Doença de Best (Distrofia Macular em Gema de Ovo)

Pontos-chave em resumo

Resumo da doença

• A doença de Best (BVMD) é uma distrofia macular caracterizada por lesão macular amarelada semelhante a gema de ovo, sendo o subtipo mais comum do grupo de doenças retinianas hereditárias (bestrofinopatias) causadas por mutações no gene BEST1.
• Geralmente o paciente procura atendimento no início do ensino fundamental com queixa de baixa acuidade visual, mas o diagnóstico inicial na meia-idade ou mais tarde não é incomum.
• A acuidade visual no momento do diagnóstico inicial varia de 0,1 a 0,5, e frequentemente há diferença entre os olhos. O prognóstico visual não é tão ruim; pelo menos um olho mantém acuidade visual corrigida de 0,5 ou mais na maioria dos casos.
• Em todos os subtipos, a relação de Arden no EOG está reduzida (≤1,5) enquanto o ERF de campo total é essencialmente normal, um padrão eletrofisiológico característico.
• Quase 100% dos casos desta doença apresentam anormalidade no EOG, tornando-o um teste definitivo para o diagnóstico.
• Cerca de 20% dos pacientes desenvolvem neovascularização coroidal (CNV), causando rápida perda visual.
• Atualmente não há terapia curativa, mas a terapia anti-VEGF é eficaz nos casos de CNV.

1. Doença de Best (Distrofia Macular Viteliforme)

A doença de Best (Best disease) é uma distrofia macular caracterizada por lesão macular amarelada semelhante a gema de ovo. Bestrofinopatia (bestrophinopathy) é um termo abrangente para o grupo de doenças retinianas hereditárias causadas por mutações no gene BEST1 (anteriormente VMD2), e a doença de Best (BVMD) é o subtipo mais comum. A doença afeta principalmente o epitélio pigmentar da retina (RPE) e é caracterizada pelo acúmulo de material amarelado na mácula.

Foi relatada pela primeira vez por J.E. Adams em 1883, e descrita em detalhes por Friedrich Best em 1905 como uma doença familiar com herança autossômica dominante.

O gene BEST1 está localizado no cromossomo 11q12.3 e consiste em 11 éxons. Ele codifica uma proteína transmembrana de 585 aminoácidos (Best1), que é um canal de cloreto ativado por cálcio (CaCC) com estrutura homopentamérica localizado na membrana basolateral das células do RPE⁹⁾. A bestrofina (bestrophin) é uma proteína de canal iônico envolvida no transporte de íons Cl⁻ através da membrana das células do RPE. Mais de 250 mutações patogênicas foram relatadas, e mutações no BEST1 são detectadas em 3,9% a 7,8% de todos os pacientes com distrofia retiniana hereditária (IRD), chegando a 18-36% em pacientes pediátricos com IRD¹⁰⁾.

Geralmente o paciente procura atendimento no início do ensino fundamental com queixa de baixa acuidade visual, mas o diagnóstico inicial na meia-idade ou mais tarde não é incomum. A acuidade visual no momento do diagnóstico inicial varia de 0,1 a 0,5, e frequentemente há diferença entre os olhos na acuidade visual e nos achados de fundo de olho.

Os principais subtipos de bestrofinopatia são os quatro seguintes:

BVMD

Distrofia macular viteliforme de Best: O subtipo mais comum. Herança autossômica dominante. Início na infância à adolescência (3–15 anos). Prevalência de 1/5.000 a 1/67.000. Caracteriza-se por lesão macular clássica em “ovo frito”.

ARB

Bestrofinopatia recessiva autossômica: Herança autossômica recessiva. Início entre 4 e 40 anos. Depósitos amarelos multifocais subrretinianos simétricos bilaterais. Associada a hipermetropia e encurtamento axial, com risco de glaucoma de ângulo fechado. Prevalência de cerca de 1/1.000.000.

AVMD

Distrofia macular viteliforme de início adulto: Início entre 30 e 50 anos. Lesões menores que na BVMD e progressão mais lenta.

ADVIRC

Vitreorretinocoroidopatia autossômica dominante: Ausência de lesões viteliformes. Caracteriza-se por faixa pigmentar do equador à ora serrata. Prevalência de cerca de 1/1.000.000.

Q A doença de Best é hereditária? Se um dos pais tem a doença de Best, qual o impacto na criança?

A

A BVMD é autossômica dominante, mas apresenta penetrância incompleta e fenótipos variados. Uma pessoa com o gene mutante pode não desenvolver a doença. Por outro lado, a ARB é autossômica recessiva; se ambos os pais são portadores, a probabilidade de a criança ser afetada é de 25%. Em ambos os casos, recomenda-se aconselhamento genético.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

A BVMD surge na infância à adolescência (tipicamente 3–15 anos). Inicialmente, o impacto na visão é mínimo; a acuidade visual é relativamente boa em comparação com a aparência dramática do fundo. A visão permanece boa até o estágio viteliforme, mas frequentemente diminui quando a lesão começa a se desintegrar.

• Diminuição da acuidade visual: Leva a uma perda visual bilateral lenta com a progressão. No estágio atrófico (estágio V), a acuidade visual cai para 20/30 a 20/200.
• Escotoma central: Aparece com a progressão da lesão macular.
• Metamorfopsia: Visão distorcida dos objetos, refletindo lesão macular.
• Quando associado a CNV: Causa rápida diminuição da acuidade visual ⁶⁾, no estágio VI (estágio CNV) a acuidade visual cai para 20/200 ou menos.

Achados Clínicos

A BVMD tem seis estágios clínicos. A tabela abaixo mostra os achados de fundo de olho e a acuidade visual aproximada por estágio.

Estágio	Achados de Fundo	Acuidade Visual
I Pré-viteliforme	Apenas alterações no EPR / Normal	Normal
II Viteliforme	Lesão em “ovo frito”	Normal a leve diminuição
III Pseudopiócito	Formação de camada de lipofuscina	Equivalente ao estágio II
IV Fase de ruptura viteliforme (fase de ovo mexido)	Aspecto de ovo mexido	Equivalente a leve diminuição
V Fase atrófica	Atrofia do EPR/retina	20/30 a 20/200
VI Fase de CNV	Neovascularização coroidiana	≤20/200

O estágio I (pré-viteliforme) apresenta acuidade visual normal, apenas o EOG é anormal. No estágio II (viteliforme), surge a lesão viteliforme clássica em forma de “olho frito”, com 30% dos pacientes apresentando lesões ectópicas. No estágio III (pseudo-hipópio), a substância amarela deposita-se apenas inferiormente devido à gravidade, dando aspecto de pseudo-hipópio. No estágio IV (ruptura viteliforme), a lesão se desfaz com aspecto de “ovo mexido”, também chamado de fase de ovo mexido. No estágio V (atrófico), ocorre atrofia do EPR central e da retina. No estágio VI (CNV), cerca de 20% dos pacientes desenvolvem neovascularização coroidiana. A diminuição da acuidade visual geralmente ocorre na idade adulta e raramente piora que 0,1.

Nem todos os casos passam por todos os estágios em ordem, a evolução varia muito entre os indivíduos.

Os achados adicionais por imagem multimodal são conhecidos como segue ¹⁾.

• OCT: A lesão viteliforme localiza-se no espaço sub-retiniano, e os tipos de lesão são classificados em tipo viteliforme, tipo misto, tipo SRF e tipo atrófico. A destruição da zona elipsoide dos fotorreceptores está mais fortemente associada à diminuição da acuidade visual. A espessura da camada nuclear externa é significativamente menor que a de indivíduos saudáveis em todos os estágios.
• FAF (autofluorescência de fundo): No estágio viteliforme há hiperautofluorescência, no estágio atrófico muda para hipoautofluorescência.
• AO-SLO (Oftalmoscópio de Varredura a Laser com Óptica Adaptativa): Observa-se afinamento do mosaico de cones em todos os estágios.
• Descobertas do modelo canino: Confirmou-se que o material sub-retiniano é uma matriz gelatinosa, não líquida²⁾.

Achados clínicos da ARB⁹⁾: Depósitos amarelos sub-retinianos multifocais simétricos bilaterais, hiperautofluorescência na FAF, líquido sub-retiniano e cistos intra-retinianos e alongamento dos segmentos externos dos fotorreceptores na OCT, risco de glaucoma de ângulo fechado devido ao encurtamento do comprimento axial, eletrorretinograma normal, desaparecimento do pico de luz no eletro-oculograma.

Q Por que a acuidade visual permanece boa mesmo com lesões semelhantes a "ovo frito"?

A

Nos estágios iniciais da BVMD, os cones ainda mantêm sua função. A acuidade visual é preservada enquanto a espessura da ONL e a integridade da EZ na OCT estiverem mantidas. A discrepância entre a aparência do fundo de olho e a acuidade visual é uma característica clínica da BVMD e um indício diagnóstico.

3. Causas e Fatores de Risco

O gene causador da bestrofinopatia é o BEST1 (VMD2)⁹⁾. O padrão de herança é basicamente autossômico dominante (BVMD), mas nos últimos anos descobriu-se que também existem formas autossômicas recessivas (ARB). A BVMD é de herança autossômica dominante, caracterizada por penetrância incompleta e fenótipos variados. A ARB é de herança autossômica recessiva, causada por mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas⁹⁾.

As seguintes mutações representativas foram relatadas:

• Exemplo de mutação pontual na BVMD: c.851A>G (p.Tyr284Cys)⁶⁾
• Exemplo de mutação heterozigótica composta na ARB: c.103G>A (p.Glu35Lys) + c.313C>A (p.Arg105Ser)⁹⁾
• Exemplo de mutação homozigótica na arBVMD: c.695T>G (p.Ile232Ser)⁵⁾

O padrão viteliforme também pode ocorrer devido a mutações em genes diferentes do BEST1, e genes que necessitam de diagnóstico diferencial incluem PRPH2, IMPG1, IMPG2 e THRB^{3), 7)}. Particularmente, mutações no gene THRB (receptor beta do hormônio tireoidiano) foram relatadas como causadoras de distrofia macular viteliforme, com alta variabilidade fenotípica intrafamiliar³⁾.

A ARB frequentemente acompanha hipermetropia e encurtamento do comprimento axial, sendo necessário atenção ao risco de glaucoma de ângulo fechado⁹⁾.

O que saber como doença hereditária

• Como a doença de Best é hereditária, recomenda-se que familiares (irmãos, pais, filhos) também realizem exame oftalmológico.
• Mesmo que uma pessoa tenha o gene mutado, não necessariamente desenvolverá a doença (penetrância incompleta).
• Através do aconselhamento genético, você pode obter aconselhamento profissional sobre riscos genéticos e planejamento familiar futuro.
• Consultas oftalmológicas regulares para detecção precoce de complicações de CNV (neovascularização coroidal) protegem a visão.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico da bestrofinopatia requer a combinação de exames eletrofisiológicos, morfológicos e genéticos.

EOG

Razão de Arden: Diminuída uniformemente em todas as bestrofinopatias (≤1,5). Nesta doença, quase 100% apresentam anormalidade no EOG, tornando-o um exame decisivo para o diagnóstico. A combinação com ERG normal é característica. Na ARB, o pico de luz do EOG desaparece.

OCT/FAF

OCT: Avalia a localização e composição da lesão. Útil para classificação do tipo de lesão (viteliforme/mista/SRF/atrofia). A destruição da EZ correlaciona-se mais fortemente com a perda de visão. FAF: Verifica as alterações na autofluorescência de acordo com o estágio.

OCTA

Detecção de MNV: Capacidade de detecção de MNV superior à FA/ICGA. NV não exsudativa (silenciosa) também é detectável apenas com OCTA. Após a introdução da OCTA, a prevalência de MNV foi revisada para até 65%.

Os detalhes de cada exame são descritos abaixo.

• EOG: Anormal uniformemente em todas as bestrofinopatias, com razão de Arden (razão de potencial claro/escuro) ≤1,5 ^{5), 9)}. Na arBVMD, foram relatadas razões de Arden de 1,52/1,59 ⁵⁾, em casos com MNV, razão de Arden de 1,1 ⁸⁾. Na ARB, o próprio pico de luz desaparece ⁹⁾.
• Eletrorretinograma (ERG): Na BVMD, é basicamente normal ⁹⁾. O ERG de campo total normal reflete disfunção específica do EPR (retina periférica não é afetada). Na ARB, normal a levemente anormal ⁹⁾. A dissociação entre EOG anormal e ERG normal é um padrão eletrofisiológico característico da bestrofinopatia.
• Teste genético: A análise genética do gene BEST1 pode diagnosticar com certeza ^{6), 9)}. Realizado juntamente com aconselhamento genético. A pesquisa de outros genes além do BEST1 (PRPH2, IMPG1, IMPG2, THRB) também é útil no diagnóstico diferencial.
• OCTA: Superior à FA e ICGA na detecção de MNV (neovascularização macular) ⁴⁾, e útil para diferenciar MNV exsudativa e não exsudativa (silenciosa) ⁴⁾. Com a disseminação da OCTA, a estimativa de prevalência de MNV foi revisada para cima para até 65% ¹⁾.

Q Qual é o exame mais importante para o diagnóstico?

A

Em todas as bestrofinopatias, observa-se uma redução uniforme da razão de Arden no EOG (≤1.5), e a combinação com ERG de campo total normal é característica. Como anormalidades no EOG estão presentes em quase 100% dos casos, este exame é decisivo para o diagnóstico. O diagnóstico definitivo requer o teste genético BEST1. A OCTA é a mais útil para detectar MNV associada, podendo também detectar NV silenciosa.

5. Tratamento padrão

Atualmente não existe tratamento curativo para a DMVB e as bestrofinopatias. O tratamento é principalmente sintomático e com cuidados para baixa visão. O principal objetivo do tratamento é a detecção precoce e o manejo das complicações (especialmente CNV) e a manutenção da função visual.

Terapia anti-VEGF na complicação por CNV

Quando a MNV exsudativa (neovascularização coroidal) é confirmada, a terapia anti-VEGF está indicada. A terapia anti-VEGF é uma opção para CNV que surge na fase atrófica. Para MNV não exsudativa, recomenda-se observação sem tratamento, pois o tratamento pode acelerar as alterações atróficas¹⁾.

Os resultados da terapia anti-VEGF são mostrados na tabela abaixo.

Caso	Medicamento / Número	Resultado
Menina de 12 anos / neovascularização coroidal	Bevacizumabe	20/125 → 20/206)
Menino de 12 anos / MNV	Ranibizumabe 2 vezes	Regressão da MNV por 2 anos8)
Mulher de 28 anos, edema macular cistóide	Aflibercept 3 vezes	20/20, mantido por 15 meses5)

Um relato particularmente notável é o caso em que a neovascularização macular regrediu após duas injeções de ranibizumabe (0,5 mg/0,05 mL) e permaneceu estável por dois anos⁸⁾. No mesmo caso, observou-se regressão temporária dos depósitos amarelados após a injeção de ranibizumabe. Este é o primeiro relato⁸⁾.

Para o edema macular cistóide associado à retinopatia de Best, a recuperação da acuidade visual para 20/20 foi alcançada após 3 injeções de aflibercept 2,0 mg/0,05 mL e mantida por 15 meses⁵⁾.

Outros Tratamentos e Manejo

• Inibidores da anidrase carbônica: O tratamento com colírios por um ano para o líquido sub-retiniano na retinopatia de Best foi tentado, mas não houve melhora⁹⁾.
• Acompanhamento regular: Exames oftalmológicos regulares incluindo OCTA são importantes para a detecção precoce de neovascularização macular não exsudativa ou neovascularização coroidal.
• Cuidados com baixa visão: Para pacientes com deficiência visual progressiva, o uso de lupas, óculos de proteção contra luz, dispositivos auxiliares de visão e suporte social são importantes.

Notas Importantes no Tratamento

• A terapia anti-VEGF para neovascularização macular não exsudativa (quiescente) pode acelerar alterações atróficas, exigindo julgamento cuidadoso¹⁾.
• Para não perder a neovascularização coroidal, continue o acompanhamento oftalmológico regular incluindo OCTA.
• Na retinopatia de Best, há risco de glaucoma de ângulo fechado devido ao encurtamento do comprimento axial, portanto, é necessária avaliação regular da pressão intraocular e do ângulo da câmara anterior⁹⁾.

Prognóstico

O prognóstico visual não é tão ruim. Muitos casos conseguem manter acuidade visual corrigida de 0,5 ou melhor em pelo menos um olho, e não são poucos os pacientes que conseguem manter a função visual social mesmo na fase atrófica. No entanto, quando ocorre neovascularização coroidal, há rápida deterioração visual, portanto, a detecção precoce da neovascularização coroidal por meio de exames oftalmológicos regulares é importante.

Q Existe tratamento? A terapia genética é possível?

A

Atualmente não há tratamento curativo, e o manejo é focado nas complicações. Quando ocorre CNV, a terapia anti-VEGF é eficaz e há relatos de melhora da visão. Quanto à terapia genética, o tratamento com vetor AAV em modelo canino mostrou efeito dramático, e ensaios clínicos de fase 1/2 estão planejados. Veja seção “Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Estrutura e Função da Proteína BEST1

Best1 é um homopentâmero localizado na membrana basolateral do RPE, formando um poro iônico no centro⁹⁾. Funciona como um canal de cloreto ativado por Ca²⁺ (CaCC), envolvido no transporte iônico e homeostase de fluidos do RPE⁹⁾.

Mecanismo de Mutação

• Mecanismo de mutação da BVMD: Mecanismo dominante negativo. A proteína mutante inibe a função do Best1 selvagem, causando a doença⁹⁾.
• Mecanismo de mutação da ARB: Fenótipo nulo (perda de função). A perda de função de ambos os alelos resulta em um fenótipo diferente da BVMD⁹⁾.

Distúrbio da Interface RPE-Fotorreceptor

Estudos em modelo canino mostraram que o desenvolvimento deficiente das microvilosidades apicais do RPE causa cobertura inadequada dos segmentos externos dos cones, resultando em microdescolamentos²⁾. Esses microdescolamentos mudam dinamicamente em resposta à luz, expandindo-se na claridade e contraindo-se no escuro²⁾.

Mecanismo de Acúmulo de Lipofuscina

O acúmulo de lipofuscina não é um efeito primário da anormalidade do gene BEST1, mas sim resultado da perda de adesão entre fotorreceptores e RPE¹⁾. A perda da função de bomba do RPE é a principal força motriz para o acúmulo de substância amarelo-ovo¹⁾.

Mecanismo de Ocorrência de MNV (Neovascularização Macular)

Acredita-se que o estresse mecânico, isquêmico e oxidativo contínuo na membrana de Bruch produza VEGF, causando MNV⁸⁾. MNV exsudativa cresce rapidamente, enquanto MNV não exsudativa tem curso lento¹⁾.

Outras Alterações Morfológicas

• Espessura da coroide: Aumenta na fase de deposição de vitelo e torna-se fina na fase de atrofia/fibrose¹⁾.
• Plexo capilar profundo (DCP): A diminuição da densidade vascular está associada à progressão rápida¹⁾.
• Capilares coroidais (CC): O dano começa na fase subclínica¹⁾.
• Buraco macular de espessura total: Relatado como uma complicação rara¹⁾.
• RPE vs Fotorreceptores: Estudos com AO-ICG mostraram que as células do RPE são mais gravemente danificadas do que os cones¹⁾.

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7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)

Para Pacientes: Leia Obrigatoriamente

O conteúdo a seguir ainda está em fase de pesquisa ou ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre desenvolvimentos médicos futuros.

Terapia Gênica com Vetor AAV

A pesquisa de terapia gênica usando um modelo canino da doença de Best tem feito progressos significativos.

Em um estudo que aplicou terapia gênica com o vetor AAV2/2-hVMD2-cBEST1 em um modelo canino de BVMD, as lesões na fase de pseudohypopyon diminuíram em 2 semanas, e a recuperação do contato RPE-fotorreceptor e reparo da interface foram confirmados²⁾. O efeito terapêutico permaneceu estável por mais de 33 meses²⁾.

Com base nesses resultados, um ensaio clínico de fase 1/2 em humanos foi planejado²⁾. A terapia gênica está atualmente em estágio pré-clínico, e sua aplicação em humanos precisa aguardar os resultados de futuros ensaios clínicos.

Avanços na Tecnologia OCTA e Reavaliação da Prevalência de MNV

Com a disseminação da OCTA (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica), tornou-se possível detectar MNV silencioso (não exsudativo) que era difícil de detectar com FA ou ICGA convencionais⁴⁾. Como resultado, a estimativa de prevalência de MNV em pacientes com doença de Best foi revisada para cima, para até 65%¹⁾, alterando significativamente a compreensão da história natural da doença.

Descoberta de novos genes causadores

Mutações no gene THRB (receptor beta do hormônio tireoidiano) foram relatadas como causadoras de distrofia macular viteliforme, um novo achado que pode explicar parte dos pacientes com mutação negativa para BEST1³⁾. Além disso, foi esclarecido que mutações no IMPG2 podem causar ambos os fenótipos ARB e AVMD⁷⁾, revelando a diversidade de causas genéticas.

Estabelecimento da classificação de lesões por OCT

A classificação dos tipos de lesão por OCT (tipo viteliforme, tipo misto, tipo SRF, tipo atrófico) foi sistematizada¹⁾, e a base para prever a progressão da doença e determinar indicações de tratamento está sendo estabelecida. A integridade da zona elipsoide dos fotorreceptores (EZ) foi identificada como o fator preditivo mais importante para o prognóstico visual¹⁾.

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8. Referências

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9. Haque OI, Chandrasekaran A, Nabi F, et al. A novel compound heterozygous BEST1 gene mutation in two siblings causing autosomal recessive bestrophinopathy. BMC Ophthalmol. 2022;22:493.
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