متلازمة تعزيز المخروط S (ESCS) هي مرض تنكسي شبكي تقدمي وراثي متنحي، يتميز بفقدان العصي (مستقبلات الضوء المسؤولة عن الرؤية الليلية) وزيادة غير طبيعية في المخاريط S (المخاريط الحساسة للضوء الأزرق قصير الموجة). تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 1990 بواسطة مارمور وجاكوبسون 1).
الجين المسؤول الرئيسي هو NR2E3 (15q22.32؛ عائلة المستقبلات النووية الفائقة)، وقد تم تحديد أكثر من 75 طفرة فيه 2). بالإضافة إلى NR2E3، تؤدي طفرات NRL (سحاب الليوسين الشبكي العصبي) أيضًا إلى نفس النمط الظاهري 1, 3).
تُعتبر متلازمة غولدمان-فافر (GFS) نمطًا ظاهريًا ضمن طيف المرض نفسه لـ ESCS 3)، وقد تم الإبلاغ عن حالات من الارتباك التشخيصي بينهما لعقود. ذكر غارسيا كاريذي وآخرون (2021) حالة تمت متابعتها لمدة 30 عامًا بتشخيص خاطئ للضمور الحلزوني، ثم تم تأكيد إصابتها بـ ESCS بطفرة متماثلة NRL: c.238C>T (p.Gln80*) 3).
في الشبكية الطبيعية، تشكل المخاريط S حوالي 8-10% من إجمالي المخاريط. في أنسجة الشبكية بعد الوفاة لمرضى ESCS، تم الإبلاغ عن أن حوالي 92% من مستقبلات الضوء كانت مخاريط S 2)، مما يبرز درجة الزيادة غير الطبيعية.
حاليًا، يُعتقد أنهما نمطان ظاهريان ضمن طيف المرض نفسه. يشتركان في طفرات جينية مشتركة في NR2E3/NRL ونتائج تخطيط كهربية الشبكية المميزة. هناك تداخل سريري كبير، وقد تم الإبلاغ عن حالات من الارتباك التشخيصي في الماضي 3).
نتائج فحص قاع العين
التصبغات الشبيهة بالعملات المعدنية: علامة نموذجية توجد في حوالي 85% من المرضى1).
انفصال الطبقات البقعي: انفصال بين طبقات الشبكية الداخلية. علامة رئيسية يمكن تأكيدها بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)1, 2, 4).
الأوعية الدموية الشبكية المتعرجة: نمط غير طبيعي لمسار الأوعية الدموية2).
إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفي: يحدث في الحالات المتقدمة3).
نتائج التصوير والفحوصات
التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة (SD-OCT): يُظهر انفصال الطبقات البقعي، وسماكة الشبكية، وبنية ثنائية الطبقة مميزة1).
التصوير الذاتي الفلوري لقاع العين (FAF): يتميز بحلقة مزدوجة من التألق الذاتي المفرط (double hyperautofluorescent ring)2).
نتائج فحص الجسم الزجاجي: وجود خلايا في الجسم الزجاجي1).
الوذمة البقعية الكيسية (CME): تظهر كشكل من أشكال التغيرات البقعية1, 4).
أبلغ دا بالما وآخرون (2023) عن حالة لامرأة تبلغ من العمر 33 عامًا مصابة بـ ESCS أظهرت حلقة مزدوجة من التألق الذاتي المفرط في FAF2). تم تسجيل نمط الحلقة هذا في مريضة تحمل طفرة NR2E3 (p.Arg309Gly)، وتم تأكيد التشخيص بواسطة فحص لوحة الجينات المكونة من 322 جينًا.
تنخفض حدة البصر مع تقدم المرض، ولكن هناك تباين كبير بين الأفراد. حوالي 30% من المرضى تصل حدة بصرهم إلى 20/100 (0.1) أو أقل. غالبًا ما يكون انفصال الطبقات البقعي والوذمة البقعية الكيسية (CME) من العوامل الرئيسية لانخفاض حدة البصر. راجع أيضًا قسم “التشخيص وطرق الفحص” لمزيد من التفاصيل.
ملخص الجينات المسببة لـ ESCS وآلية حدوث المرض.
| الجين | موقع الكروموسوم | الدور الرئيسي |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | تثبيط جينات المخاريط في الخلايا السلفية للعصي |
| NRL | — | التحكم النسخي في تمايز المستقبلات الضوئية |
NR2E3 يعمل كعامل نسخ يثبط التمايز إلى المخاريط في الخلايا السلفية للعصي أثناء التطور1). عندما يحدث طفرة في هذا الجين، يتعطل التمايز إلى العصي، وتتمايز المستقبلات الضوئية بشكل مفرط إلى المخاريط S (المسار الافتراضي)1). تم الإبلاغ عن أكثر من 75 طفرة مرضية في NR2E32)، وقد ثبت أن استبدال الحمض الأميني p.Arg309Gly يؤدي إلى انخفاض استقرار البروتين2).
تؤدي طفرات NRL (مثل c.238C>T; p.Gln80* متماثل الزيجوت) أيضًا إلى نفس النمط الظاهري3). NRL هو عامل نسخ يقع أعلى NR2E3، وهو ضروري لتحفيز التمايز إلى العصي.
نظرًا لأن نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحي، فقد تم الإبلاغ عن حالات في عائلات بها زواج أقارب4).
يعد تخطيط كهربية الشبكية أهم وأكثر الفحوصات تميزًا في تشخيص ESCS.
تُعتبر النتائج التالية مرضية بشكل خاص (pathognomonic) لـ ESCS1):
في الحالات غير النمطية، تم الإبلاغ عن حالات يكون فيها تخطيط كهربية الشبكية للعصي طبيعيًا، مع أول تقرير يظهر تخطيط كهربية شبكية طبيعي للعصي في ESCS2). وجود مثل هذه الحالات غير النمطية يبرز أهمية إجراء فحوصات جينية واسعة النطاق.
| الفحص | النتائج الرئيسية |
|---|---|
| التصوير المقطعي التوافقي البصري (SD-OCT) | انفصام البقعة الصفراء، سماكة الشبكية، بنية ثنائية الطبقة |
| تصوير التألق الذاتي (FAF) | حلقة مزدوجة شديدة التألق |
| AOSLO | كثافة المخاريط تبلغ 2-3 أضعاف الطبيعي |
AOSLO (مقياس العيون بالليزر الماسح الضوئي التكيفي) يسمح برؤية فسيفساء المخاريط في ESCS داخل الجسم الحي، وقد أظهر أن كثافة المخاريط تبلغ 2-3 أضعاف المجموعة الضابطة الطبيعية1). بينما تكون الكثافة الكلية للمستقبلات الضوئية أقل من الطبيعي، مما يشير إلى أن جزءًا فقط من المستقبلات الضوئية يتحول إلى النوع المخروطي1).
أهم مرض في التشخيص التفريقي هو الضمور الحلقي (gyrate atrophy). يظهر كلا المرضين بمناظر قاعية متشابهة (تصبغات عملة الشكل وعمى ليلي)، لكن في الضمور الحلقي يرتفع مستوى الأورنيثين في الدم. في ESCS، يكون مستوى الأورنيثين في الدم طبيعيًا، وهو مفتاح التشخيص التفريقي3). في حالة García Caride، استمر التشخيص الخاطئ لمدة 30 عامًا بسبب تجاهل مستوى الأورنيثين الطبيعي3).
النتائج المميزة لتخطيط كهربية الشبكية (تشابه موجات التكيف مع الظلام والضوء، وعدم القدرة على تسجيل استجابة العصي) تعتبر خاصة بمرض ESCS1). يتم استبعاد الضمور الحلقي عن طريق فحص مستوى الأورنيثين في الدم، ويتم تأكيد الطفرات في جينات NR2E3/NRL عن طريق فحص اللوحة الجينية2, 3). في الحالات غير النمطية، قد يبقى تخطيط كهربية الشبكية للعصي طبيعيًا، مما يجعل الفحص الجيني أكثر أهمية.
لا يوجد علاج جذري لـ ESCS حتى الآن. يركز العلاج بشكل أساسي على معالجة الأعراض والمضاعفات.
العلاج الدوائي
مثبطات الأنهيدراز الكربوني (CAI): الخيار الأول لانفصال الشبكية المصلي والوذمة البقعية الكيسية. يستخدم الأسيتازولاميد 500 ملغ/يوم عن طريق الفم2) أو دورزولاميد قطرة للعين4).
العلاج المضاد لـ VEGF: تم الإبلاغ عن فعالية البيفاسيزوماب في حالات الأوعية الدموية الجديدة من النوع 3 (NV3)4).
العلاج الجراحي
جراحة الساد: تُجرى في الحالات المتقدمة المصحوبة بساد تحت المحفظة الخلفي3).
حدود العلاج: تم التأكد من عدم فعالية الستيرويدات في علاج انفصال الشبكية المصلي1). لا يزال العلاج الجذري لاستبدال أو إصلاح الخلايا المستقبلة للضوء في مرحلة البحث.
أفاد Maldonado وزملاؤه (2021) أنهم أعطوا 8 جرعات من بيفاسيزوماب لمريض ESCS يعاني من تدهور الرؤية التدريجي (20/200) بعد تشخيص الأوعية الدموية الجديدة من النوع 3، مما أدى إلى تحسن واستقرار الرؤية إلى 20/50 4). في هذه الحالة، تم أيضًا إدارة الوذمة البقعية الكيسية باستخدام قطرات دورزولاميد 4).
مثبطات الأنهيدراز الكربوني (CAI) هي الخيار الأول. يمكن أن يؤدي الإعطاء الجهازي للأسيتازولاميد 2) أو قطرات دورزولاميد 4) إلى تقليل الانفصال. تم الإبلاغ عن عدم فعالية الستيرويدات 1) ولا يُنصح باستخدامها. في حالة وجود أوعية دموية جديدة من النوع 3، يُضاف العلاج المضاد لـ VEGF.
يتمحور آلية حدوث ESCS حول اضطراب التمايز إلى العصي بسبب فقدان وظيفة NR2E3/NRL.
في التطور الطبيعي، تمتلك الخلايا السلفية للشبكية مسارًا افتراضيًا للتمايز إلى مخاريط (بما في ذلك المخاريط S). يحول NRL هذا المسار نحو العصي، ويقوم NR2E3 بتثبيت التعبير الجيني الخاص بالعصي، مما يحقق النسبة الطبيعية للمستقبلات الضوئية (95% عصي، 5% مخاريط). عند حدوث طفرات في NR2E3 أو NRL 1):
من ناحية أخرى، أظهرت الملاحظات باستخدام AOSLO أن كثافة المخاريط تزيد بمقدار 2-3 أضعاف عن الطبيعي، لكن الكثافة الكلية للمستقبلات الضوئية أقل من الطبيعي 1). يشير هذا إلى أن جزءًا فقط من المستقبلات الضوئية يتحول إلى النوع المخروطي. تشير الأدلة إلى أن المستقبلات الضوئية المتبقية قد تشمل مستقبلات ضوئية هجينة تمتلك خصائص كل من العصي والمخاريط، وقد لوحظ تشابه مع فئران rd7 (نموذج نقص NR2E3) 1).
أفاد Maldonado وآخرون (2021) بأدلة متعددة الوسائط على الأوعية الدموية الجديدة من النوع 3 (الأوعية الدموية الجديدة داخل الشبكية) في ESCS 4).
تم تأكيد أن 78% من البؤر عالية الانعكاس (آفات شديدة اللمعان نقطية) التي تُكتشف داخل الطبقة النووية الخارجية (ONL) باستخدام OCT المقطعي هي آفات سابقة للأوعية الدموية الجديدة من النوع 3 4). يساهم هذا الاكتشاف، عند دمجه مع تقييم تدفق الدم بواسطة OCT-A، في الكشف المبكر عن الأوعية الدموية الجديدة.
تمتلك الخلايا السلفية للشبكية مسارًا افتراضيًا للتمايز إلى مخاريط S. في الحالة الطبيعية، يحول NRL و NR2E3 هذا المسار نحو العصي. عندما تحدث طفرات في هذه الجينات، لا يحدث التحويل، وتتمايز الخلايا السلفية بشكل مفرط إلى مخاريط S كمسار افتراضي 1). ونتيجة لذلك، تختفي العصي بشكل شبه كامل، وتشكل مخاريط S معظم الشبكية.
قام Ammar وآخرون (2021) بتصور الفسيفساء المخروطية الحيوية لمرضى ESCS بتفصيل دقيق لأول مرة باستخدام AOSLO 1).
كانت كثافة المخاريط المقاسة بواسطة AOSLO أعلى بمقدار 2-3 مرات من المجموعة الضابطة الطبيعية، بينما كانت الكثافة الكلية للمستقبلات الضوئية أقل من الطبيعية 1). كما تم تأكيد الحفاظ النسيجي على البنية الطبقية للشبكية المركزية لدى المرضى الصغار. يشير هذا الاكتشاف إلى احتمال وجود أنسجة وظيفية متبقية يمكن أن تكون هدفًا للعلاج الجيني في المستقبل.
شخص da Palma وآخرون (2023) حالة غير نمطية من ESCS باستخدام فحص لوحة مكونة من 322 جينًا 2). أظهرت هذه الحالة استجابة محفوظة للعصي في تخطيط كهربية الشبكية (أول تقرير عن ESCS مع تخطيط كهربية شبكية طبيعي للعصي)، مما جعل التشخيص بناءً على النتائج السريرية فقط صعبًا. أظهر فحص اللوحة الجينية الشامل مساهمته في تحسين دقة تشخيص الحالات غير النمطية.
حدد García Caride وآخرون (2021) طفرة جديدة في NRL في حالة ESCS تحمل طفرة متماثلة اللواقح NRL c.238C>T (p.Gln80*) 3). تمت إدارة هذه الحالة لفترة طويلة على أنها GFS، لكن التحليل الجيني أكد مجددًا أن ESCS و GFS هما طيف واحد. هذه نتيجة تدعم أهمية إجراء الفحص الجيني للحالات المشتبه في إصابتها بـ GFS.
تم تأكيد وجود حالات لدى المرضى الصغار حيث يتم الحفاظ على بنية طبقات الشبكية المركزية 1)، مما يجعلها مرشحة مستقبلية للعلاج الجيني. تم دراسة مفهوم العلاج ببديل جين NR2E3 في نموذج الفئران rd7، وتجري حاليًا أبحاث أساسية للتطبيق على البشر.
