام المنفرد قد يزيد من خطر تفاقم التغيرات الجرّية 3). غالبًا ما تُستخدم مع التخثير الضوئي بالليزر.
يتم إجراء جراحة الزجاجية للتغيرات التكاثرية (الأغشية التكاثرية والانفصال الجرّي) 3). تكون مناسبة للحالات في المرحلة 3 أو أكثر.
يتم اختيار ربط الصلبة لانفصال الشبكية المصحوب بتمزقات طرفية. حتى إذا تم السيطرة على الآفة بالربط أو الليزر، فهناك خطر حدوث انفصال الشبكية لاحقًا بسبب التغيرات الجرّية مع النمو.
جوهر FEVR هو عدم تكوين الأوعية الدموية في شبكية العين بسبب خلل جيني. جميع منتجات الجينات المسببة تشارك في مسار إشارات Wnt وهي ضرورية للتطور الطبيعي للأوعية الدموية في شبكية العين.
يتمحور مرض FEVR حول خلل في مسار Norrin/β-catenin 1).
في الحالة الطبيعية، يرتبط بروتين Norrin (الذي يرمزه NDP) بمستقبل FZD4، وينشط إشارات Wnt/β-catenin عبر المستقبل المساعد LRP5 و TSPAN12. هذه الإشارة ضرورية لتكوين ونضج الأوعية الدموية في شبكية العين 1).
عند تعطل هذه الإشارة، يصبح تكوين الشعيرات الدموية في محيط الشبكية غير مكتمل، مما يؤدي إلى تكوين مناطق لا وعائية. تسبب هذه المناطق نقص التروية، مما يرفع VEGF ويؤدي إلى أوعية دموية جديدة ونضح وجر.
في الآفات الشبيهة بـ FEVR الناتجة عن نقص FADD (البروتين المرتبط بـ Fas مع مجال الموت)، يُعتقد أن التنظيم السفلي لموت الخلايا المبرمج عبر مسار TNFα–FAS–FADD–caspase يؤدي إلى بقاء غير طبيعي للخلايا البطانية للأوعية الدموية في الشبكية ونقص التروية وتكوين أوعية جديدة 7).
أبلغ Meer وآخرون (2022) عن تشوهات وعائية شبكية شبيهة بـ FEVR في مرضى يعانون من نقص FADD 7). يوضح هذا المثال وجود نمط ظاهري مشابه لـ FEVR مستقل عن مسار Norrin/FZD4، مما يشير إلى تنوع الحالة المرضية.
أظهر SZN-413، وهو ناهض خاص لمستقبل FZD4، استعادة تطور الأوعية الدموية في شبكية العين في الدراسات قبل السريرية 4). من خلال التنشيط المباشر لمسار Norrin/FZD4، من المتوقع أن يصحح الحالة المرضية المشتركة الناتجة عن الطفرات الجينية.
في تقرير حالة طفرة FZD4 الذي نشره يانغ وآخرون (2025)، تمت مناقشة الأساس المنطقي للنهج العلاجي الذي يهدف إلى تعزيز إشارات FZD44).
تم تحديد EMC1 كمنظم جديد لمسار Wnt4). قد يشارك EMC1 في استقرار بروتين FZD4، مما يجعله هدفًا علاجيًا جديدًا محتملًا.
يتميز WGS بحساسية أعلى من الطرق التقليدية في التشخيص الجيني لـ FEVR، ويمكنه اكتشاف تغيرات عدد النسخ مثل حذف الإكسونات1). يلعب دورًا مهمًا في تحديد طفرات حذف TSPAN12 الجديدة والبحث عن الطفرات الجينية غير المفسرة1).
تم الإبلاغ عن فائدة برامج فحص حديثي الولادة والرضع باستخدام RetCam III4)، مما يعطي أملًا في تحسين النتائج من خلال الكشف المبكر والعلاج المبكر.
