Panoramica della malattia
Prima segnalazione: riportata nel 1949.
Modalità di trasmissione: autosomica dominante, elevata penetranza.
Età di insorgenza: tipicamente 30-40 anni.
Distrofia del fondo di Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)
Punti chiave a colpo d’occhio
Sezione intitolata “Punti chiave a colpo d’occhio”1. Cos’è la distrofia maculare di Sorsby?
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia maculare di Sorsby?”La distrofia maculare di Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) è una rara malattia maculare ereditaria descritta per la prima volta da Sorsby et al. nel 1949. È causata da mutazioni del gene TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) situato sul cromosoma 22q12.1-q13.2. La trasmissione è autosomica dominante con elevata penetranza2).
La prevalenza è stimata in circa 1 persona su 220.000. Ad oggi sono state identificate oltre 18 mutazioni patogene, tutte concentrate nell’esone 52). Queste mutazioni interessano i residui di cisteina dispari, causando anomalie strutturali della proteina.
Prevalenza
Frequenza : circa 1 persona su 220.000 (malattia rara).
Bilateralità : con la progressione, le lesioni compaiono in entrambi gli occhi.
Gene responsabile
Locus genico : 22q12.1-q13.2.
Gene : TIMP3 (inibitore della metalloproteinasi 3).
Numero di mutazioni : oltre 18 identificate2).
Q
La distrofia maculare di Sorsby è la stessa malattia della degenerazione maculare legata all'età?
A
Sono malattie diverse. La SFD è una malattia ereditaria causata da una mutazione del gene TIMP3, caratterizzata da esordio precoce tra i 30 e i 40 anni. La DMLE, invece, insorge principalmente dopo i 60 anni ed è multifattoriale. Entrambe presentano CNV e atrofia maculare, quindi sono clinicamente simili, ma causa, età di insorgenza e background genetico sono fondamentalmente diversi.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”L’esordio è spesso bilaterale tra i 30 e i 40 anni. Dallo stadio iniziale a quello avanzato compaiono i seguenti sintomi.
- Riduzione dell’acuità visiva : può progredire rapidamente con l’insorgenza della CNV. Nello stadio avanzato si verifica un grave deficit visivo.
- Eméralopia (difficoltà a vedere al buio) : può essere un sintomo precoce, talvolta precedente ai difetti del campo visivo.
- Metamorfopsia : durante la formazione della CNV, le linee rette appaiono distorte, riflettendo un’anomalia morfologica della macula.
- Scotoma centrale : con la progressione dell’atrofia maculare, la visione centrale viene persa.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’esame del fondo oculare mostra reperti variabili a seconda dello stadio della malattia.
Reperti precoci
Depositi simili a drusen: distribuiti intorno alla macula e fino al polo posteriore.
Ispessimento della membrana di Bruch: reperto caratteristico visibile all’EDI-OCT.
Depositi gialli: depositi lipidici sotto l’epitelio pigmentato retinico (RPE).
Reperti in fase avanzata
Neovascolarizzazione coroidale (CNV): causa maculopatia essudativa e rapido calo visivo.
Atrofia maculare: atrofia dell’RPE e dei fotorecettori, porta alla perdita della visione centrale.
Atrofia geografica: lesione atrofica estesa del polo posteriore.
Casi clinici hanno riportato l’uso di adalimumab per SFD con CNV1). Inoltre, sono stati documentati casi in cui l’esordio precoce e la CNV hanno portato alla diagnosi genetica2).
Q
Perché si verifica la cecità notturna?
A
Si ritiene che l’ispessimento della membrana di Bruch dovuto all’accumulo della proteina TIMP-3 comprometta l’apporto nutrizionale dalla coroide alla retina e l’eliminazione dei rifiuti. Questa disfunzione ostacola il metabolismo della vitamina A necessaria per la risintesi della rodopsina, causando cecità notturna per ridotta funzione dei bastoncelli.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”La SFD è una malattia monogenica e le mutazioni in TIMP3 sono l’unica causa accertata. Attualmente sono state riportate oltre 18 mutazioni, tutte concentrate nell’esone 52).
Le proteine mutate formano dimeri errati a causa di anomalie nei legami disolfuro e non funzionano normalmente 2). Inoltre, il TIMP-3 mutato si lega fortemente ai componenti della matrice extracellulare della membrana di Bruch, è difficile da degradare e mostra resistenza al turnover 2). Questo accumulo provoca ispessimento della membrana di Bruch e disfunzione.
TIMP3 è coinvolto anche nel controllo della matrice extracellulare al di fuori dell’occhio. In modelli di delezione di TIMP3 sono state riportate anomalie extraoculari come l’espansione alveolare, sottolineando l’importanza di progettare terapie che sopprimano selettivamente l’allele mutato 2).
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi di SFD si basa sulla combinazione di reperti clinici, imaging e test genetici. In caso di degenerazione maculare bilaterale giovanile, CNV e storia familiare, si deve sospettare attivamente la SFD.
I test genetici sono importanti per la diagnosi definitiva, identificando direttamente le mutazioni nell’esone 5 di TIMP3 2). L’analisi tramite pannello di sequenziamento di nuova generazione (NGS) è attualmente utilizzata come standard.
I reperti delle varie modalità di imaging sono i seguenti:
| Metodo di esame | Reperti principali |
|---|---|
| EDI-OCT | Ispessimento della membrana di Bruch, liquido sottostante l’RPE |
| OCTA | Visualizzazione non invasiva della rete vascolare della CNV |
| Angiografia ICG | Valutazione dei disturbi della circolazione coroidale e dell’estensione della CNV |
- EDI-OCT (OCT a profondità potenziata) : consente di valutare l’ispessimento della membrana di Bruch in vivo. Utile anche per rilevare l’assottigliamento dell’EPR, il versamento sotto-EPR e il liquido intrarretinico.
- OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : consente di valutare la morfologia e l’estensione della CNV senza utilizzare la fluoresceina. Adatta per il monitoraggio regolare.
- Angiografia con verde di indocianina : valuta la perfusione coroidale. Nella SFD si osservano tipicamente disturbi della circolazione coroidale.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Non esistono linee guida cliniche giapponesi per la SFD. L’attuale strategia terapeutica si basa su case report e prove provenienti da studi clinici su piccola scala.
Terapia anti-VEGF
Sezione intitolata “Terapia anti-VEGF”L’efficacia dei farmaci anti-VEGF per i casi complicati da CNV è stata riportata anche nella SFD. Un trattamento con aflibercept ha mostrato una soppressione dell’attività della CNV per tre anni 2). Nelle lesioni essudative è considerato un trattamento di prima linea.
Terapia anti-TNFα
Sezione intitolata “Terapia anti-TNFα”È stata riportata l’efficacia della terapia anti-TNFα con adalimumab (40 mg per via sottocutanea ogni due settimane). Spaide e colleghi hanno riportato un caso in cui dopo la somministrazione di adalimumab non è stata osservata attività della CNV per 18 mesi 1).
È stato riportato anche l’uso locale di triamcinolone (corticosteroide) per sopprimere l’infiammazione 1).
Terapia anti-VEGF
Terapia anti-TNFα
Farmaco: Adalimumab 40 mg a settimane alterne.
Rapporto: Nessuna attività CNV per 18 mesi1).
Posizionamento: Terapia adiuvante, fase di ricerca.
Modifica CRISPR
Metodo: Modifica delle basi adeniniche (ABE).
Bersaglio: Correzione della mutazione patogena TIMP32).
Stato attuale: Fase di ricerca preclinica.
Le caratteristiche dei principali trattamenti sono riportate di seguito.
| Trattamento | Bersaglio | Posizionamento attuale |
|---|---|---|
| Farmaco anti-VEGF | VEGF | Opzione standard per CNV |
| Adalimumab | TNFα | Casi riportati, fase di ricerca |
| CRISPR-ABE | Mutazione TIMP3 | Fase preclinica |
Q
Quante iniezioni di anti-VEGF sono necessarie per essere efficaci?
A
Non esistono linee guida stabilite per il numero e l’intervallo ottimali di somministrazione nella SFD. È stato riportato un caso di soppressione dell’attività CNV per 3 anni di trattamento con aflibercept2), ma il trattamento viene adattato in base all’attività lesionale individuale. È importante un monitoraggio regolare con OCT e OCTA.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia”Il centro della patologia della SFD è la disfunzione e l’accumulo della proteina TIMP-3.
Funzione normale di TIMP-3
Sezione intitolata “Funzione normale di TIMP-3”TIMP-3 (inibitore tissutale delle metalloproteinasi 3) è una proteina che si lega alla matrice extracellulare della membrana di Bruch, con le seguenti funzioni.
- Inibizione delle MMP (metalloproteinasi della matrice) : previene la degradazione eccessiva della matrice extracellulare2).
- Regolazione del segnale VEGFR2 : modula l’attivazione del recettore VEGF di tipo 2 (VEGFR2) e controlla l’angiogenesi2).
- Inibizione di ADAM17: ADAM17 è una sheddasi che taglia e attiva il TNFα, e TIMP-3 la inibisce, sopprimendo la segnalazione del TNFα1).
Patogenesi dovuta a TIMP-3 mutato
Sezione intitolata “Patogenesi dovuta a TIMP-3 mutato”Le mutazioni in TIMP3 sono concentrate nell’esone 5 e la proteina mutata causa la patogenesi attraverso le seguenti vie.
- Formazione anomala di dimeri: La mutazione crea un residuo di cisteina extra, formando dimeri anomali tramite ponti disolfuro2).
- Accumulo nella membrana di Bruch: La TIMP-3 mutata si lega fortemente alla matrice extracellulare della membrana di Bruch, resistendo al turnover e accumulandosi2).
- Aumento dell’attività inibitoria delle metalloproteinasi: L’accumulo eccessivo di TIMP-3 compromette il normale rimodellamento della membrana di Bruch2).
Coinvolgimento della via del TNFα
Sezione intitolata “Coinvolgimento della via del TNFα”La perdita dell’inibizione di ADAM17 da parte di TIMP-3 porta a un aumento della produzione di TNFα. Il TNFα ha effetti pro-infiammatori e pro-angiogenici, aggravando la formazione di CNV e il danno retinico1). Questa via è il punto d’azione di adalimumab (anticorpo anti-TNFα).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Editing di base dell’adenina CRISPR (ABE)
Sezione intitolata “Editing di base dell’adenina CRISPR (ABE)”Elsayed et al. (2022) hanno riportato il potenziale dell’editing di base dell’adenina CRISPR (ABE) per le mutazioni patogene della SFD2). L’ABE è un metodo che realizza la conversione di base A→G senza taglio del DNA a doppio filamento, considerato più sicuro del CRISPR-Cas9 convenzionale. Delle 18 mutazioni della SFD, sono state identificate diverse mutazioni correggibili con ABE, e la fattibilità della correzione delle mutazioni è stata dimostrata in modelli preclinici utilizzando cellule iPS.
Elsayed et al. (2022) hanno analizzato sistematicamente 18 mutazioni associate alla SFD e identificato quelle che possono essere bersaglio dell’ABE2). Questo risultato costituisce una base per lo sviluppo di una terapia genica per la SFD utilizzando l’ABE.
Terapia molecolare mirata con adalimumab
Sezione intitolata “Terapia molecolare mirata con adalimumab”Spaide et al. (2022) hanno riportato l’efficacia della terapia con adalimumab mirata alla via TIMP-3/ADAM17/TNFα1).
Spaide et al. (2022) hanno riportato che in pazienti con SFD, la somministrazione sottocutanea di adalimumab 40 mg ogni due settimane non ha mostrato attività di CNV per 18 mesi1). Questo risultato supporta clinicamente il ruolo della via TNFα nella patologia della SFD.
La terapia anti-TNFα è un approccio che utilizza agenti biologici esistenti, con il vantaggio di abbondanti dati di sicurezza come farmaco approvato. Non esiste un’approvazione o uno studio formale per la SFD, e sono attesi futuri studi prospettici.
Q
Quando sarà disponibile la terapia genica con CRISPR?
A
Attualmente è in fase di ricerca preclinica e la tempistica per l’applicazione clinica non è determinata. Sebbene sia stata riportata efficacia in modelli cellulari2), sono necessari studi clinici per confermare sicurezza ed efficacia nell’uomo. Per i progressi, è importante consultare uno specialista e verificare le informazioni più recenti.
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.