안저 소견
동전 모양 색소 침착: 환자의 약 85%에서 관찰되는 전형적인 소견입니다1).
황반 분리증: 망막 내층의 층간 분리입니다. 광간섭단층촬영(OCT)으로 확인할 수 있는 주요 소견입니다1, 2, 4).
구불구불한 망막 혈관: 혈관의 비정상적인 주행 패턴입니다2).
후낭하 백내장: 진행된 예에서 합병됩니다3).
S원뿔세포 증강 증후군
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. S-원뿔세포 증강 증후군이란?
섹션 제목: “1. S-원뿔세포 증강 증후군이란?”S-원뿔세포 증강 증후군(Enhanced S-Cone Syndrome; ESCS)은 간상세포(암순응을 담당하는 광수용체 세포)가 결손되고 S-원뿔세포(단파장: 청색광을 감지하는 원뿔세포)가 비정상적으로 증식하는 상염색체 열성 진행성 망막변성 질환입니다. 1990년 Marmor와 Jacobson에 의해 처음 보고되었습니다1).
주요 원인 유전자는 NR2E3(15q22.32; 핵수용체 슈퍼패밀리)이며, 75개 이상의 변이가 확인되었습니다2). NR2E3 외에 NRL(Neural Retina Leucine zipper)의 변이도 동일한 표현형을 유발합니다1, 3).
Goldmann-Favre 증후군(GFS)은 ESCS와 동일 질환 스펙트럼 내의 표현형으로 간주되며3), 두 질환의 진단이 수십 년간 혼동된 사례도 보고되었습니다. García Caride 등(2021)은 회선위축으로 오진된 채 30년간 추적 관찰된 1예가 유전자 분석을 통해 NRL: c.238C>T(p.Gln80*) 동형접합 변이를 가진 ESCS로 확진되었다고 보고했습니다3).
정상 망막에서 S-원뿔세포는 전체 원뿔세포의 약 8~10%를 차지합니다. ESCS 사후 망막 조직에서는 광수용체의 약 92%가 S-원뿔세포였다고 보고되어2), 그 비정상적인 증식 정도가 두드러집니다.
Q
Goldmann-Favre 증후군과 S-원뿔세포 증강 증후군은 다른 질병인가요?
A
현재는 동일 질환 스펙트럼 내의 표현형으로 간주됩니다. 공통의 NR2E3/NRL 유전자 변이를 가지며 망막전도의 특징적 소견도 공통됩니다. 임상적으로 중복되는 부분이 많고, 과거에는 진단이 혼동된 사례도 보고되었습니다3).
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”- 야맹증: 가장 초기이자 주요 증상입니다. 소아기부터 시작됩니다1). 간상세포 결손으로 인해 어두운 곳에서의 시기능이 현저히 손상됩니다.
- 광시증: 망막변성에 동반되는 빛의 섬광감입니다. 여러 보고에서 기술되었습니다2, 4).
- 눈부심(광과민증): 빛에 대한 과민성입니다. S-원뿔세포의 과도한 우세가 관련된 것으로 생각됩니다2).
- 시력 저하: 질환 진행에 따라 발생합니다. 환자의 약 30%에서 시력이 20/100(0.1) 이하로 떨어지는 것으로 알려져 있습니다.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”영상 및 검사 소견
da Palma 등(2023)은 FAF에서 이중 과형광 고리를 보인 33세 여성 ESCS 환자를 보고했습니다2). 이 고리 패턴은 NR2E3 돌연변이(p.Arg309Gly)를 가진 환자에서 기록되었으며, 322유전자 패널 검사를 통해 확진되었습니다.
Q
시력은 어느 정도까지 저하됩니까?
A
질환이 진행됨에 따라 시력은 저하되지만, 개인차가 큽니다. 약 30%의 환자에서 시력이 20/100(0.1) 이하가 됩니다. 황반 분리증이나 낭포황반부종(CME)이 시력 저하의 주요 원인이 되는 경우가 많습니다. 자세한 내용은 「진단 및 검사 방법」 항목도 참조하십시오.
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”ESCS의 원인 유전자와 발병 기전의 개요를 제시한다.
| 유전자 | 염색체 위치 | 주요 역할 |
|---|---|---|
| NR2E3 | 15q22.32 | 간상 전구세포에서 원추 유전자 억제 |
| NRL | — | 광수용체 분화의 전사 조절 |
NR2E3는 발생 단계의 간상 전구세포에서 원추로의 분화를 억제하는 전사 인자로 기능한다 1). 이 유전자에 돌연변이가 생기면 간상 분화가 손상되어 광수용체가 ‘기본 경로’인 S원추로 과도하게 분화한다 1). NR2E3에는 75개 이상의 병적 돌연변이가 보고되어 있으며 2), 아미노산 치환 p.Arg309Gly는 단백질 안정성 저하를 초래하는 것으로 나타났다 2).
NRL 돌연변이(예: c.238C>T; p.Gln80* 동형접합)에서도 동일한 표현형이 발생한다 3). NRL은 NR2E3의 상위에 위치한 전사 인자이며, 간상 분화 유도에 필수적이다.
상염색체 열성 유전 형태를 취하기 때문에, 근친혼이 있는 가계에서 발병 사례가 보고되어 있다 4).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”망막전위도(ERG)
섹션 제목: “망막전위도(ERG)”망막전위도는 ESCS 진단에 가장 중요하고 특징적인 검사입니다.
다음 소견은 ESCS의 병리학적 특이 소견(pathognomonic)으로 간주됩니다1):
- 암순응 및 명순응 파형 유사성: 어두운 곳(암순응)과 밝은 곳(명순응)에서의 망막전위도 파형이 서로 매우 유사함
- 간체 반응 검출 불가: 표준 간체 특이 자극에 대한 반응이 나타나지 않음1)
- 단파장(SW) 대 장파장(LW) 자극의 큰 불일치: S 원추세포 우세 반응을 반영함1)
비전형적인 경우, 정상 간체 망막전위도를 보이는 예도 보고되었으며, ESCS에서 정상 간체 망막전위도를 보인 첫 번째 보고가 있습니다2). 이러한 비전형적 사례의 존재는 광범위한 유전자 검사의 중요성을 보여줍니다.
영상 검사 및 보조 검사
섹션 제목: “영상 검사 및 보조 검사”| 검사 | 주요 소견 |
|---|---|
| SD-OCT | 황반 분리증, 망막 비후, 이중층 구조 |
| FAF | 이중 과형광 고리 |
| AOSLO | 원추세포 밀도가 정상의 2~3배 |
**AOSLO(적응광학 주사레이저 검안경)**를 통해 ESCS에서 원추세포 모자이크가 생체 내에서 가시화되었으며, 원추세포 밀도가 정상 대조군의 2~3배인 것으로 나타났습니다1). 그러나 전체 광수용체 밀도는 정상보다 낮아, 일부 광수용체만이 원추형으로 전환된 것으로 생각됩니다1).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”가장 중요한 감별 질환은 **회선위축(gyrate atrophy)**입니다. 두 질환은 유사한 안저 소견(동전 모양 색소 침착, 야맹증)을 보이지만, 회선위축에서는 혈중 오르니틴 수치가 상승합니다. ESCS에서는 혈중 오르니틴 수치가 정상인 것이 감별의 핵심입니다3). García Caride 등의 증례에서는 정상 오르니틴 수치가 간과되어 30년간 오진이 지속되었습니다3).
Q
ESCS를 다른 유전성 망막 변성 질환과 어떻게 구별할 수 있습니까?
A
망막전도도의 특징적 소견(암순응 및 명순응 파형 유사, 간체 반응 검출 불가)은 ESCS에 병리학적으로 특이적인 것으로 간주됩니다1). 혈중 오르니틴 수치 확인으로 회선위축을 배제하고, 유전자 패널 검사로 NR2E3/NRL 돌연변이를 확진합니다2, 3). 비전형적인 경우 간체 망막전도도가 유지될 수 있어 유전자 검사가 더욱 중요해집니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”ESCS에 대한 근본적 치료는 현재 확립되어 있지 않습니다. 치료는 주로 합병증에 대한 대증 요법이 중심이 됩니다.
약물 요법
수술 요법
Maldonado 등(2021)은 진행성 시력 저하(20/200)를 보이는 ESCS 환자에서 제3형 신생혈관 진단 후 베바시주맙을 8회 투여한 결과 시력이 20/50으로 개선되고 안정화되었다고 보고했습니다 4). 이 증례에서는 도르졸라미드 점안액을 사용하여 낭포황반부종을 함께 관리했습니다 4).
Q
황반분리증에 어떤 치료가 효과적인가요?
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”ESCS 발병 기전의 핵심은 NR2E3/NRL 기능 상실로 인한 간상체 분화 장애입니다.
정상 발생에서 망막 전구세포는 원추세포(S-원추 포함)로 분화하는 ‘기본 경로’를 가지고 있습니다. NRL이 이 경로를 간상체 방향으로 전환하고, NR2E3가 간상체 특이 유전자 발현을 더욱 안정화시켜 정상적인 광수용체 비율(간상체 95%, 원추체 5%)이 달성됩니다. NR2E3 또는 NRL 돌연변이가 발생하면 1):
- 간상체 분화 유도가 손상됩니다
- 전구세포가 기본 S-원추체로 과도하게 분화합니다
- 망막이 거의 S-원추체로만 구성된 상태가 됩니다(사후 망막에서 92%가 S-원추체) 2)
한편, AOSLO 관찰에서는 원추체 밀도가 정상의 2~3배로 증가했지만, 전체 광수용체 밀도는 정상보다 낮습니다 1). 이는 광수용체의 ‘일부만’ 원추체형으로 전환되었음을 나타냅니다. 잔존 광수용체에는 간상체와 원추체의 특징을 모두 가진 혼합형 광수용체가 포함될 가능성이 시사되며, rd7 마우스(NR2E3 결핍 모델)와의 유사성이 지적되고 있습니다 1).
제3형 신생혈관의 발생 기전
섹션 제목: “제3형 신생혈관의 발생 기전”Maldonado 등(2021)은 ESCS에서 제3형 신생혈관(망막내 신생혈관)의 다중모드 증거를 보고했습니다4).
SD-OCT에서 외과립층(ONL) 내에서 검출된 고반사 병소의 78%가 이후 제3형 신생혈관의 전구 병변으로 확인되었습니다4). 이 소견은 OCT-A에 의한 혈류 평가와 결합하여 신생혈관의 조기 발견에 기여합니다.
Q
왜 간상세포는 사라지고 S 원추세포는 증가하는가?
A
망막 전구세포는 본래 S 원추세포로 분화하는 ‘기본 경로’를 가지고 있습니다. 정상적으로는 NRL과 NR2E3가 이 경로를 간상세포 방향으로 전환합니다. 이 유전자에 돌연변이가 생기면 전환이 일어나지 않고, 전구세포가 기본 경로인 S 원추세포로 과도하게 분화합니다1). 그 결과 간상세포는 거의 완전히 결손되고, S 원추세포가 망막의 대부분을 차지하게 됩니다.
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”적응 광학(AO) 영상을 이용한 생체 내 평가
섹션 제목: “적응 광학(AO) 영상을 이용한 생체 내 평가”Ammar 등(2021)은 AOSLO를 사용하여 ESCS 환자의 생체 내 원추세포 모자이크를 처음으로 상세하게 가시화했습니다1).
AOSLO로 측정된 원추세포 밀도는 정상 대조군의 2~3배였으며, 전체 광수용체 밀도는 정상보다 낮았습니다1). 젊은 환자에서는 중심 망막의 층 구조가 조직학적으로 유지되는 것도 확인되었습니다. 이 소견은 향후 유전자 치료의 표적이 될 수 있는 기능적 조직이 남아 있을 가능성을 시사합니다.
비전형 사례와 유전자 패널 검사
섹션 제목: “비전형 사례와 유전자 패널 검사”da Palma 등(2023)은 322개 유전자 패널 검사를 사용하여 ESCS의 비전형 사례를 진단했습니다2). 이 사례는 망막전위도에서 간상세포 반응이 보존되어 있었으며(정상 간상세포 ERG를 보이는 ESCS로서 첫 보고), 임상 소견만으로는 진단이 어려웠습니다. 포괄적인 유전자 패널 검사가 비전형 사례의 진단 정확도 향상에 기여하는 것으로 나타났습니다.
NRL 돌연변이의 새로운 동정과 GFS와의 관계
섹션 제목: “NRL 돌연변이의 새로운 동정과 GFS와의 관계”García Caride 등(2021)은 NRL c.238C>T (p.Gln80*) 동형접합 돌연변이를 가진 ESCS 1례에서 새로운 NRL 돌연변이를 동정했습니다3). 이 사례는 오랫동안 GFS로 관리되었지만, 유전자 분석을 통해 ESCS와 GFS가 동일한 스펙트럼임이 다시 확인되었습니다. 이는 GFS 의심 사례에 대해 유전자 검사를 시행하는 의의를 지지하는 소견입니다.
유전자 치료의 가능성
섹션 제목: “유전자 치료의 가능성”젊은 환자에서 중심 망막의 층 구조가 유지된 사례가 확인되었으며1), 유전자 치료가 미래의 후보로 기대되고 있습니다. NR2E3 유전자 대체 요법의 개념은 rd7 마우스 모델에서 연구되었으며, 인간 적용을 위한 기초 연구가 진행 중입니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Ammar MJ, Tsui I, Flynn HW Jr, Bhatt P, Gupta K, Modi Y, et al. Enhanced S-cone syndrome: visual function, cross-sectional imaging, and cellular structure with adaptive optics ophthalmoscopy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):694-701.
- da Palma MM, Guimarães N, Lança C. A double hyperautofluorescent ring in a 33-year-old-female patient. Retinal Cases & Brief Reports. 2023;17:S15-S18.
- García Caride S, Coco-Martín RM, García García M, Barbón-García JJ. Goldmann-Favre/Enhanced S Cone Syndrome, 30 years misdiagnosed as gyrate atrophy. Am J Ophthalmol Case Reports. 2021;21:101028.
- Maldonado RS, Teles J, Bhatt P, Garg S. Multimodal evidence of type 3 neovascularization in enhanced S-cone syndrome. Retin Cases Brief Rep. 2021;15(6):702-708.