التهاب الشبكية الصباغي (RP) هو مصطلح شامل لمجموعة من الأمراض الوراثية التي تتميز بتنكس تدريجي واسع النطاق يصيب الخلايا المستقبلة للضوء (العصي والمخاريط) والظهارة الصباغية للشبكية (RPE). يسبق تنكس العصي تنكس المخاريط، ويسمى هذا النوع حثل العصي والمخاريط، ويُفهم RP بشكل مرادف. إنه ليس مرضًا واحدًا بل مجموعة أمراض تشمل أكثر من 100 جين.
معدل الانتشار هو 1 من كل 4000 إلى 8000 شخص، ويقدر إجمالي عدد المرضى في اليابان بما لا يقل عن 30,000 (20,687 مستفيدًا من مرض نادر محدد في عام 2023) 9). فيما يتعلق بالإعاقة البصرية، يحتل RP المرتبة الثانية (13.0%، بعد الجلوكوما 40.7% في عام 2019) كسبب للإعاقة البصرية بين الحاصلين الجدد على بطاقة الإعاقة الجسدية فوق 18 عامًا، وهو السبب الأول للعمى الخلقي 9). تم تصنيفه كمرض نادر محدد بموجب قانون الأمراض النادرة في اليابان (اعتبارًا من 1 يناير 2015) 9)، وهو مؤهل لدعم النفقات الطبية.
يوجد أيضًا RP المتلازمي المصحوب بأمراض جهازية أخرى، ويُصنف ضمن مفهوم أوسع هو اعتلال الأهداب (ciliopathy) كما يلي 9)2).
اعتلال الأهداب (ciliopathy):
متلازمة آشر (النوع 1/2/3): RP + فقدان السمع؛ مرض نادر محدد (وراثة جسدية متنحية). في النوع 1، يصاحبه فقدان سمع شديد وخلل في الوظيفة الدهليزية منذ الطفولة المبكرة.
متلازمة بارديت-بيدل: سمنة، تأخر عقلي، كثرة الأصابع، نقص تطور الأعضاء التناسلية (وراثة جسدية متنحية).
متلازمة سينيور-لوكين: RP + التهاب الكلية اليافع (وراثة جسدية متنحية).
الحثل العضلي التوترى: قد يترافق مع التهاب الشبكية الصباغي
كما أن التمييز عن المتلازمات المتنوعة مثل PHARC (اعتلال الأعصاب المتعدد، الصمم، الرنح، التهاب الشبكية الصباغي، الساد)، PCARP، ومتلازمة أوليفر-ماكفارلين مهم أيضًا 3).
Qهل التهاب الشبكية الصباغي وراثي؟
A
التهاب الشبكية الصباغي هو مرض وراثي، لكنه لا ينتقل بالضرورة إلى الجميع. يختلف خطر الوراثة للأطفال حسب نمط الوراثة. في النمط الجسدي السائد، هناك احتمال بنسبة 50% لوراثة الطفل للمرض، بينما في النمط الجسدي المتنحي أو المرتبط بـX، يختلف الخطر حسب نمط الوراثة. في الحالات المتفرقة (48-63% من الحالات)، يكون خطر الوراثة للأجيال القادمة منخفضًا نسبيًا في كثير من الأحيان 9). يُوصى بالاستفادة من الاستشارة الوراثية.
صور قاع العين، تصوير الأوعية بالفلوريسين، والتصوير المقطعي التوافقي البصري لالتهاب الشبكية الصباغي.
Zenteno JC, et al. Compound heterozygosity for a novel and a recurrent MFRP gene mutation in a family with the nanophthalmos-retinitis pigmentosa complex. Mol Vis. 2009. Figure 1. PMCID: PMC2742641. License: CC BY.
A يُظهر دروزن القرص البصري وضمور واسع في الظهارة الصباغية للشبكية، B يُظهر فلورة مشيمية تتوافق مع ضمور الظهارة الصباغية للشبكية، C يُظهر الوذمة البقعية الكيسية وانفصال الطبقات الداخلية للشبكية في النقرة. يتوافق مع الوذمة البقعية الكيسية التي تمت مناقشتها في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.
تتغير أعراض التهاب الشبكية الصباغي حسب مرحلة التقدم. نظرًا لأن الخلايا العصوية تتنكس أولاً، يظهر العشى الليلي كأول الأعراض في المراحل المبكرة.
العشى الليلي: انخفاض الرؤية أو صعوبة الرؤية في الأماكن المظلمة. يظهر مبكرًا جدًا لأن الخلايا العصوية تتنكس أولاً 9)؛ يُلاحظ في العقدين الثاني والثالث من العمر كصعوبة في الرؤية في الأماكن الخافتة. في البداية، غالبًا ما تكون الوظيفة البصرية النهارية طبيعية.
تضيق المجال البصري: يضيق المجال البصري تدريجيًا من المحيط نحو الداخل. يتطور من العتمة الحلقية إلى تضيق المجال البصري المركزي (الرؤية النفقية) 9)
انخفاض حدة البصر: عندما يتقدم تنكس المخاريط بعد العصويات، تنخفض أيضًا حدة البصر المركزية. في حالة وجود الوذمة البقعية الكيسية، قد يحدث انخفاض معتدل في حدة البصر في مرحلة مبكرة نسبيًا. في بعض الحالات، قد تظل حدة البصر المركزية محفوظة حتى المراحل المتأخرة.
رهاب الضوء (العشى النهاري): فرط الحساسية للضوء. وهو مظهر من مظاهر خلل وظيفة المخاريط. يزداد مع تقدم تنكس المخاريط. من المهم التمييز بينه وبين تشتت الضوء الناتج عن الساد.
الوميض الضوئي: قد يحدث نتيجة لتنكس واختفاء الخلايا المستقبلة للضوء.
الهلوسة البصرية (متلازمة شارل بونيه): ظاهرة يرى فيها المرضى الذين يعانون من تدهور الرؤية مناظر أو أشخاصًا غير موجودين في الواقع. ليست تجربة مرضية، بل ظاهرة ناتجة عن فرط نشاط القشرة البصرية9)
إعتام عدسة تحت المحفظة الخلفي (PSC): يحدث في حوالي 50% من الحالات. يتميز بانخفاض حدة البصر في الضوء الساطع. عرض المنطقة البيضاوية (EZ) ≥600 ميكرومتر يتنبأ بحدة بصر جيدة بعد جراحة الساد (AUC 0.97)5)
الزرق مغلق الزاوية: تم الإبلاغ عن نوبات في حوالي 1% من الحالات؛ قد يحدث أيضًا خلع جزئي للعدسة بسبب ضعف الألياف الناحلة (Zinn)9)
الغشاء فوق البقعي (Epiretinal membrane): يحدث في 15.6-27.3% من الحالات9)
الثقب البقعي وانشقاق النقرة: نادر نسبيًا، لكن قد يكون مؤشرًا لجراحة الجسم الزجاجي9)
Qهل تتحسن حدة البصر بعد جراحة الساد؟
A
في جراحة الساد لإعتام عدسة تحت المحفظة الخلفي المصاحب لالتهاب الشبكية الصباغي (RP)، إذا كان عرض المنطقة البيضاوية (EZ) في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) قبل الجراحة ≥600 ميكرومتر، يمكن توقع حدة بصر جيدة بعد الجراحة (AUC 0.97)5). عرض EZ هو مؤشر حيوي مفيد للتنبؤ بالوظيفة البصرية قبل الجراحة. ومع ذلك، غالبًا ما تكون الألياف الناحلة ضعيفة، مما يستدعي الحذر من انكماش المحفظة الأمامية وخلع العدسة داخل العين (IOL). للوقاية من الوذمة البقعية الكيسية بعد الجراحة (10-14%)، يُوصى باستخدام قطرات الستيرويد ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) لفترة أطول من المعتاد9).
التهاب الشبكية الصباغي (RP) هو مجموعة غير متجانسة وراثيًا من الأمراض التي تسببها طفرات في أكثر من 100 جين9). فيما يلي الجينات الرئيسية المسببة لدى اليابانيين حسب نمط الوراثة.
فيما يلي مقارنة للجينات الرئيسية المسببة.
الجين
نمط الوراثة
التكرار/الخصائص لدى اليابانيين
EYS
AR
30-50% من الحالات التي تم تحديد جينها (الأكثر شيوعًا في النمط الجسدي المتنحي)12)13)
USH2A
AR
ثاني أكثر شيوعًا في النوع AR (4-9%)؛ الجين الرئيسي لمتلازمة آشر12)
RHO
AD
الأكثر شيوعًا في النوع AD 6)
RPGR
مرتبط بـ X
حوالي 70-75% في النوع XL 6)
REEP6
AR
أحد جينات النوع AR 4)
فيما يلي تفاصيل إضافية عن خصائص كل جين.
EYS (Eyes Shut Homolog): الجين الأكثر شيوعًا في النوع AR لدى اليابانيين (30-50% من الحالات المحددة السبب) 12)13). لا يظهر بهذا التكرار في الغرب، مما يعكس الخلفية الوراثية الفريدة لليابانيين.
USH2A: الجين الرئيسي لمتلازمة آشر (RP + فقدان السمع)، وثاني أكثر الجينات شيوعًا في النوع AR لدى اليابانيين بعد EYS (4-9%) 12)
RHO (رودوبسين): الجين الأكثر شيوعًا لـ RP من النوع AD 6). يشفر بروتين استقبال الضوء في الخلايا العصوية.
RPGR (منظم GTPase لالتهاب الشبكية الصباغي): الجين الرئيسي لـ RP من النوع XL 6). تم الإبلاغ عن حالات ذكور مصابين بطفرات RPGR يعانون من خلل وظيفي أولي في الأهداب (PCD) 1).
REEP6 (بروتين تعزيز التعبير المستقبلي 6): أحد الجينات المسببة لـ RP من النوع AR 4).
يختلف معدل اكتشاف الجينات المسببة في الاختبارات الجينية حسب نمط الوراثة. يُقدر بـ 35-60% للنوع AD، و30-50% للنوع AR والحالات المتفرقة، و16-36% للنوع XL 6).
بالإضافة إلى ذلك، في RP المتلازمي الذي يشمل متلازمة جوبيرت ومتلازمة بارديت-بيدل وغيرها، توجد طفرات في الجينات المرتبطة بالأهداب غالبًا، وقد تكون مصحوبة بمضاعفات جهازية (أمراض الكلى، كثرة الأصابع، السمنة، إلخ) 2). من المهم أيضًا التمييز بين متلازمات متنوعة مثل رنح فريدريك (PHARC)، وPCARP، ومتلازمة أوليفر-ماكفارلين 3).
Qهل يجب إجراء الاختبار الجيني؟
A
التشخيص الجيني مهم للتشخيص النهائي والاستشارة الوراثية وتحديد مدى ملاءمة العلاج الجيني. تمت الموافقة على نظام لوحة PrismGuide IRD (تحليل شامل لتسلسل الإكسونات لـ 82 جينًا مسببًا لأمراض الشبكية الوراثية) للتغطية التأمينية في عام 2023، ولكن اعتبارًا من يونيو 2025، فهو مخصص فقط للمرضى الصغار المشتبه في إصابتهم بـ RPE65 المرتبط بـ IRD 9). يُوصى بإجرائه مع الاستشارة الوراثية. يمكن تلقي الاستشارة الوراثية دون إجراء التشخيص الجيني.
عرض EZ: مؤشر حيوي للتنبؤ5)؛ ترقق الطبقة الحبيبية الخارجية
FAF
تقييم النشاط
حلقة التألق المفرط غير الطبيعية (AF ring) كمؤشر للمرحلة6)
فحص المجال البصري
تقييم التقدم
مقياس غولدمان للمجال البصري؛ برنامج HFA 10-2 مفيد أيضًا9)10)
فحص رؤية الألوان
تقييم وظيفة المخاريط
شذوذ أزرق-أصفر مكتسب شائع؛ اختبار Panel D-15 و 100 Hue9)
فحص التكيف مع الظلام
تقييم وظيفة العصي
لا يتم الكشف عن نقطة انعطاف كولراوش10)
اختبار الجينات NGS
التشخيص الجيني
لوحة PrismGuide IRD (82 جينًا) 9)
فيما يلي تفاصيل كل اختبار.
تخطيط كهربية الشبكية (ERG): ضروري للتشخيص النهائي 6)9). تنخفض استجابة العصي (ERG في الظلام) منذ البداية، ومع التقدم تنخفض أيضًا استجابة المخاريط (ERG في الضوء). يُستخدم تخطيط كهربية الشبكية لكامل المجال البصري كأساس. غالبًا ما يكون غير قابل للتسجيل بالفعل عند الزيارة الأولى.
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يُقيّم عرض النطاق الإهليلجي (EZ) ونمط اختفائه. يُعد عرض EZ مفيدًا كمؤشر حيوي كمي للوظيفة البصرية والتشخيص، ويُستخدم أيضًا لتحديد مدى ملاءمة جراحة الساد 5). يُلاحظ ترقق الطبقة النووية الخارجية واختفاء EZ منذ المراحل المبكرة.
التألق الذاتي لقاع العين (FAF): تظهر حلقة تألق ذاتي غير طبيعية حول البقعة (حلقة AF)، وهي مؤشر على تطور المرض وتدل على شبكية ذات وظيفة متبقية 6).
اختبار المجال البصري: يُعد اختبار المجال البصري الديناميكي باستخدام محيط جولدمان هو المعيار. مع التقدم، يتبع ذلك ورم عتمي حلقي → تضيق المجال البصري المركزي 10). يُعد برنامج HFA 10-2 مفيدًا لتقييم وظيفة المخاريط المركزية المتبقية 9).
اختبار رؤية الألوان: يُلاحظ خلل في تمييز الأزرق والأصفر المكتسب بشكل متكرر. يُقيّم باستخدام اختبار Panel D-15 واختبار 100 Hue 9).
اختبار التكيف مع الظلام: لا يُكتشف نقطة انعطاف كولراوش (نقطة التحول بين العصي والمخاريط) 10).
تسلسل الجيل التالي (NGS): يمكن لنظام لوحة PrismGuide IRD تحليل تسلسل الإكسونات لـ 82 جينًا مسببًا للمرض بشكل شامل 9). وهو ضروري أيضًا لتحديد مدى ملاءمة العلاج الجيني.
فيما يلي الأمراض التفريقية الرئيسية بناءً على GL2026 9).
الأمراض الوراثية: ضمور المخاريط، ضمور المخاريط والعصي، مرض ستارغاردت (جين ABCA4؛ تنكس بقعي فقط)، مرض أوغوتشي (قاع عين يشبه رقائق الذهب؛ ظاهرة ميزو-ناكامورا)، العمى الليلي الثابت الخلقي (قاع عين طبيعي إلى قصر نظر؛ موجة b سلبية)، النقاط البيضاء في قاع العين (نقاط بيضاء منتشرة؛ جين RDH5)، انفصال الشبكية الخلقي (نوع مرتبط بـ X؛ ذكور)، كولوريميا (ضمور مشيمي منتشر؛ جين CHM)، ضمور الشبكية والمشيمية التلفيفي (ارتفاع أورنيثين المصل؛ نقص OAT)، اعتلال الشبكية البلوري.
الأمراض المكتسبة: اعتلال الشبكية المناعي الذاتي (AIR)، اعتلال الشبكية المرتبط بالسرطان (CAR)، اعتلال الشبكية المرتبط بالميلانوما (MAR) (بداية حادة نسبيًا؛ البحث عن الأجسام المضادة للشبكية)، التنكس الشبكي الدوائي (الكلوروكين، ميلاتونين، إلخ)، التنكس الشبكي الرضحي، العدوى (الحصبة الألمانية، الزهري، التوكسوبلازما)، AZOOR (عتمة المجال البصري الحادة؛ قاع عين طبيعي في البداية).
لا يوجد علاج شافٍ لالتهاب الشبكية الصباغي (RP) في الوقت الحالي 6)9). يركز العلاج على الحفاظ على الوظيفة البصرية، ومعالجة المضاعفات، ودعم الحياة الاجتماعية.
حماية الخلايا المستقبلة للضوء
فيتامين أ (15,000 وحدة دولية/يوم): تشير التقارير إلى أن تناوله عن طريق الفم يؤخر تدهور تخطيط كهربية الشبكية (ERG) بنسبة قليلة 14). لا يحسن حدة البصر أو المجال البصري. يتطلب الاستخدام طويل الأمد مراقبة وظائف الكبد. يُمنع أثناء الحمل بسبب خطر التشوهات الخلقية. قد يؤدي إلى تفاقم المرض في حالات طفرات ABCA4 14). تجدر الإشارة إلى أن فيتامين هـ قد يسرع من تقدم المرض، لذا يجب الحذر 14).
قطرات أونوبروستون: أظهرت تحسنًا طفيفًا في الحساسية المعتمدة على الجرعة، لكن لم تصل إلى دلالة إحصائية في المعيار الأساسي لتجربة المرحلة الثانية (حساسية الشبكية في الدرجتين المركزيتين) 16).
نيلفاديبين (حاصر قنوات الكالسيوم): تقارير طويلة الأمد تشير إلى إبطاء تقدم فقدان المجال البصري 15). هذه التقارير من مركز واحد وبأعداد صغيرة، ولم يتم إجراء تجارب متعددة المراكز لتأكيدها.
إن-أسيتيل سيستئين (NAC): يثبط الإجهاد التأكسدي. أبلغت تجربة المرحلة الأولى عن تحسن في حدة البصر17)، وتجري حاليًا تجربة المرحلة الثالثة اعتبارًا من عام 2025.
DHA واللوتين: يحميان الخلايا المستقبلة للضوء في البقعة من الإجهاد التأكسدي. لم يثبت أن إضافة DHA إلى فيتامين أ يحقق فائدة إضافية.
هيلينين (أدابتينول): معتمد لتحسين مؤقت في المجال البصري والتكيف مع الظلام في RP. لم يتم تقييم فعاليته وفقًا لمعايير الطب الحديث.
النظارات الواقية من الضوء: تقلل الإجهاد التأكسدي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية والضوء الشديد. يُوصى باستخدامها يوميًا.
الخط الأول هو مثبطات الأنهيدراز الكربوني (CAI).
يستخدم دورزولاميد (تروسوبت) قطرات أو أسيتازولاميد (دياموكس) عن طريق الفم. يتحقق تحسن في سمك البقعة المركزية (CMT) في حوالي 40% من الحالات. يحدث انتكاس في حوالي 30% 9).
في حالة مقاومة CAI، يُنظر في استخدام الستيرويدات.
يستخدم حقن تريامسينولون أسيتونيد (ماكويد) داخل الجسم الزجاجي أو زرعة ديكساميثازون داخل الجسم الزجاجي (أوزورديكس).
لا يُوصى باستخدام مضادات VEGF في الوذمة البقعية الكيسية المرتبطة بالتهاب الشبكية الصباغي (RP-CME) لأن إنتاج VEGF يكون منخفضًا 9).
لاحظ أنه لا يوجد أي منها معتمد من التأمين لـ RP-CME، ويتم استخدامها خارج نطاق المؤشرات المعتمدة.
جراحة إعتام عدسة العين: تُجرى للمرضى الذين يعانون من إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفي. عرض EZ ≥600 ميكرومتر في التصوير المقطعي التوافقي البصري قبل الجراحة هو عامل تنبؤي لتحسن حدة البصر بعد الجراحة 5). في حالات ضعف أربطة زين، يُنظر في استخدام حلقة توسيع كبسولة العدسة. للوقاية من الوذمة البقعية الكيسية بعد الجراحة (10-14%)، يتم استخدام قطرات الستيرويد ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية لفترة أطول من المعتاد 9).
الجلوكوما ذات الزاوية المغلقة: خطر الإصابة بالجلوكوما الأولية ذات الزاوية المغلقة مرتفع لدى مرضى التهاب الشبكية الصباغي. تصبح الغرفة الأمامية ضحلة تدريجياً؛ يتم إجراء بضع القزحية بالليزر الوقائي أو جراحة إعتام عدسة العين9).
الغشاء فوق البقعي (GL2026 CQ4): استئصال الزجاجية. يمكن توقع تحسن الرؤية في الحالات التي يكون فيها خط EZ مستمراً. في الحالات التي يكون فيها خط EZ غير مستمر، يكون التعافي محدوداً. تم الإبلاغ عن ضمور بقعي شديد على المدى الطويل بعد الجراحة، لذا يُفضل التقييم في مراكز متخصصة 9).
الثقب البقعي: استئصال الزجاجية هو العلاج الجذري الوحيد. الدراسات حول نتائج ما بعد الجراحة محدودة 9).
الدعم وإعادة التأهيل
رعاية ضعف البصر: ضعف البصر ← عدسات مكبرة، مكبرات قراءة، أجهزة لوحية؛ رهاب الضوء ← نظارات واقية من الضوء؛ تضيق المجال البصري ← عصا بيضاء؛ الرؤية البعيدة ← منظار أحادي؛ نظارات مساعدة للرؤية في الظلام. الدعم الفردي حسب المجال البصري وحدة البصر مهم. يُوصى باستخدام “الموقع الذكي” (مقدمة لمراكز استشارات ضعف البصر في كل منطقة).
الاستشارة الوراثية: يقوم بها أخصائي وراثة سريرية ومستشار وراثي معتمد. تشمل الاستشارات تقدير خطر التكرار، ومناقشات حول التعليم، التوظيف، الزواج، والإنجاب. يمكن تلقي الاستشارة الوراثية حتى بدون إجراء التشخيص الجيني.
نظام الأمراض المستعصية: يمكن استخدام نظام دعم التكاليف الطبية للأمراض المستعصية المحددة 9). يُنظر أيضاً في الحصول على بطاقة الإعاقة الجسدية ودعم الرعاية الذاتية.
فوريتيجين نيباربوفيك (لوكستورنا): دواء علاج جيني يمكن إعطاؤه للمرضى الذين لديهم متغيرات مرضية ثنائية الأليل في جين RPE65 وخلايا شبكية قابلة للحياة كافية. تمت الموافقة عليه في اليابان عام 2023 9). في تجربة المرحلة الثالثة الأمريكية (301)، تم تسجيل 31 مريضاً، وأظهر تحليل mITT (20 في مجموعة التدخل، 9 في المجموعة الضابطة) تحسناً ملحوظاً في MLMT و FST بالضوء الأبيض مقارنة بالمجموعة الضابطة 18). في التجربة المحلية للمرحلة الثالثة (A11301)، تم تأكيد زيادة حساسية FST وتوسع المجال البصري لدى 4 مرضى يابانيين 19). تأثير تحسين حدة البصر محدود، وتم الإبلاغ عن ضمور المشيمية الشبكية كأحد المضاعفات طويلة المدى في أكثر من 20% من الحالات 9).
يتم إجراء ما يلي كل 6 أشهر إلى سنة: فحص حدة البصر، المصباح الشقي، قاع العين، مجال هامفري (HFA 10-2)، التصوير المقطعي التوافقي البصري9).
Qما هي الأدوية المستخدمة لعلاج الوذمة البقعية؟
A
العلاج الأول للوذمة البقعية الكيسية المرتبطة بالتهاب الشبكية الصباغي هو مثبطات الأنهيدراز الكربوني، مثل قطرات دورزولاميد أو أقراص أسيتازولاميد الفموية 9). يتحقق تحسن في سمك الشبكية المركزي في حوالي 40% من الحالات، ولكن يحدث انتكاس في حوالي 30%. إذا لم يتحسن المريض بمثبطات الأنهيدراز الكربوني، يمكن استخدام حقن تريامسينولون أسيتونيد داخل الجسم الزجاجي أو غرسة ديكساميثازون داخل الجسم الزجاجي (أوزورديكس). لا يُوصى باستخدام الأدوية المضادة لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في الوذمة البقعية الكيسية المرتبطة بالتهاب الشبكية الصباغي. تجدر الإشارة إلى أن جميع هذه العلاجات غير معتمدة من التأمين الصحي.
المسار النهائي المشترك لموت الخلايا المستقبلة للضوء في التهاب الشبكية الصباغي هو موت الخلايا المبرمج. على الرغم من تنوع أنواع الطفرات الجينية، إلا أنها تتقارب في النهاية في مسار موت خلوي مشترك.
في التهاب الشبكية الصباغي، يحدث أولاً تنكس واختفاء الخلايا العصوية، ثم يتبع ذلك تنكس ثانوي للخلايا المخروطية 7). تعتمد المخاريط على عامل حيوي تنتجه العصي (عامل بقاء المخاريط المشتق من العصي) للبقاء على قيد الحياة، لذلك بعد اختفاء العصي تفقد المخاريط وظيفتها أيضًا 7)11).
الشبكية هي واحدة من أكثر الأنسجة نشاطًا في التمثيل الغذائي، حيث تحول 80-90% من الجلوكوز إلى حمض اللاكتيك من خلال تحلل السكر الهوائي (تأثير واربورغ). المخاريط أكثر عرضة للإجهاد الأيضي من العصي، وهذا الضعف الأيضي يساهم أيضًا في التنكس الثانوي للمخاريط 11).
يُعترف أيضًا بالالتهاب كعامل رئيسي في تطور التهاب الشبكية الصباغي، حيث يؤدي تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتسلل البلاعم إلى تفاقم تلف الشبكية11). كما يعمل الإجهاد التأكسدي كمحرك بيولوجي للتنكس الثانوي للمخاريط.
طفرة RHO: يؤدي الرودوبسين المطوي بشكل خاطئ إلى إجهاد الشبكة الإندوبلازمية → استجابة البروتين غير المطوي → موت الخلايا المبرمج11)
طفرات REEP6: يرمز REEP6 لبروتين يشارك في الحفاظ على شكل الشبكة الإندوبلازمية. تؤدي الطفرات الممرضة إلى تكوين شوائب داخل الشبكة الإندوبلازمية في القطعة الخارجية للقضيب، مما يؤدي إلى تنكس الخلايا المستقبلة للضوء4)
طفرات RPGR: يشارك RPGR في بنية المحور المركزي للأهداب الأولية، وتؤدي الطفرات إلى تعطيل نقل المواد إلى القطعة الخارجية للمستقبلات الضوئية1)
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
العلاج الجيني هو النهج الأكثر وعدًا لعلاج أمراض الشبكية الوراثية8).
Luxturna (voretigene neparvovec): دواء علاج جيني يمكن إعطاؤه للمرضى الذين لديهم متغيرات مرضية ثنائية الأليل في جين RPE65. في المرحلة الثالثة الأمريكية (دراسة 301)، تم تسجيل 31 مريضًا، وأظهر تحليل mITT (20 في مجموعة التدخل، 9 في المجموعة الضابطة) تحسنًا ملحوظًا في MLMT و FST بالضوء الأبيض مقارنة بالمجموعة الضابطة18). في المرحلة الثالثة المحلية (دراسة A11301)، تم تأكيد زيادة حساسية FST وتوسع المجال البصري لدى 4 يابانيين19). تمت الموافقة عليه في اليابان في عام 2023، وهو بمثابة جسر بين العلاج القياسي والعلاج البحثي.
العلاج الجيني لـ RPGR: وصل العلاج الجيني بوساطة AAV لـ XL-RP الناتج عن طفرات RPGR إلى التجارب السريرية من المرحلة الأولى/الثانية/الثالثة8).
CRISPR/Cas9: يجري البحث لتصحيح الطفرات الممرضة مباشرة أو تعطيل الطفرات السلبية السائدة8).
RdCVF (عامل بقاء المخروط المشتق من القضيب) والعلاج الوقائي للمخروط
RdCVF هو بروتين يُفرز من القضبان ويحافظ على بقاء المخاريط7)11). تجري حاليًا تجارب سريرية للعلاج الوقائي للمخروط باستخدام RdCVF، وهو استراتيجية علاجية مستقلة للحفاظ على وظيفة المخروط بعد تنكس القضيب.
أظهرت دراسة حديثة في الجسم الحي (نموذج الفأر rd10) أن حقن ديكساميثازون داخل الجسم الزجاجي يحمي المستقبلات الضوئية المخروطية والظهارة الصبغية للشبكية11). تمتلك الجلوكوكورتيكويدات إمكانية إعادة استخدام قوية كعلاج غير معتمد على الطفرة. ومع ذلك، فإن الأدلة الحالية تقتصر على النماذج الحيوانية، وهناك حاجة إلى مزيد من التحقق للتطبيق السريري على البشر.
زرع الشبكية المشتق من الخلايا الجذعية المحفزة (iPS) والشبكية الاصطناعية
زرع الشبكية المشتق من الخلايا الجذعية المحفزة (iPS): يجري البحث في زرع صفائح الخلايا المستقبلة للضوء المصنوعة من خلايا iPS الخاصة بالمريض.
الشبكية الاصطناعية (الأطراف الشبكية): أجهزة تحفيز كهربائي لمراحل RP المتقدمة. تم تطبيق Argus II وغيرها عمليًا في الخارج، وتجري التجارب السريرية في اليابان باستخدام طريقة التحفيز عبر المشيمية والشبكية.
Qهل العلاج الجيني متاح في اليابان أيضًا؟
A
تمت الموافقة على فوريتيجين نيبارفوفيك (لوكستورنا) في اليابان في عام 2023، لكنه يقتصر على حالات ضمور الشبكية التي تحمل متغيرات مرضية ثنائية الأليل في جين RPE65 9)18)19). العلاج الجيني لـ RP الناتج عن طفرات جينية أخرى بما في ذلك طفرة RPGR لا يزال في مرحلة التجارب السريرية 7)، وغير معتمد كعلاج عام في اليابان.
Qكيف يمكن الحصول على علاج في مرحلة البحث؟
A
المشاركة في التجارب السريرية تقتصر على التجارب الرسمية المعتمدة من لجنة الأخلاقيات بالمؤسسة الطبية. بالإضافة إلى استشارة الطبيب المعالج، يمكن البحث عن معلومات التجارب في موقع معلومات التجارب السريرية (jRCT) الذي تديره المركز الوطني للسرطان، أو في موقع clinicaltrials.gov الأمريكي.
Baz-Redon N, et al. Primary Ciliary Dyskinesia and Retinitis Pigmentosa: Novel RPGR Variant and Possible Modifier Gene. Cells. 2024;13(6):524.
Holanda IP, et al. Syndromic Retinitis Pigmentosa: A 15-Patient Study Exploring Clinical and Genetic Features. Genes. 2024;15(4):516.
Wawrocka A, et al. Retinitis Pigmentosa and Ataxia in PHARC, PCARP, and Oliver-McFarlane Syndrome. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5759.
Zhang L, et al. Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa Associated with REEP6 Variants in a Chinese Population. Genes. 2021;12(4):537.
Sakai D, et al. Ellipsoid zone width for predicting visual prognosis after cataract surgery in retinitis pigmentosa. Eye. 2023;37(1):42-47.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日眼会誌. 2016;120:846-861.
Campochiaro PA, Mir TA. The mechanism of cone cell death in Retinitis Pigmentosa. Prog Retin Eye Res. 2018;62:24-37. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.08.004.
Liu Y, Zong X, Cao W, Zhang W, Zhang N, Yang N. Gene therapy for retinitis pigmentosa: current challenges and new progress. Biomolecules. 2024;14(8):903. PMID: 39199291. PMCID: PMC11352491. doi:10.3390/biom14080903.
Napoli D, Di Marco B, Salamone G, et al. Keeping the lights on: a new role for an old drug to support cone survival in Retinitis Pigmentosa. Prog Retin Eye Res. 2025.
Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi KM, et al. Genetic characteristics of retinitis pigmentosa in 1204 Japanese patients. J Med Genet. 2019;56:662-670.
Numa S, Oishi A, Higasa K, et al. EYS is a major gene involved in retinitis pigmentosa in Japan: genetic landscapes revealed by stepwise genetic screening. Sci Rep. 2020;10:20770.
Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, et al. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol. 1993;111:761-772.
Nakazawa M, Suzuki Y, Ito T, et al. Long-term effects of nilvadipine against progression of the central visual field defect in retinitis pigmentosa: an extended study. Biomed Res Int. 2013;2013:585729.
Yamamoto S, Sugawara T, Murakami A, et al. Topical isopropyl unoprostone for retinitis pigmentosa: microperimetric results of the phase 2 clinical study. Ophthalmol Ther. 2012;1:5.
Campochiaro PA, Iftikhar M, Hafiz G, et al. Oral N-acetylcysteine improves cone function in retinitis pigmentosa patients in phase I trial. J Clin Invest. 2020;130:1527-1541.
Russell S, Bennett J, Wellman JA, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390:849-860.
Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec in RPE65-retinopathy: results of a phase 3 trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
