Distrofia maculare del North Carolina

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La distrofia maculare del North Carolina (NCMD) è una malformazione maculare congenita a trasmissione autosomica dominante.
• La causa principale è una mutazione del DNA non codificante nel locus MCDR1 sul cromosoma 6, che comporta una disregolazione del gene PRDM13.
• La lesione è congenita, bilaterale e simmetrica, e fondamentalmente non progressiva.
• Circa un terzo dei pazienti è asintomatico e l’acuità visiva è spesso migliore di quanto ci si aspetterebbe dalla gravità dei reperti.
• Un elettroretinogramma a campo totale e una visione dei colori normali sono utili per differenziare da altre malattie retiniche ereditarie.
• Una progressiva riduzione della vista si verifica in caso di complicanza da neovascolarizzazione coroidale (CNVM).
• Non esiste una terapia curativa efficace; il trattamento con anti-VEGF per la CNVM e la riabilitazione visiva sono i cardini del trattamento.

1. Cos’è la distrofia maculare del North Carolina?

La distrofia maculare del North Carolina (North Carolina Macular Dystrophy; NCMD) è una distrofia maculare, un gruppo di malattie degenerative eredo-familiari della retina e della coroide che colpiscono principalmente la macula. Si tratta di una malformazione maculare congenita, non progressiva, a trasmissione autosomica dominante, con penetranza completa.

Storia e denominazione

È stata descritta per la prima volta circa 50 anni fa in una grande famiglia del North Carolina. Inizialmente Lefler, Wadsworth e Sidbury la descrissero come «degenerazione maculare ereditaria e aminoaciduria». Tuttavia, l’associazione con l’aminoaciduria non era costante e il nome «sindrome» si rivelò un termine improprio. Successivamente Small rivalutò il fenotipo della stessa famiglia e, nell’Atlante delle malattie maculari di Gass, fu denominata «distrofia maculare del North Carolina» a causa di un effetto fondatore.

Epidemiologia

Sebbene considerata una malattia rara, sono state riportate più di 50 famiglie in tutto il mondo. Famiglie affette sono state identificate negli Stati Uniti, Europa, America Centrale, Australia, Nuova Zelanda, Corea, Turchia e Cina, e il nome «North Carolina» non è geograficamente limitato.

Altri nomi

Conosciuta anche con i seguenti nomi:

• Sindrome di Lefler-Wadsworth-Sidbury
• Distrofia foveale progressiva dominante
• Distrofia anulare centrale dell’epitelio pigmentato (CAPED)

La CAPED e la «degenerazione centrale autosomica dominante dell’epitelio pigmentato e della coroide (ADCPECD)» sono state successivamente dimostrate essere rami familiari della famiglia NCMD originale.

Q Quanto è rara la NCMD?

A

Sono state riportate più di 50 famiglie in tutto il mondo. È stata confermata non solo negli Stati Uniti ma anche in vaste regioni come Europa, Asia, Oceania, ecc., e non è una malattia così localizzata come suggerisce il nome «North Carolina».

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi soggettivi della NCMD variano notevolmente a seconda della gravità delle lesioni.

• Asintomatico: circa un terzo dei pazienti non presenta sintomi.
• Lieve deficit visivo centrale: presente in un altro terzo.
• Deficit visivo centrale da lieve a moderato: presente in un altro terzo.
• Deficit visivo centrale grave: presente in un piccolo numero di casi, solitamente dovuto a complicanza di CNVM.

L’acuità visiva è spesso migliore di quanto ci si aspetterebbe dall’aspetto delle lesioni. Varia da 20/20 (1,0) a meno di 20/400 (0,05). Di solito rimane stabile per tutta la vita, a meno che non si sviluppi una CNVM. La visione dei colori è generalmente normale.

Reperti clinici

Le lesioni maculari presentano una grande diversità fenotipica. Le lesioni sono congenite e bilaterali simmetriche. Generalmente vengono classificate in gradi da 1 a 3.

Grado 1

Drusen centrali: depositi giallo-biancastri di piccole e medie dimensioni sparsi nella regione centrale.

Acuità visiva: spesso relativamente ben conservata.

Grado 2

Drusen confluenti / lesione vitelliforme: le drusen confluiscono e formano una lesione vitelliforme centrale.

Acuità visiva: può essere lievemente ridotta.

Grado 3

Lesione colobomatosa: ampio difetto centrale con atrofia che si approfondisce verso la coroide o la sclera. Spesso accompagnato da fibrosi sottoretinica periferica.

Acuità visiva: nonostante l’aspetto grave, alcuni pazienti possono mantenere 20/40 (0,5).

La lesione colobomatosa di grado 3 è solitamente centrata leggermente temporalmente alla macula. Per questo motivo, alcuni pazienti possono sembrare strabici quando aggiustano la fissazione.

Motivo per cui la vista è preservata anche al grado 3

La lesione colobomatosa è spesso centrata temporalmente alla macula, il che può preservare parte della fovea. La discrepanza tra la gravità apparente e la funzione visiva effettiva è una caratteristica del NCMD.

Q Il NCMD è una malattia progressiva?

A

Le lesioni maculari del NCMD sono congenite e fondamentalmente non progressive. In assenza di CNVM, l’acuità visiva rimane spesso stabile per tutta la vita. Tuttavia, se si sviluppa una CNVM, può portare a una progressiva perdita della vista (vedere la sezione «Trattamento standard»).

3. Cause e fattori di rischio

Il NCMD è un’anomalia congenita dello sviluppo maculare, causata da fattori genetici.

Loci genetici e geni causali

Nella NCMD sono coinvolti principalmente due loci genetici.

• Locus MCDR1 (cromosoma 6): presente nella maggior parte dei soggetti affetti. È causato da una mutazione non codificante in un sito di legame ad alta sensibilità alla DNasi1 a monte del gene PRDM13, che porta a una disregolazione del gene PRDM13 attraverso alterazioni della struttura della cromatina.
• Locus MCDR3 (cromosoma 5): coinvolge una regione duplicata contenente il gene IRX1.

Il prodotto del gene PRDM13 è un fattore di trascrizione espresso nella retina neurale in via di sviluppo (in particolare nelle cellule amacrine). Anche il prodotto del gene IRX1 è un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo, ma non limitato al sistema nervoso.

Modalità di trasmissione

Ereditarietà autosomica dominante con penetranza completa. Tuttavia, l’espressività variabile è elevata e all’interno della stessa famiglia si possono osservare diversi gradi di gravità dal grado 1 al grado 3.

Informazioni sulla consulenza genetica

Poiché la NCMD è autosomica dominante, i figli di una persona affetta hanno il 50% di probabilità di ereditare la mutazione. L’esame dei familiari può rivelare casi lievi e aiutare nella diagnosi. Si prega di consultare un centro specializzato per la consulenza genetica.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica si basa sulle caratteristiche lesioni maculari congenite bilaterali simmetriche e sulla storia familiare. L’esame di altri membri della famiglia può rivelare l’espressività variabile e facilitare la diagnosi.

Per la diagnosi delle distrofie maculari sono utili l’esame dell’acuità visiva, del campo visivo, del fondo oculare, l’angiografia con fluoresceina, l’autofluorescenza del fondo, l’OCT e gli esami elettrofisiologici (ERG, EOG).

Esame del fondo oculare e imaging

• Esame del fondo oculare e fotografia del fondo: conferma delle lesioni maculari di grado 1-3.
• Angiografia con fluoresceina (FA) : si osserva iperfluorescenza per difetto di finestra della lesione. Consente di valutare la presenza di CNVM attiva.
• Angiografia con verde indocianina (ICG) : utile per la rilevazione della CNVM.
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : valuta la degenerazione e l’atrofia degli strati retinici esterni e dell’epitelio pigmentato retinico (RPE). Al grado 3 si osserva una degenerazione grave che coinvolge la fovea.

Esami elettrofisiologici

Esame	Riscontro nella NCMD	Significato diagnostico differenziale
Elettroretinogramma a campo totale	Generalmente normale	Utile per la differenziazione da altre IRD
EOG	Generalmente normale	Utile per la differenziazione dalla malattia di Best

Un elettroretinogramma a campo totale normale è un reperto importante per distinguere la NCMD da altre malattie retiniche ereditarie come la distrofia dei coni o la malattia di Stargardt.

L’EOG è generalmente normale, ma sono stati riportati casi con elettroretinogramma normale e rapporto di Arden anormalmente basso. Il reperto di elettroretinogramma normale con EOG anomalo è considerato caratteristico della malattia di Best, ma è importante notare che reperti simili possono essere osservati anche in alcuni casi di NCMD.

Diagnosi molecolare

Il sequenziamento del DNA per i loci MCDR1 (cromosoma 6) e MCDR3 (cromosoma 5) può confermare la diagnosi clinica. Tuttavia, l’assenza di mutazioni note non esclude la NCMD. La maggior parte dei laboratori privati per le malattie retiniche ereditarie rileva solo il locus MCDR1, non il MCDR3.

Diagnosi differenziale

• Distrofia maculare vitelliforme (malattia di Best) : L’EOG è anormale (rapporto di Arden ridotto) in quasi il 100% dei casi di malattia di Best. Nella NCMD è generalmente normale.
• Toxoplasmosi congenita : Spesso unilaterale, con cicatrici corioretiniche di forma diversa.
• Degenerazione maculare legata all’età (AMD) : Insorge in età avanzata, mentre la NCMD è congenita.
• Maculopatia a siluro : Lesione ipopigmentata ovale della macula.
• Distrofia dei coni : L’elettroretinogramma mostra una ridotta risposta dei coni. Nella NCMD l’elettroretinogramma è normale.

Q Come distinguere la NCMD dalla malattia di Best?

A

Nella malattia di Best, il rapporto di Arden all’EOG è anormalmente basso in quasi il 100% dei casi. Nella NCMD l’EOG è generalmente normale. Inoltre, la malattia di Best è caratterizzata da una lesione gialla vitelliforme sopraelevata della macula, che cambia aspetto con il progredire della malattia. La NCMD è fondamentalmente non progressiva e l’elettroretinogramma a campo totale è normale, il che è utile per la diagnosi differenziale.

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per la NCMD. Il trattamento è principalmente sintomatico per le complicanze della CNVM e la riabilitazione visiva per ipovedenti.

Follow-up

È importante monitorare regolarmente l’insorgenza di CNVM. Si eseguono valutazioni periodiche con OCT e angiografia con fluoresceina.

Trattamento della neovascolarizzazione coroidale (CNVM)

In caso di CNVM, l’iniezione intravitreale di anti-VEGF è efficace. Per la CNV foveale, si somministra un inibitore del VEGF per via intravitreale.

Cura per l’ipovisione

Per i casi con grave calo visivo, si fornisce supporto con correzione refrattiva e ausili per ipovedenti (lenti d’ingrandimento, ingranditori per lettura, ecc.). Anche l’intervento di cataratta può essere preso in considerazione in base alle condizioni dell’occhio.

La diagnosi precoce della CNVM è importante

La causa principale del progressivo calo visivo nella NCMD è la complicanza della CNVM. In caso di metamorfopsia o improvviso calo visivo, è necessario consultare tempestivamente un oculista. Visite oculistiche regolari consentono di individuare precocemente la CNVM e iniziare il trattamento, che è la chiave per mantenere la vista.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La NCMD è un’anomalia congenita dello sviluppo della macula, la cui essenza patologica è un’alterazione dello sviluppo della retina neurosensoriale dovuta a mutazioni genetiche.

Locus MCDR1 e PRDM13

La maggior parte dei soggetti affetti presenta una mutazione nel locus MCDR1 sul cromosoma 6. La mutazione si trova in un sito di legame ipersensibile alla DNasi1 (DNA non codificante) a monte del gene PRDM13. È stato proposto che questa mutazione alteri la struttura della cromatina e comprometta la regolazione trascrizionale del gene PRDM13.

Il prodotto del gene PRDM13 è un fattore di trascrizione espresso nella retina neurosensoriale in via di sviluppo, in particolare nelle cellule amacrine. Sono state riportate anomalie dei potenziali oscillatori, coerenti con una disfunzione delle cellule amacrine, ma la definizione del range normale non è ben stabilita.

Locus MCDR3 e IRX1

Anche il locus MCDR3 sul cromosoma 5 è stato implicato come altra causa. È stata scoperta una regione di duplicazione che include il gene IRX1; il prodotto di questo gene è un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo, ma non limitato al sistema nervoso.

Meccanismo della degenerazione maculare

È stato suggerito che queste mutazioni alterino il ripiegamento della cromatina e causino varianti strutturali, ma il meccanismo dettagliato che porta alla degenerazione maculare rimane sconosciuto.

Q Può accadere che il gene responsabile della NCMD non venga trovato in alcuni casi?

A

Anche se le mutazioni note (loci MCDR1 e MCDR3) non vengono rilevate, la NCMD non può essere esclusa. I test genetici privati spesso coprono solo il locus MCDR1, e le mutazioni nel locus MCDR3 o mutazioni sconosciute potrebbero non essere rilevate. La diagnosi si basa sulla combinazione dei reperti clinici e della storia familiare.

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8. Riferimenti bibliografici

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