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视网膜与玻璃体

贝斯特病（卵黄状黄斑营养不良）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是Best病（卵黄样黄斑营养不良）？

Section titled “1. 什么是Best病（卵黄样黄斑营养不良）？”

Best病是一种以煎蛋状（卵黄样）黄斑病变为特征的黄斑营养不良。Bestrophinopathy是由BEST1基因（旧称VMD2）突变引起的遗传性视网膜疾病的总称，Best病（BVMD）是其最常见的亚型。主要损害视网膜色素上皮（RPE），特征为卵黄样物质在黄斑区积聚。

1883年由J.E. Adams首次报告，1905年Friedrich Best将其详细描述为常染色体显性遗传的家族性疾病。

BEST1基因位于染色体11q12.3，由11个外显子组成。编码585个氨基酸的跨膜蛋白（Best1），该蛋白定位于RPE基底侧细胞膜，作为同源五聚体Ca²⁺激活氯通道（CaCC）发挥作用9)。Bestrophin是参与视网膜色素上皮（RPE）细胞膜Cl⁻离子转运的离子通道蛋白。目前已报道250多种致病突变，在遗传性视网膜营养不良（IRD）患者中检测到BEST1突变的比例为3.9%~7.8%，在儿童IRD患者中高达18%~36%10)。

患者通常在小学低年级左右因视力下降就诊，但中年以后初诊也不少见。初诊视力约为0.1~0.5，视力和眼底所见常存在左右眼差异。

贝斯特罗菲蛋白病的主要亚型有以下四种。

BVMD

贝斯特卵黄状黄斑营养不良：最常见的亚型。常染色体显性遗传。儿童至青少年期（3-15岁）发病。患病率1/5,000至1/67,000。特征为典型的“煎蛋”状黄斑病变。

ARB

常染色体隐性贝斯特罗菲蛋白病：常染色体隐性遗传。4-40岁发病。双眼对称性多灶性视网膜下黄色沉积物。伴有远视和眼轴缩短，有闭角型青光眼风险。患病率约1/1,000,000。

AVMD

成人发病型卵黄状黄斑营养不良：30-50岁发病。病变较BVMD小，进展较缓慢。

ADVIRC

常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变：缺乏卵黄状病变。特征为从赤道到锯齿缘的色素带。患病率约1/1,000,000。

Q 贝斯特病会遗传吗？如果父母一方患有贝斯特病，对孩子有什么影响？
A

BVMD为常染色体显性遗传，但具有不完全外显和多种表现型。携带突变基因者可能不发病。而ARB为常染色体隐性遗传，若父母双方均为携带者，孩子发病的概率为25%。无论哪种情况，都建议进行遗传咨询。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

BVMD通常在儿童至青少年期（典型为3-15岁）发病。早期视力影响极小，尽管眼底表现显著，但视力保持良好。在卵黄期之前视力通常较好，但病变开始崩解后视力常下降。

  • 视力下降：随着病情进展出现缓慢的双侧视力下降。在萎缩期（第V期），视力下降至20/30至20/200。
  • 中心暗点：随着黄斑部病变的进展而出现。
  • 视物变形：物体看起来扭曲的症状，反映黄斑病变。
  • 合并CNV时：出现快速视力下降6)，在第VI期（CNV期）视力降至20/200或以下。

临床所见

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BVMD有六个临床阶段。下表显示了各阶段的眼底所见和视力参考。

阶段眼底所见视力
I 卵黄前阶段仅RPE改变/正常正常
II 卵黄阶段“煎蛋”样病变正常至轻度下降
III 假性积脓阶段脂褐素层形成与II期相似
IV 卵黄破裂期（炒蛋期）炒蛋状正常至轻度下降
V 萎缩期RPE/视网膜萎缩20/30至20/200
VI CNV期脉络膜新生血管≤20/200

第I期（前卵黄状期）视力正常，仅EOG异常。第II期（卵黄状期）出现典型的“煎蛋”状卵黄样病变，30%的患者有异位病变。第III期（假性积脓期）黄色物质因重力仅沉积于下方，呈假性积脓样外观。第IV期（卵黄破裂期）病变崩解呈“炒蛋”状外观，也称为“炒蛋期”。第V期（萎缩期）出现中心RPE和视网膜萎缩。第VI期（CNV期）约20%的患者发生脉络膜新生血管。视力下降常在成年后出现，很少低于0.1。

并非所有病例都依次经历所有分期，病程个体差异很大。

多模态影像学的附加发现如下1)。

  • OCT：卵黄样病变位于视网膜下腔，病变类型分为卵黄样型、混合型、SRF型和萎缩型。光感受器椭圆体带（EZ）的破坏与视力下降关系最密切。外核层（ONL）厚度在所有分期均显著低于健康人。
  • FAF（眼底自发荧光）：卵黄状期呈高自发荧光，萎缩期转为低自发荧光。
  • AO-SLO（自适应光学扫描激光检眼镜）：所有分期均可见视锥细胞镶嵌稀疏化。
  • 犬模型的研究发现：已证实视网膜下物质是凝胶状基质而非液体2)。

ARB的临床所见9)：双眼对称性多灶性视网膜下黄色沉积物，FAF显示自发荧光增强，OCT显示视网膜下液、视网膜内囊肿、光感受器外节延长，因眼轴缩短导致闭角型青光眼风险，视网膜电图正常，眼电图光峰消失。

Q 为什么出现“煎蛋”样病变时视力仍然良好？
A

在早期BVMD中，锥体光感受器仍维持功能。只要OCT上ONL厚度和EZ完整性保持，视力就能维持。眼底所见与视力的分离是BVMD的临床特征，也是诊断线索。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

Bestrophinopathy的致病基因是BEST1（VMD2）9)。遗传方式主要为常染色体显性（BVMD），但近年来也发现存在常染色体隐性遗传形式（ARB）。BVMD为常染色体显性遗传，具有不完全外显和表型多样性。ARB为常染色体隐性遗传，由纯合或复合杂合突变引起9)。

已报道的代表性突变如下：

  • BVMD的点突变示例：c.851A>G（p.Tyr284Cys）6)
  • ARB的复合杂合突变示例：c.103G>A（p.Glu35Lys）+ c.313C>A（p.Arg105Ser）9)
  • arBVMD的纯合突变示例：c.695T>G（p.Ile232Ser）5)

卵黄样图案也可由BEST1以外的基因突变引起，需要鉴别的基因包括PRPH2、IMPG1、IMPG2和THRB3), 7)。特别是THRB基因（甲状腺激素受体β）的突变已被报道可引起卵黄样黄斑营养不良，且家族内表型变异性高3)。

ARB常伴有远视和眼轴缩短，需注意闭角型青光眼的发病风险9)。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

Best卵黄样黄斑营养不良的诊断需要结合电生理检查、形态学检查和基因检测。

EOG

Arden比：在所有Best卵黄样黄斑营养不良中均一致降低（≤1.5）。本病中几乎100%出现EOG异常，是决定性的诊断检查。与正常视网膜电图相结合具有特征性。在ARB中，EOG的光峰消失。

OCT/FAF

OCT：评估病变的位置和成分。有助于病变类型分类（卵黄样/混合/SRF/萎缩）。EZ破坏与视力下降相关性最强。FAF：根据疾病分期确认自发荧光的变化。

OCTA

MNV检测：在检测MNV方面优于FA和ICGA。静止型（非渗出性）NV也可仅通过OCTA检测。引入OCTA后，MNV患病率被上调至高达65%。

以下详细描述各项检查。

  • EOG：在所有Best卵黄样黄斑营养不良中均一致异常，Arden比（明适应/暗适应电位比）≤1.5 5), 9)。在arBVMD中，有报道Arden比为1.52/1.59 5)，在合并MNV的病例中，有报道Arden比为1.1 8)。在ARB中，光峰本身消失 9)。
  • 视网膜电图（ERG）：BVMD中基本正常 9)。全视野ERG正常反映了RPE特异性功能障碍（周边视网膜未受累）。在ARB中，正常至轻度异常 9)。EOG异常与ERG正常的分离是Best卵黄样黄斑营养不良的特征性电生理模式。
  • 基因检测：通过BEST1基因的基因分析可以确诊 6), 9)。与遗传咨询一起进行。搜索BEST1以外的基因（PRPH2、IMPG1、IMPG2、THRB）也有助于鉴别诊断。
  • OCTA：在检测MNV（黄斑新生血管）方面优于FA和ICGA 4)，有助于区分渗出性MNV和非渗出性（静止型）NV 4)。随着OCTA的普及，MNV患病率的估计值被上调至高达65% 1)。
Q 诊断最重要的检查是什么？
A

在所有bestrophinopathy中，一致观察到EOG Arden比值降低（≤1.5），且与全视野ERG正常相结合具有特征性。本病中几乎100%出现EOG异常，因此该检查对诊断具有决定性意义。确诊需要BEST1基因检测。OCTA对于检测MNV（包括静止型NV）最为有用。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前，BVMD和bestrophinopathy尚无根治性治疗方法。以对症治疗和低视力康复为主。治疗的主要目标是早期发现和处理并发症（尤其是CNV），以及维持视功能。

CNV合并时的抗VEGF治疗

Section titled “CNV合并时的抗VEGF治疗”

当确认存在渗出性MNV（脉络膜新生血管）时，适用抗VEGF治疗。对于萎缩期出现的CNV，抗VEGF治疗是一个选择。对于非渗出性MNV，治疗可能加速萎缩变化，因此建议观察而不治疗1)。

抗VEGF治疗的结果如下表所示。

病例药物/次数结果
12岁女孩，脉络膜新生血管贝伐珠单抗20/125 → 20/206)
12岁男孩，MNV雷珠单抗2次MNV消退持续2年8)
28岁女性，CME阿柏西普3次20/20，维持15个月5)

特别值得注意的报告是，有病例在两次雷珠单抗（0.5mg/0.05mL）注射后MNV消退，并维持稳定达两年8)。同一病例在雷珠单抗注射后观察到卵黄样沉积物暂时消退。这是首次报道8)。

对于ARB合并的囊样黄斑水肿（CME），三次阿柏西普2.0mg/0.05mL注射后视力恢复至20/20，并维持了15个月5)。

其他治疗与管理

Section titled “其他治疗与管理”
  • 碳酸酐酶抑制剂：曾尝试用滴眼液治疗ARB的视网膜下液一年，但未改善9)。
  • 定期随访：定期进行包括OCTA在内的眼科检查对于早期发现非渗出性MNV或CNV很重要。
  • 低视力护理：对于视力进行性受损的患者，使用放大镜、遮光眼镜、视觉辅助设备以及社会支持很重要。

预后

Section titled “预后”

视力预后并不差。许多患者至少一只眼能保持矫正视力0.5以上，即使进入萎缩期，不少患者仍能保留社会视觉功能。但合并CNV时会导致视力快速下降，因此通过定期眼科检查早期发现CNV很重要。

Q 有治疗方法吗？基因治疗可能吗？
A

目前尚无根治性治疗方法，主要针对并发症进行处理。合并CNV时，抗VEGF治疗有效，已有视力改善的报道。关于基因治疗，在犬模型中AAV载体治疗显示出显著效果，I/II期临床试验正在计划中。详情请参见“最新研究与未来展望”一节。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

BEST1蛋白的结构与功能

Section titled “BEST1蛋白的结构与功能”

Best1是位于RPE基底侧细胞膜上的同源五聚体，中央形成离子孔道9)。它作为Ca²⁺激活的氯离子通道（CaCC）发挥作用，参与RPE的离子转运和液体稳态9)。

突变机制

Section titled “突变机制”
  • BVMD的突变机制：显性负效应机制。突变蛋白抑制野生型Best1的功能，导致发病9)。
  • ARB的突变机制：无效表型（功能丧失）。两个等位基因功能丧失，表现出与BVMD不同的表型9)。

RPE-感光细胞界面的障碍

Section titled “RPE-感光细胞界面的障碍”

犬模型研究表明，RPE顶端微绒毛发育不全导致锥体外节包裹不全，产生微脱离2)。这些微脱离随光反应动态变化，在明亮环境下扩大，在黑暗环境下缩小2)。

脂褐素积累的机制

Section titled “脂褐素积累的机制”

脂褐素的积累并非BEST1基因异常的直接效应，而是感光细胞与RPE粘附丧失的结果1)。RPE泵功能丧失是促进卵黄样物质积累的主要驱动力1)。

MNV（黄斑新生血管）的发生机制

Section titled “MNV（黄斑新生血管）的发生机制”

Bruch膜持续受到机械性、缺血性和氧化应激，导致VEGF产生，进而发生MNV8)。渗出性MNV快速生长，而非渗出性MNV进展缓慢1)。

其他形态学变化

Section titled “其他形态学变化”
  • 脉络膜厚度：在卵黄样沉积期增厚，在萎缩/纤维化期变薄1)。
  • 深层毛细血管丛（DCP）：血管密度降低与快速进展相关1)。
  • 脉络膜毛细血管（CC）：从亚临床期开始受损1)。
  • 全层黄斑裂孔：作为罕见并发症被报道1)。
  • RPE vs 感光细胞：使用AO-ICG的研究表明，RPE细胞比视锥细胞受损更严重1)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

AAV载体基因治疗

Section titled “AAV载体基因治疗”

使用犬Best病模型的基因治疗研究取得了重大进展。

一项使用AAV2/2-hVMD2-cBEST1载体对BVMD犬模型进行基因治疗的研究显示，假性前房积脓期的病变在两周内缩小，并确认了RPE与感光细胞的接触恢复和界面修复2)。治疗效果稳定维持超过33个月2)。

基于这些结果，计划进行1/2期人体临床试验2)。基因治疗目前处于临床前阶段，应用于人类需等待未来临床试验的结果。

OCTA技术的进步与MNV患病率的重新评估

Section titled “OCTA技术的进步与MNV患病率的重新评估”

随着OCTA（光学相干断层扫描血管成像）的普及，传统荧光素眼底血管造影（FA）或ICGA难以检测的静止型（非渗出性）MNV现在可以被检测到4)。因此，Best病患者中MNV的患病率估计值已上调至高达65%1)，对该疾病自然病程的理解正在发生重大变化。

新致病基因的发现

Section titled “新致病基因的发现”

据报道，THRB基因（甲状腺激素受体β）的突变可导致卵黄样黄斑营养不良，这一发现可能解释部分BEST1基因突变阴性的患者3)。此外，已明确IMPG2突变可同时引起ARB和AVMD两种表型7)，遗传原因的多样性正在被阐明。

OCT病变分类的建立

Section titled “OCT病变分类的建立”

基于OCT的病变分类（卵黄样型、混合型、SRF型、萎缩型）已系统化1)，为预测疾病进展和判断治疗适应症奠定了基础。EZ（光感受器椭圆体带）的完整性被确定为视力预后的最重要预测因子1)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, et al. Multimodal imaging in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Literature review and novel insights. Eur J Ophthalmol. 2024;34(1):39-51.
  2. Aguirre GD, Beltran WA. Canine Best disease as a translational model. Eye (London, England). 2025;39(3):412-417. doi:10.1038/s41433-024-03578-0. PMID:39774293; PMCID:PMC11794707.
  3. Mahler EA, Moeller LC, Wall K, Saßmannshausen M, Kron B, Bolz HJ, et al. Mutation of the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (THRB) Causes Vitelliform Macular Dystrophy with High Intrafamilial Variability. Genes. 2025;16(10). doi:10.3390/genes16101240. PMID:41153457; PMCID:PMC12564572.
  4. Mente J, Bari ME. Multimodal Imaging Characteristics of Quiescent Type 1 Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Turk J Ophthalmol. 2021;51:188-191.
  5. Albuainain A, Alhatlan HM, Alkhars W. A novel variant of autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy and management of early-onset complications. Saudi journal of ophthalmology : official journal of the Saudi Ophthalmological Society. 2021;35(2):159-163. doi:10.4103/1319-4534.337863. PMID:35391813; PMCID:PMC8982945.
  6. Hoyek S, Lin LY, Kozek LK, Gonzalez E, Rajabi F, Patel NA. Bilateral consecutive choroidal neovascularization in Best vitelliform macular dystrophy. Proceedings (Baylor University. Medical Center). 2022;35(4):562-564. doi:10.1080/08998280.2022.2071075. PMID:35754583; PMCID:PMC9196779.
  7. Georgiou M, Chauhan MZ, Michaelides M, Uwaydat SH. IMPG2-associated unilateral adult onset vitelliform macular dystrophy. American journal of ophthalmology case reports. 2022;28:101699. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101699. PMID:36118280; PMCID:PMC9471960.
  8. Fayed A. Temporary Vitelliform Regression After Intravitreal Ranibizumab Injection for Macular Neovascularization Complicating Best Disease. International medical case reports journal. 2022;15:593-598. doi:10.2147/IMCRJ.S383541. PMID:36281445; PMCID:PMC9587723.
  9. Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, Ahmad O, Marques JP, Ahmad T. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC ophthalmology. 2022;22(1):493. doi:10.1186/s12886-022-02703-5. PMID:36527004; PMCID:PMC9756692.
  10. Morda D, et al. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.

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