베스트병 (난황형 황반 이영양증)

한눈에 보는 포인트

베스트병(BVMD)은 계란 프라이 모양(난황형)의 황반 병변으로 알려진 황반 이영양증이며, BEST1 유전자 돌연변이에 의한 유전성 망막 질환군(베스트로피노패시)의 대표적인 아형입니다.
초등학교 저학년경 시력 저하를 주소로 내원하는 것이 전형적이지만, 중년 이후 첫 진단도 드물지 않습니다.
초진 시 시력은 0.1~0.5 정도이며 좌우 차이가 있는 경우가 많습니다. 시력 예후는 비교적 좋아서, 한쪽 눈은 교정 시력 0.5 이상을 유지하는 경우가 많습니다.
모든 아형에서 EOG 아덴비가 감소(≤1.5)하고, 전시야 ERG는 기본적으로 정상인 조합이 특징적인 전기생리 패턴입니다.
본 질환에서는 거의 100%에서 EOG 이상이 나타나며, 진단에 결정적인 검사입니다.
약 20%의 환자에서 맥락막 신생혈관(CNV)이 합병되어 급속한 시력 저하의 원인이 됩니다.
현재 근치적 치료법은 없으나, CNV 합병 시 항VEGF 요법이 효과적입니다.

1. 베스트병(난황형 황반 이영양증)이란?

베스트병(Best disease)은 계란 프라이 모양(난황형)의 황반 병변으로 알려진 황반 이영양증입니다. 베스트로피노패시(bestrophinopathy)는 BEST1 유전자(구 VMD2)의 돌연변이에 의해 유발되는 유전성 망막 질환군의 총칭이며, 베스트병(BVMD)은 그 가장 흔한 아형입니다. 망막색소상피(RPE)를 주로 손상시키며, 난황형 물질의 황반 축적을 특징으로 합니다.

1883년 J.E. Adams가 처음 보고하였고, 1905년 Friedrich Best가 상염색체 우성 유전의 가족성 질환으로 상세히 기술하였습니다.

BEST1 유전자는 염색체 11q12.3에 위치하며, 11개의 엑손으로 구성됩니다. 585개의 아미노산으로 구성된 막관통 단백질(Best1)을 코딩하며, RPE 기저측 세포막에 국소화된 동종오량체 구조의 Ca²⁺ 활성화 염화물 채널(CaCC)로 기능합니다⁹⁾. 베스트로핀(bestrophin)은 망막색소상피(RPE) 세포의 세포막에서 Cl⁻ 이온 수송에 관여하는 이온 채널 단백질입니다. 현재 250개 이상의 병원성 돌연변이가 보고되었으며, 유전성 망막 이영양증(IRD) 환자 전체의 3.9%~~7.8%에서 BEST1 돌연변이가 검출됩니다. 소아 IRD 환자에 한하면 18~~36%에 달합니다¹⁰⁾.

초등학교 저학년경 시력 저하를 주소로 내원하는 것이 일반적이지만, 중년 이후 첫 진단도 결코 드물지 않습니다. 초진 시 시력은 0.1~0.5 정도이며, 시력 및 안저 소견에 좌우 차이가 있는 경우가 많습니다.

베스트로피노패티의 주요 아형은 다음과 같은 네 가지입니다.

BVMD

베스트 난황형 황반 이영양증: 가장 흔한 아형입니다. 상염색체 우성 유전입니다. 소아기~~청소년기(3~~15세)에 발병합니다. 유병률은 1/5,000~1/67,000입니다. 전형적인 “계란 프라이” 모양의 황반 병변이 특징입니다.

ARB

상염색체 열성 베스트로피노패티: 상염색체 열성 유전입니다. 4~40세에 발병합니다. 양안 대칭성 다발성 망막하 황색 침착물이 나타납니다. 원시와 안축 단축을 동반하며, 폐쇄각 녹내장 위험이 있습니다. 유병률은 약 1/1,000,000입니다.

AVMD

성인 발병형 난황형 황반 이영양증: 30~50세에 발병합니다. BVMD보다 병변이 작고 진행이 느립니다.

ADVIRC

상염색체 우성 유리체망막맥락막증: 난황형 병변이 없습니다. 적도에서 톱니연까지의 색소대가 특징입니다. 유병률은 약 1/1,000,000입니다.

Q 베스트병은 유전되나요? 한쪽 부모가 베스트병인 경우, 아이에게 미치는 영향은 무엇인가요?

BVMD는 상염색체 우성 유전이지만 불완전 침투와 다양한 표현형을 보입니다. 돌연변이 유전자를 가지고 있어도 발병하지 않을 수 있습니다. 반면 ARB는 상염색체 열성 유전이며, 양쪽 부모가 모두 보인자인 경우 아이가 발병할 확률은 25%입니다. 어느 경우든 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

BVMD는 소아기~~청소년기(전형적으로 3~~15세)에 발병합니다. 초기에는 시력에 미치는 영향이 최소화되며, 안저 소견이 극적으로 나타나는 것에 비해 시력은 잘 유지되는 것이 특징입니다. 시력은 난황기까지는 비교적 좋지만, 병변이 무너지기 시작하면 종종 저하됩니다.

시력 저하: 진행에 따라 서서히 양측성 시력 저하가 나타납니다. 위축기(V기)에서는 시력이 20/30~20/200으로 저하됩니다.
중심암점：황반부 병변의 진행과 함께 나타납니다.
변시증：물체가 왜곡되어 보이는 증상으로, 황반 병변을 반영합니다.
CNV 동반 시：급속한 시력 저하가 발생하며⁶⁾, 제VI기(CNV기)에서는 시력이 20/200 이하로 떨어집니다.

임상 소견

BVMD는 6개의 임상 단계가 있습니다. 아래 표는 단계별 안저 소견과 시력 기준을 보여줍니다.

단계	안저 소견	시력
I 전난황기	RPE 변화만/정상	정상
II 난황기	”계란 프라이” 모양 병변	정상~경도 저하
III 가성축농기	리포푸신층 형성	II기와 유사
IV 난황파열기 (스크램블 에그기)	스크램블 에그 모양	정상 ~ 경도 감소
V 위축기	RPE/망막 위축	20/30 ~ 20/200
VI CNV기	맥락막 신생혈관	≤20/200

I기 (전난황상기)는 시력이 정상이고 EOG만 이상을 보입니다. II기 (난황상기)에서는 전형적인 “계란 프라이” 모양의 난황상 병변이 나타나며, 30%의 환자에서 이소성 병변이 관찰됩니다. III기 (가성축농기)에서는 노란색 물질이 중력에 의해 아래쪽에만 침착되어 가성축농 모양을 보입니다. IV기 (난황파열기)는 병변이 무너져 “스크램블 에그” 모양을 나타내며, 이른바 “스크램블 에그기”라고도 합니다. V기 (위축기)에서는 중심 RPE 및 망막 위축이 발생합니다. VI기 (CNV기)에서는 약 20%의 환자에서 맥락막 신생혈관이 발생합니다. 시력 저하는 성인이 된 후에 발생하는 경우가 많으며, 0.1보다 나빠지는 경우는 드뭅니다.

모든 증례가 모든 병기를 순서대로 거치는 것은 아니며, 경과는 개인차가 큽니다.

다중양상 영상에서 추가 소견으로 다음이 알려져 있습니다 ¹⁾.

OCT: 난황상 병변은 망막하 공간에 국한되며, 병변형은 vitelliform형, mixed형, SRF형, 위축형으로 분류됩니다. 시세포 타원체대 (EZ)의 파괴가 시력 저하와 가장 강하게 연관됩니다. 외핵층 (ONL) 두께는 전 병기에 걸쳐 건강한 사람보다 유의하게 낮습니다.
FAF (안저자가형광): 난황상기에는 과자가형광, 위축기에는 저자가형광으로 변화합니다.
AO-SLO (적응광학주사레이저검안경): 원뿔세포 모자이크의 희박화가 전 병기에서 관찰됩니다.
개 모델의 소견：망막하 물질은 액체가 아닌 젤 형태의 기질임이 확인되었다²⁾.

ARB의 임상 소견⁹⁾：양안 대칭성 다초점 망막하 황색 침착물, FAF에서 과자발형광, OCT에서 망막하액·망막내 낭종·시세포 외절 신장, 안축장 단축에 의한 폐쇄각 녹내장 위험, 망막전도도 정상, EOG의 광소실 소실.

Q 「계란 프라이」와 같은 병변이 있어도 시력이 좋은 이유는 무엇인가요?

초기 BVMD에서는 원추 시세포가 아직 기능을 유지하고 있기 때문이다. OCT에서 ONL 두께나 EZ의 완전성이 유지되는 동안 시력은 유지된다. 안저 소견과 시력의 괴리는 BVMD의 임상적 특징이며 진단의 단서가 된다.

3. 원인과 위험 요인

베스트로피노패티의 원인 유전자는 BEST1(VMD2)이다⁹⁾. 유전 양식은 기본적으로 상염색체 우성(BVMD)이나, 최근 상염색체 열성 병태(ARB)도 존재함이 밝혀졌다. BVMD는 상염색체 우성 유전이며, 불완전 침투와 다양한 표현형을 특징으로 한다. ARB는 상염색체 열성 유전이며, 동형접합 또는 복합 이형접합 변이에 의해 발병한다⁹⁾.

대표적인 변이로 다음이 보고되었다.

BVMD의 점돌연변이 예：c.851A>G(p.Tyr284Cys)⁶⁾
ARB의 복합 이형접합 변이 예：c.103G>A(p.Glu35Lys) + c.313C>A(p.Arg105Ser)⁹⁾
arBVMD의 동형접합 변이 예：c.695T>G(p.Ile232Ser)⁵⁾

난황형 패턴은 BEST1 이외의 유전자 변이에서도 발생할 수 있으며, 감별이 필요한 유전자로 PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB가 보고되었다^{3), 7)}. 특히 THRB 유전자(갑상선 호르몬 수용체 β)의 변이가 난황형 황반 이영양증을 유발하는 것으로 보고되었으며, 가족 내 표현형 다양성이 높다³⁾.

ARB에서는 원시·안축장 단축을 동반하는 경우가 많으며, 폐쇄각 녹내장 발병 위험에 주의가 필요하다⁹⁾.

4. 진단 및 검사 방법

베스트로피노패티의 진단은 전기생리학적 검사, 형태학적 검사, 유전자 검사를 조합하여 이루어집니다.

EOG

Arden 비: 모든 베스트로피노패티에서 일관되게 감소(≤1.5). 본 질환에서는 거의 100%에서 EOG 이상이 나타나 진단에 결정적인 검사입니다. 정상 망막전위도와의 조합이 특징적입니다. ARB에서는 EOG의 광피크가 소실됩니다.

OCT/FAF

OCT: 병변의 위치와 구성을 평가합니다. 병변 유형 분류(vitelliform/mixed/SRF/atrophy)에 유용합니다. EZ 파괴가 시력 저하와 가장 강하게 상관관계가 있습니다. FAF: 병기에 따른 자가형광의 변화를 확인합니다.

OCTA

MNV 검출: FA 및 ICGA보다 우수한 MNV 검출 능력. 정지형(비삼출성) NV도 OCTA로만 검출 가능합니다. OCTA 도입 후 MNV 유병률은 최대 65%로 상향 조정되었습니다.

각 검사의 세부 사항은 아래에 설명합니다.

EOG: 모든 베스트로피노패티에서 일관되게 이상을 보이며, Arden 비(명순응/암순응 전위비)가 ≤1.5입니다 ^{5), 9)}. arBVMD에서는 Arden 비 1.52/1.59의 보고가 있고 ⁵⁾, MNV 합병 증례에서는 Arden 비 1.1의 보고가 있습니다 ⁸⁾. ARB에서는 광피크 자체가 소실됩니다 ⁹⁾.
망막전위도(ERG): BVMD에서는 기본적으로 정상입니다 ⁹⁾. 전시야 ERG 정상은 RPE 특이적 기능 장애(주변 망막은 손상되지 않음)를 반영합니다. ARB에서는 정상~경도 이상 ⁹⁾. EOG 이상과 ERG 정상의 해리는 베스트로피노패티의 특징적인 전기생리학적 패턴입니다.
유전자 검사: BEST1 유전자의 유전자 분석으로 확실히 진단할 수 있습니다 ^{6), 9)}. 유전 상담과 함께 시행합니다. BEST1 이외의 유전자(PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) 검색도 감별에 유용합니다.
OCTA: MNV(황반신생혈관) 검출에서 FA나 ICGA보다 우수하며 ⁴⁾, 삼출성 MNV와 비삼출성(정지형) NV의 감별에 유용합니다 ⁴⁾. OCTA의 보급으로 MNV 유병률 추정치는 최대 65%로 상향 조정되었습니다 ¹⁾.

Q 진단에 가장 중요한 검사는 무엇입니까?

모든 베스트로피노패티에서 EOG Arden 비율 감소(≤1.5)가 일관되게 관찰되며, 전시야 ERG가 정상인 조합이 특징적입니다. 본 질환에서는 거의 100%에서 EOG 이상이 나타나므로 진단에 결정적인 검사입니다. 확진을 위해서는 BEST1 유전자 검사가 필요합니다. MNV(비활동성 NV 포함) 검출에는 OCTA가 가장 유용합니다.

5. 표준 치료법

현재 BVMD 및 베스트로피노패티에 대한 근치적 치료법은 없습니다. 대증 치료 및 저시력 관리가 주를 이룹니다. 치료의 주요 목표는 합병증(특히 CNV)의 조기 발견 및 대처, 그리고 시기능 유지입니다.

CNV 합병 시 항VEGF 요법

삼출성 MNV(맥락막 신생혈관)가 확인된 경우 항VEGF 요법의 적응증이 됩니다. 위축기에 나타난 CNV에 대해 항VEGF 요법이 선택지가 됩니다. 비삼출성 MNV에 대한 치료는 위축 변화를 가속화할 수 있으므로, 치료 없이 경과 관찰이 권장됩니다¹⁾.

항VEGF 치료 결과는 아래 표와 같습니다.

증례	약제/횟수	결과
12세 여아, 맥락막 신생혈관	베바시주맙	20/125 → 20/20⁶⁾
12세 남아, MNV	라니비주맙 2회	2년간 MNV 퇴축⁸⁾
28세 여성, CME	아플리버셉트 3회	20/20, 15개월 유지⁵⁾

특히 주목할 보고로, 라니비주맙(0.5mg/0.05mL) 2회 주사 후 MNV가 퇴축되고 2년간 안정이 유지된 증례가 있다⁸⁾. 또한 동일 증례에서 라니비주맙 주사 후 난황형 침착물의 일시적 소실이 관찰되었다. 이는 첫 번째 보고이다⁸⁾.

ARB에 합병된 낭포황반부종(CME)에 대해 아플리버셉트 2.0mg/0.05mL 3회 주사로 시력 20/20 회복이 얻어졌고, 15개월간 유지되었다⁵⁾.

기타 치료 및 관리

탄산탈수효소 억제제: ARB의 망막하액에 대해 점안으로 1년간 치료가 시도되었으나 개선되지 않았다⁹⁾.
정기적 경과 관찰: 비삼출성 MNV나 CNV의 조기 발견을 위해 OCTA를 포함한 정기적인 안과 검사가 중요하다.
저시력 관리: 시력 장애가 진행된 환자에게는 확대경, 차광 안경, 시각 보조 기기의 이용과 사회적 지원이 중요하다.

예후

시력 예후는 그렇게 나쁘지 않다. 좌우 어느 한쪽 눈은 교정시력 0.5 이상을 유지할 수 있는 예가 많고, 위축기에 이르러도 사회적 시각 기능을 유지할 수 있는 환자가 적지 않다. 다만 CNV가 합병되면 급속한 시력 저하를 초래하므로 정기적인 안과 검사를 통한 CNV의 조기 발견이 중요하다.

Q 치료법이 있나요? 유전자 치료가 가능한가요?

현재 근치적 치료법은 없으며, 합병증에 대한 대처가 중심이 됩니다. CNV가 동반된 경우 항VEGF 요법이 효과적이며 시력 개선 보고가 있습니다. 유전자 치료에 대해서는 개 모델에서 AAV 벡터를 이용한 치료가 극적인 효과를 보였으며, 1/2상 임상시험이 계획되어 있습니다. 자세한 내용은 “최신 연구 및 향후 전망” 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

BEST1 단백질의 구조와 기능

Best1은 RPE 기저측 세포막에 존재하는 동종 오량체이며, 중앙에 이온 세공을 형성합니다⁹⁾. Ca²⁺ 활성화 염화물 채널(CaCC)로 기능하며, RPE의 이온 수송 및 체액 항상성에 관여합니다⁹⁾.

돌연변이의 메커니즘

BVMD의 돌연변이 기전: 우성 음성(dominant negative) 기전. 돌연변이 단백질이 야생형 Best1의 기능을 억제하여 발병합니다⁹⁾.
ARB의 돌연변이 기전: 널(null) 표현형(기능 상실). 두 대립유전자의 기능이 상실되어 BVMD와 다른 표현형을 나타냅니다⁹⁾.

RPE-광수용체 인터페이스의 장애

개 모델 연구에서 RPE 정단 미세융모의 발달 부전이 원추 외절의 피복 부전을 유발하여 미세박리가 발생함이 밝혀졌습니다²⁾. 이 미세박리는 빛에 반응하여 동적으로 변화하며, 명소에서 확대되고 암소에서 축소되는 것이 확인되었습니다²⁾.

리포푸신 축적의 메커니즘

리포푸신의 축적은 BEST1 유전자 이상의 일차적 영향이 아니라, 광수용체와 RPE의 접착 상실의 결과로 발생합니다¹⁾. RPE의 펌프 기능 상실이 난황양 물질 축적을 촉진하는 주요 원동력이 됩니다¹⁾.

MNV(황반 신생혈관)의 발생 기전

브루크막에 기계적, 허혈성, 산화 스트레스가 지속적으로 가해져 VEGF가 생성되고 MNV가 발생하는 것으로 생각됩니다⁸⁾. 삼출성 MNV는 빠르게 성장하는 반면, 비삼출성 MNV는 완만한 경과를 보입니다¹⁾.

기타 형태학적 변화

맥락막 두께: 난황 침착기에 두꺼워지고, 위축/섬유화기에 얇아짐¹⁾.
심부 모세혈관총(DCP): 혈관 밀도 감소는 급속 진행과 관련됨¹⁾.
맥락막 모세혈관(CC): 준임상기부터 손상이 시작됨¹⁾.
전층 황반원공: 드문 합병증으로 보고됨¹⁾.
RPE 대 광수용체: AO-ICG를 사용한 연구에서 RPE 세포가 원추세포보다 더 심하게 손상되는 것으로 나타남¹⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

AAV 벡터를 이용한 유전자 치료

개의 베스트병 모델을 이용한 유전자 치료 연구가 큰 진전을 이루고 있습니다.

AAV2/2-hVMD2-cBEST1 벡터를 이용한 유전자 치료를 BVMD 개 모델에 시행한 연구에서, 가성 전방축농기 병변이 2주 이내에 축소되었고, RPE와 광수용체의 접촉 회복 및 인터페이스 복구가 확인되었습니다²⁾. 치료 효과는 33개월 이상 안정적으로 유지되었습니다²⁾.

이 결과를 바탕으로 1/2상 인체 임상 시험이 계획되어 있습니다²⁾. 유전자 치료는 현재 전임상 단계이며, 인간에 대한 적용은 향후 임상 시험 결과를 기다려야 합니다.

OCTA 기술의 발전과 MNV 유병률 재평가

OCTA(광간섭단층혈관조영술)의 보급으로 기존의 형광안저혈관조영(FA)이나 ICGA로는 검출이 어려웠던 정지형(비삼출성) MNV를 검출할 수 있게 되었습니다⁴⁾. 이로 인해 베스트병 환자에서 MNV 유병률 추정치가 최대 65%로 상향 조정되었으며¹⁾, 질환의 자연 경과에 대한 이해가 크게 변화하고 있습니다.

새로운 원인 유전자의 발견

THRB 유전자(갑상선 호르몬 수용체 베타)의 돌연변이가 난황형 황반 이영양증을 유발한다는 보고가 있으며, 이는 BEST1 유전자 돌연변이 음성 환자의 일부를 설명할 수 있는 새로운 지견입니다³⁾. 또한 IMPG2 돌연변이가 ARB와 AVMD 두 표현형을 모두 유발할 수 있음이 밝혀져⁷⁾ 유전적 원인의 다양성이 규명되고 있습니다.

OCT 병변 분류의 확립

OCT를 이용한 병변형 분류(난황형, 혼합형, SRF형, 위축형)가 체계화되어¹⁾ 질환 진행 예측 및 치료 적응 판단에 활용될 기반이 마련되고 있습니다. EZ(광수용체 타원체대)의 완전성이 시력 예후의 가장 중요한 예측 인자로 확인되었습니다¹⁾.

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