Resumo da Doença
Primeiro relato: Relatado em 1949.
Padrão de herança: Autossômico dominante. Alta penetrância.
Idade de início: Tipicamente entre 30-40 anos.
Distrofia Macular de Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)
Pontos-chave em resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em resumo”1. O que é distrofia macular de Sorsby?
Seção intitulada “1. O que é distrofia macular de Sorsby?”A distrofia macular de Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) é uma doença macular hereditária rara descrita pela primeira vez por Sorsby et al. em 1949. É causada por mutação no gene TIMP3 (Inibidor Tecidual de Metaloproteinases-3) localizado no cromossomo 22q12.1-q13.2. Segue padrão de herança autossômica dominante com alta penetrância2).
A prevalência é estimada em cerca de 1 em 220.000 pessoas. Até o momento, mais de 18 mutações causadoras foram identificadas, todas concentradas no éxon 52). Essas mutações afetam resíduos de cisteína ímpares, causando anormalidades na estrutura proteica.
Prevalência
Frequência: cerca de 1 em 220.000 pessoas (doença rara).
Bilateral: Com a progressão, ocorrem lesões em ambos os olhos.
Gene causador
Locus gênico: 22q12.1-q13.2.
Gene: TIMP3 (inibidor de metaloproteinase 3).
Número de mutações: Mais de 18 mutações foram identificadas 2).
Q
A distrofia macular de Sorsby é a mesma doença que a degeneração macular relacionada à idade?
A
São doenças diferentes. A SFD é uma doença hereditária causada por mutação no gene TIMP3, caracterizada por início jovem (30-40 anos). Já a degeneração macular relacionada à idade ocorre principalmente após os 60 anos e é multifatorial. Ambas apresentam CNV e atrofia macular, sendo clinicamente semelhantes, mas a causa, idade de início e histórico genético são fundamentalmente diferentes.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”Frequentemente inicia-se bilateralmente entre os 30 e 40 anos. Os seguintes sintomas aparecem do estágio inicial ao avançado.
- Diminuição da acuidade visual: Pode progredir agudamente com o início da CNV. Em estágios avançados, leva a deficiência visual grave.
- Cegueira noturna (dificuldade para enxergar no escuro): Pode aparecer como sintoma inicial, às vezes precedendo o defeito de campo visual.
- Metamorfopsia: Linhas retas parecem distorcidas durante a formação de CNV. Reflete anormalidade na forma macular.
- Escotoma central: Com a progressão da atrofia macular, o campo visual central é perdido.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”O exame de fundo de olho revela achados variados de acordo com o estágio da doença.
Achados Precoces
Depósitos semelhantes a drusas: Distribuídos ao redor da mácula até o polo posterior.
Espessamento da membrana de Bruch: Achado característico confirmado pela EDI-OCT.
Depósitos amarelos: Depósitos lipídicos sob o epitélio pigmentar da retina (EPR).
Achados Avançados
Neovascularização coroidiana (CNV): Causa maculopatia exsudativa e rápida perda visual.
Atrofia macular: Atrofia do EPR e fotorreceptores, levando à perda da função visual central.
Atrofia geográfica: Lesão atrófica extensa no polo posterior.
Foi relatado um caso de uso de adalimumabe para SFD com CNV 1). Também há registros de casos com início precoce e CNV que levaram ao diagnóstico genético 2).
Q
Por que ocorre a cegueira noturna?
A
Acredita-se que o espessamento da membrana de Bruch devido ao acúmulo da proteína TIMP-3 prejudica o suprimento de nutrientes da coroide para a retina e a eliminação de resíduos. Essa disfunção interfere no metabolismo da vitamina A necessário para a ressíntese da rodopsina, causando diminuição da função dos bastonetes e cegueira noturna.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A SFD é uma doença monogênica, e a mutação no TIMP3 é a única causa estabelecida. Mais de 18 mutações foram relatadas, todas concentradas no éxon 5 2).
A proteína mutante forma dímeros incorretos devido a anormalidades nas ligações dissulfeto e não funciona normalmente 2). Além disso, o TIMP-3 mutante liga-se fortemente aos componentes da matriz extracelular da membrana de Bruch e é difícil de degradar, mostrando resistência à renovação 2). Esse acúmulo causa espessamento da membrana de Bruch e disfunção.
O TIMP3 também está envolvido na regulação da matriz extracelular fora do olho. Em modelos de deleção de TIMP3, foram relatadas anormalidades extraoculares como alargamento alveolar, tornando importante o desenho de terapias que suprimem seletivamente o alelo mutante 2).
4. Diagnóstico e métodos de exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e métodos de exame”O diagnóstico da SFD baseia-se na combinação de achados clínicos, exames de imagem e teste genético. Suspeita-se fortemente de SFD na presença de degeneração macular bilateral de início precoce, CNV e história familiar.
O teste genético é importante para o diagnóstico definitivo, identificando diretamente mutações no éxon 5 do TIMP3 2). A análise por painel de sequenciamento de próxima geração (NGS) é atualmente usada como padrão.
Os achados dos vários exames de imagem são os seguintes:
| Método de exame | Principais achados |
|---|---|
| EDI-OCT | Espessamento da membrana de Bruch e líquido sub-RPE |
| OCTA | Visualização não invasiva da rede vascular da CNV |
| Angiografia ICG | Avaliação do distúrbio circulatório coroidal e extensão da CNV |
- EDI-OCT (Tomografia de Coerência Óptica com Reforço de Profundidade): Pode avaliar o espessamento da membrana de Bruch in vivo. Também é útil para detectar afinamento do EPR, líquido sub-EPR e líquido intrarretiniano.
- OCTA (Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica): Pode avaliar a morfologia e extensão da CNV sem usar angiografia fluoresceínica. Adequado para monitoramento regular.
- Angiografia ICG: Avalia a perfusão coroidal. Na SFD, o distúrbio da circulação coroidal é caracteristicamente observado.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”As diretrizes clínicas para SFD no Japão não foram estabelecidas. As estratégias atuais de tratamento baseiam-se em evidências de relatos de casos e ensaios clínicos de pequena escala.
Terapia Anti-VEGF
Seção intitulada “Terapia Anti-VEGF”A eficácia de medicamentos anti-VEGF em casos com CNV foi relatada na SFD. No tratamento com aflibercept, foi relatado um caso em que a atividade da CNV foi suprimida por 3 anos 2). Em casos com lesões exsudativas, é considerado tratamento de primeira linha.
Terapia Anti-TNFα
Seção intitulada “Terapia Anti-TNFα”A eficácia da terapia anti-TNFα com adalimumabe (40 mg subcutâneo a cada duas semanas) foi relatada. Spaide et al. relataram um caso em que nenhuma atividade de CNV foi observada por 18 meses após a administração de adalimumabe 1).
A administração local de triancinolona (corticosteroide) também foi relatada para supressão inflamatória 1).
Terapia Anti-VEGF
Terapia Anti-TNFα
Medicamento: Adalimumabe 40 mg a cada duas semanas.
Relato: Sem atividade de CNV por 18 meses1).
Posicionamento: Terapia adjuvante / estágio de pesquisa.
Edição CRISPR
Método: Edição de base de adenina (ABE).
Alvo: Correção da mutação patogênica em TIMP32).
Status atual: Estágio pré-clínico.
As características das principais terapias são mostradas abaixo.
| Terapia | Alvo | Posicionamento atual |
|---|---|---|
| Anti-VEGF | VEGF | Opção padrão para CNV |
| Adalimumabe | TNFα | Casos relatados / estágio de pesquisa |
| CRISPR-ABE | Mutação TIMP3 | Fase pré-clínica |
Q
Quantas injeções de anti-VEGF são necessárias para ser eficaz?
A
Não existem diretrizes estabelecidas sobre o número e intervalo ideais de administração para SFD. Foi relatado um caso em que a atividade da CNV foi suprimida por 3 anos com aflibercepte 2), mas o tratamento é ajustado de acordo com a atividade da lesão individual. O monitoramento regular com OCT e OCTA é importante.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”O cerne da patologia da SFD é a disfunção e acúmulo da proteína TIMP-3.
Função Normal do TIMP-3
Seção intitulada “Função Normal do TIMP-3”TIMP-3 (Inibidor Tecidual de Metaloproteinase 3) é uma proteína que se liga à matriz extracelular da membrana de Bruch e desempenha as seguintes funções.
- Inibição de MMPs (Metaloproteinases da Matriz): Previne a degradação excessiva da matriz extracelular 2).
- Regulação da Sinalização VEGFR2: Regula a ativação do receptor de VEGF tipo 2 (VEGFR2) e controla a angiogênese 2).
- Inibição de ADAM17: ADAM17 é uma sheddase que cliva e ativa TNFα, e TIMP-3 a inibe, suprimindo a sinalização de TNFα1).
Patogênese pelo TIMP-3 mutante
Seção intitulada “Patogênese pelo TIMP-3 mutante”As mutações no TIMP3 concentram-se no éxon 5, e a proteína mutante forma a patogênese pelas seguintes vias.
- Formação anormal de dímeros: A mutação gera resíduos extras de cisteína, formando dímeros anormais por pontes dissulfeto2).
- Acúmulo na membrana de Bruch: O TIMP-3 mutante liga-se fortemente à matriz extracelular da membrana de Bruch e acumula-se por ser resistente à renovação2).
- Aumento da inibição da remodelação: O acúmulo excessivo de TIMP-3 prejudica a remodelação normal da membrana de Bruch2).
Envolvimento da via do TNFα
Seção intitulada “Envolvimento da via do TNFα”A perda da inibição de ADAM17 por TIMP-3 leva ao aumento da produção de TNFα. O TNFα tem efeitos pró-inflamatórios e pró-angiogênicos, agravando a formação de CNV e danos à retina1). Esta via é o ponto de ação do adalimumabe (anticorpo anti-TNFα).
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)”Edição de base de adenina CRISPR (ABE)
Seção intitulada “Edição de base de adenina CRISPR (ABE)”Elsayed et al. (2022) relataram o potencial da edição de base de adenina CRISPR (ABE) para mutações causadoras de SFD2). ABE é uma técnica que realiza a conversão de base A→G sem quebra de DNA de fita dupla, sendo considerada mais segura que o CRISPR-Cas9 convencional. Das 18 mutações da SFD, várias mutações corrigíveis por ABE foram identificadas, e modelos pré-clínicos usando células iPS mostraram viabilidade de correção de mutações.
Elsayed et al. (2022) analisaram sistematicamente 18 mutações relacionadas à SFD e identificaram mutações que podem ser alvo da ABE2). Este resultado é a base para o desenvolvimento de terapia gênica para SFD usando ABE.
Terapia alvo molecular com adalimumabe
Seção intitulada “Terapia alvo molecular com adalimumabe”Spaide et al. (2022) relataram a eficácia da terapia com adalimumabe visando a via TIMP-3/ADAM17/TNFα1).
Spaide et al. (2022) relataram a administração de adalimumabe 40 mg subcutâneo a cada duas semanas em pacientes com SFD, e nenhuma atividade de CNV foi observada por 18 meses1). Esse resultado apoia clinicamente o papel da via do TNFα na fisiopatologia da SFD.
A terapia anti-TNFα é uma abordagem que reaproveita produtos biológicos existentes, com a vantagem de dados de segurança abundantes como medicamento aprovado. Não há aprovação formal ou ensaios para SFD, e ensaios prospectivos futuros são esperados.
Q
Quando a terapia gênica com CRISPR estará disponível?
A
Atualmente está em fase pré-clínica, e o momento da aplicação clínica ainda não foi determinado. A eficácia foi relatada em modelos celulares2), mas ensaios clínicos são necessários para confirmar segurança e eficácia em humanos. É importante consultar um especialista e verificar as informações mais recentes.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.