疾病概述
首次報告：1949年報告。
遺傳方式：體染色體顯性遺傳，高外顯率。
發病年齡：典型為30至40歲。
索斯比黃斑營養不良（Sorsby Fundus Dystrophy）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是索斯比黃斑部營養不良？
Section titled “1. 什麼是索斯比黃斑部營養不良？”索斯比黃斑部營養不良（Sorsby Fundus Dystrophy; SFD）是1949年由Sorsby等人首次報告的一種罕見遺傳性黃斑部疾病。病因是位於染色體22q12.1-q13.2上的 TIMP3（組織金屬蛋白酶抑制劑-3）基因突變。呈體染色體顯性遺傳，外顯率高2)。
盛行率估計約為22萬人中1例。目前已鑑定出18種以上的致病突變，全部集中在第5外顯子2)。這些突變影響奇數半胱胺酸殘基，導致蛋白質結構異常。
盛行率
發生率：約22萬人中1人（罕見疾病）。
雙眼性：隨著病程進展，雙眼都會出現病變。
致病基因
基因座：22q12.1-q13.2。
基因：TIMP3（金屬蛋白酶組織抑制因子3）。
突變數量：已鑑定出18種以上2)。
Q
索斯比黃斑失養症與年齡相關性黃斑部退化是同一種疾病嗎？
A
它們是不同的疾病。SFD是由TIMP3基因突變引起的遺傳性疾病，特點是發病年齡較輕（30-40歲）。而年齡相關性黃斑部退化主要發生在60歲以後，是一種多因子疾病。兩者都可能出現CNV和黃斑萎縮，臨床上相似，但病因、發病年齡和遺傳背景根本不同。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”通常在30-40歲雙眼發病。從早期到進展期出現以下症狀。
- 視力下降：隨著CNV的發生可能急劇惡化。進展期可導致嚴重視力障礙。
- 夜盲（暗處視物困難）：可作為早期症狀出現，有時先於視野缺損。
- 視物變形：CNV形成時直線看起來扭曲，反映黃斑形態異常。
- 中心暗點：隨著黃斑萎縮進展，中心視野缺損。
眼底檢查可依病期發現多種表現。
早期所見
玻璃膜疣樣沉積物：分布於黃斑周圍至後極部。
Bruch膜增厚：EDI-OCT可確認的特徵性所見。
黃色沉積物：視網膜色素上皮（RPE）下的脂質樣沉積。
進展期所見
有病例報告指出，對伴有CNV的SFD使用了阿達木單抗1)。此外，也有以早期發病和CNV為契機進行基因診斷的病例記錄2)。
Q
為什麼會出現夜盲？
A
TIMP-3蛋白累積導致的Bruch膜增厚，阻礙了從脈絡膜到視網膜的營養供應和廢物排出。這種功能障礙干擾了視紫質再合成所需的維生素A代謝，被認為會導致視桿細胞功能下降，從而引起夜盲。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”SFD是一種單基因疾病，TIMP3 突變是唯一確定的原因。目前已有超過18種突變被報導，全部集中在第5外顯子2)。
突變蛋白因雙硫鍵異常形成錯誤的二聚體，無法正常發揮功能2)。此外，突變的TIMP-3與Bruch膜的細胞外基質成分緊密結合，難以降解，表現出對代謝轉換的抵抗性2)。這種累積導致Bruch膜增厚和功能障礙。
TIMP3也參與眼外細胞外基質的調控。TIMP3缺失模型報告有肺泡擴大等眼外組織異常，因此選擇性抑制突變等位基因的治療設計非常重要2)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”SFD的診斷基於臨床表現、影像學檢查和基因檢測的結合。對於年輕發病的雙側黃斑變性、CNV且有家族史的患者，應積極懷疑SFD。
基因檢測對於確診至關重要，可直接鑑定TIMP3外顯子5的突變2)。目前標準採用次世代定序（NGS）面板分析。
各種影像學檢查的發現如下：
| 檢查方法 | 主要發現 |
|---|---|
| EDI-OCT | Bruch膜增厚、RPE下積液 |
| OCTA | 非侵入性顯示CNV血管網 |
| ICG血管造影 | 評估脈絡膜循環障礙和CNV範圍 |
- EDI-OCT（深層增強OCT）：可在活體評估布魯赫膜增厚。也有助於檢測RPE變薄、RPE下滲出液和視網膜內液。
- OCTA（光學同調斷層掃描血管成像）：無需螢光素血管造影即可評估CNV的形態和範圍。適合定期監測。
- ICG血管造影：評估脈絡膜灌注。SFD中特徵性地出現脈絡膜循環障礙。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”日本尚未制定SFD的診療指引。目前的治療策略基於病例報告和小規模臨床試驗的證據。
抗VEGF治療
Section titled “抗VEGF治療”對於合併CNV的病例，抗VEGF藥物在SFD中也報告有效。使用阿柏西普治療，有報告稱可抑制CNV活動性長達3年2)。對於有滲出性病變的病例，它被視為一線治療。
抗TNFα治療
Section titled “抗TNFα治療”阿達木單抗（40 mg隔週皮下注射）的抗TNFα治療已被報告有效。Spaide等人報告了一例在阿達木單抗給藥後18個月內未觀察到CNV活動性的病例1)。
曲安奈德（皮質類固醇）的局部給藥也被報告用於抑制炎症1)。
抗VEGF治療
抗TNFα治療
CRISPR編輯
方法：腺嘌呤鹼基編輯（ABE）。
標靶：修正TIMP3致病突變2)。
現狀：臨床前研究階段。
主要治療方法的特點如下所示。
| 治療方法 | 標靶 | 當前定位 |
|---|---|---|
| 抗VEGF藥物 | VEGF | CNV的標準選擇 |
| 阿達木單抗 | TNFα | 有報告病例/研究階段 |
| CRISPR-ABE | TIMP3突變 | 臨床前階段 |
Q
抗VEGF治療需要注射多少次才有效？
A
SFD的最佳注射次數與間隔尚無既定指引。有報告指出阿柏西普治療3年可抑制CNV活動性2)，但治療需根據個別病變活動性調整。定期以OCT及OCTA監測非常重要。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”SFD病理的核心是TIMP-3蛋白的功能異常與累積。
TIMP-3的正常功能
Section titled “TIMP-3的正常功能”TIMP-3（金屬蛋白酶組織抑制因子3）是一種結合於Bruch膜細胞外基質的蛋白質，具有以下功能。
- 抑制MMPs（基質金屬蛋白酶）：防止細胞外基質過度降解2)。
- 調節VEGFR2訊息傳導：調節血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）的活化，控制血管新生2)。
- 抑制ADAM17：ADAM17是一種剪切並活化TNFα的脫落酶，TIMP-3透過抑制它來抑制TNFα訊號1)。
突變TIMP-3導致的病理形成
Section titled “突變TIMP-3導致的病理形成”TIMP3 突變集中在外顯子5，突變蛋白透過以下途徑導致病理形成。
- 異常二聚體形成：突變導致額外的半胱胺酸殘基產生，透過雙硫鍵形成異常二聚體2)。
- 在Bruch膜中累積：突變TIMP-3與Bruch膜的細胞外基質結合更強，抵抗更新而累積2)。
- 基質金屬蛋白酶抑制活性增強：TIMP-3過度累積損害Bruch膜的正常重塑2)。
TNFα路徑的參與
Section titled “TNFα路徑的參與”TIMP-3對ADAM17抑制的喪失導致TNFα產生增加。TNFα具有促炎和促血管生成作用，加劇CNV形成和視網膜損傷1)。該路徑是阿達木單抗（抗TNFα抗體）的作用靶點。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”CRISPR腺嘌呤鹼基編輯（ABE）
Section titled “CRISPR腺嘌呤鹼基編輯（ABE）”Elsayed等人（2022）報導了CRISPR腺嘌呤鹼基編輯（ABE）對SFD致病突變的潛力2)。ABE在不造成雙股DNA斷裂的情況下實現A→G鹼基轉換，被認為比傳統CRISPR-Cas9更安全。在18種SFD突變中，已鑑定出多種可透過ABE糾正的突變，並在使用iPS細胞的臨床前模型中證明了突變糾正的可行性。
Elsayed等人（2022）系統分析了18種SFD相關突變，並確定了ABE可靶向的突變2)。這些結果為開發基於ABE的SFD基因治療奠定了基礎。
阿達木單抗的分子標靶治療
Section titled “阿達木單抗的分子標靶治療”Spaide等人（2022）報告了針對TIMP-3/ADAM17/TNFα路徑的阿達木單抗治療的有效性1)。
Spaide等人（2022）報告，對SFD患者每兩週皮下注射阿達木單抗40 mg，在18個月內未觀察到CNV活動性1)。此結果在臨床上支持TNFα路徑在SFD致病機轉中的作用。
抗TNFα療法是一種利用現有生物製劑的方法，其優點是作為已核准藥物具有豐富的安全性數據。目前尚無針對SFD的正式核准或試驗，期待未來的前瞻性研究。
Q
CRISPR基因治療何時能夠應用？
A
目前處於臨床前研究階段，臨床應用時間尚未確定。雖然在細胞模型中已報告有效性2)，但需要臨床試驗來確認對人體的安全性和有效性。關於進展，諮詢專科醫師並確認最新資訊非常重要。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.