La distrofia dei coni (cone dystrophy) è un termine generico per un gruppo di malattie retiniche ereditarie caratterizzate da un danno progressivo della funzione dei fotorecettori a cono della retina. I coni sono i fotorecettori responsabili della visione dei colori e della visione centrale; il loro danno causa fin dall’inizio calo visivo, fotofobia e anomalie della visione dei colori.
La prevalenza complessiva delle distrofie retiniche ereditarie (IRD) è di circa 1/2.000-1/3.000, e la distrofia dei coni ne fa parte. 1) La prevalenza della sola distrofia dei coni è stimata in circa 1/30.000-1/40.000. 4)
Modalità di trasmissione: autosomica dominante, autosomica recessiva o legata all’X
Quadro clinico: variabile da un tipo con degenerazione maculare a un tipo con fondo oculare normale
Quando anche la funzione dei bastoncelli si deteriora, si parla di distrofia cono-bastoncellare (cone-rod dystrophy). In realtà, molti casi mostrano una ridotta risposta dei bastoncelli in fase avanzata e la maggior parte dei casi evolve infine in distrofia cono-bastoncellare. 4)
Confronto con la retinite pigmentosa (RP): La RP è una distrofia bastoncello-cono in cui i fotorecettori a bastoncello vengono danneggiati per primi, e la cecità notturna è un sintomo precoce. Nella distrofia dei coni, i coni vengono danneggiati per primi, quindi la cecità diurna, la fotofobia, le anomalie della visione dei colori e la riduzione dell’acuità visiva sono i sintomi iniziali, mentre la cecità notturna non compare all’inizio.
QQual è la differenza tra distrofia dei coni e distrofia cono-bastoncellare?
A
La distrofia dei coni è un danno selettivo della funzione dei coni, mentre la funzione dei bastoncelli è preservata all’inizio. Pertanto, inizialmente non c’è cecità notturna e la visione al buio è relativamente buona. Tuttavia, con la progressione, anche i bastoncelli vengono danneggiati, portando a una distrofia cono-bastoncellare con comparsa di cecità notturna e restringimento del campo visivo. Pochi casi rimangono clinicamente una distrofia dei coni pura; la maggior parte evolve infine in distrofia cono-bastoncellare. 4)
Riduzione dell’acuità visiva: diminuzione progressiva a causa del danno alla visione centrale. Spesso insorge dopo i 20-30 anni
Fotofobia (cecità diurna): forte disagio e riduzione della vista in ambienti luminosi. Al buio la vista è relativamente buona
Anomalie della visione dei colori: difficoltà a distinguere i colori. Si manifesta come discromatopsia acquisita
Assenza di cecità notturna (inizialmente): finché la funzione dei bastoncelli è preservata, non si verifica cecità notturna. Nella fase avanzata, anche i bastoncelli vengono danneggiati e si aggiunge la cecità notturna
Maculopatia a occhio di bue (bull’s eye maculopathy): formazione di una lesione atrofica ad anello nella regione maculare. Meglio visibile all’angiografia con fluoresceina. 4)
Atrofia maculare aspecifica: esistono anche tipi con lesioni atrofiche non ad anello
Tipo a fondo oculare normale: alcune distrofie coniche presentano un fondo oculare normale e non sono diagnosticabili senza ERG
Reperti ERG (essenziali per la diagnosi definitiva):
Risposta conica (risposta al flicker a 30 Hz): assente o marcatamente ridotta
ERG scotopico (risposta dei bastoncelli): conservato nelle fasi iniziali
Fase avanzata: anche la risposta dei bastoncelli si riduce → indica una transizione verso la distrofia cono-bastoncelli
Nei casi con fondo oculare normale, la diagnosi è impossibile senza ERG4)
QIl fondo oculare può apparire normale nella distrofia dei coni?
A
Nelle fasi iniziali o in alcuni tipi, il fondo oculare può apparire normale. Pertanto, un esame del fondo oculare da solo può far perdere la diagnosi. Nei pazienti con calo visivo, fotofobia e anomalie della visione dei colori, l’esecuzione dell’ERG è essenziale per la diagnosi. La maculopatia a occhio di bue (bull’s eye maculopathy) è un reperto tipico, ma può essere chiaramente visibile solo all’angiografia con fluoresceina.
La modalità di trasmissione può essere autosomica dominante, autosomica recessiva o legata all’X. Nel counseling genetico, la determinazione della modalità di trasmissione è importante per la valutazione del rischio familiare.2)
Geni della cascata di fototrasduzione
GUCA1A (6p21.1): codifica per la proteina attivante la guanilato ciclasi 1 (GCAP1). Spesso trasmissione autosomica dominante. Coinvolto nella regolazione del cGMP.5)
GUCA1B (6p21.1): codifica per GCAP2. Funzione simile a GUCA1A. Trasmissione autosomica dominante.
GUCY2D (17p13.1): codifica per la guanilato ciclasi retinica (RetGC-1). Trasmissione autosomica dominante. Coinvolto nella sintesi del cGMP. Anche gene responsabile dell’amaurosi congenita di Leber.5)
Geni strutturali e di trascrizione
RDS/PRPH2 (6p21.1): codifica per la periferina 2. Coinvolto nella struttura della membrana dei dischi dei segmenti esterni dei fotorecettori. Provoca instabilità e disgregazione dei segmenti esterni.4)
CRX (19q13.33): fattore di trascrizione necessario per la differenziazione e il mantenimento di coni e bastoncelli. Trasmissione autosomica dominante. Anomalie del pattern di espressione portano alla degenerazione dei fotorecettori.4)
Geni correlati al metabolismo del retinale
ABCA4 (1p22.1): trasportatore a cassetta legante l’ATP. Coinvolto nell’eliminazione della retinaldeide (tutto-trans-retinale) dal segmento esterno. Ereditarietà autosomica recessiva. 5)
Le mutazioni causano accumulo di lipofuscina → tossicità per l’EPR e i fotorecettori → degenerazione dei coni. È anche il gene principale della malattia di Stargardt e, a seconda del tipo di mutazione, forma uno spettro che va dalla malattia di Stargardt alla distrofia dei coni e alla distrofia coni-bastoncini. 6)
QLa distrofia dei coni è ereditaria?
A
È una malattia ereditaria, che può essere trasmessa in forma autosomica dominante, autosomica recessiva o legata all’X. Nella trasmissione autosomica dominante si verifica una trasmissione verticale da genitore a figlio, con una probabilità del 50% per ogni figlio. Nella trasmissione autosomica recessiva, se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità per il figlio è del 25%. Sono stati riportati numerosi geni causali e l’identificazione può essere possibile tramite test genetico. Poiché il rischio familiare varia a seconda della modalità di trasmissione, si raccomanda di consultare un genetista o un consulente genetico certificato. 2)
L’ERG è indispensabile per la diagnosi definitiva e si raccomanda l’identificazione del gene causale tramite test genetico. 2)
ERG (elettroretinogramma)
Gold standard diagnostico: anche in presenza di un fundus normale, la diagnosi è possibile con l’ERG
Reperti caratteristici della distrofia dei coni:
ERG fotopico (risposta dei coni): marcata riduzione o assenza
Risposta al flicker a 30 Hz: assenza o marcata attenuazione
ERG scotopico (risposta dei bastoncelli): inizialmente normale o lievemente anormale
Reperti di stadio avanzato: anche la risposta dei bastoncelli è ridotta → indica una transizione verso la distrofia cono-bastoncelli
Esami di imaging
Angiografia retinica con fluoresceina (FA): utile per confermare la maculopatia a occhio di bue. Il pattern a occhio di bue è visualizzato più chiaramente rispetto all’oftalmoscopia
OCT: valutazione della struttura degli strati esterni della fovea. Consente una valutazione quantitativa dei cambiamenti/perdita della zona ellissoidale (EZ). 4)
Autofluorescenza del fondo (FAF): rilevamento di pattern anomali di fluorescenza maculare. Utile per valutare l’attività della lesione. 4)
Test genetici e altro
Test genetici: si raccomanda un pannello genetico IRD (sequenziamento di nuova generazione) conforme alle GL dei test genetici IRD2)
Test della visione dei colori: valutazione del grado e dell’asse del deficit di visione dei colori con le tavole di Ishihara, il Panel D-15 e l’anomaloscopio
Esame del campo visivo: rilevamento dello scotoma centrale. Perimetro di Goldmann o perimetro automatico statico
Importanza dell’identificazione genetica: conferma diagnostica, consulenza genetica, determinazione dell’idoneità per studi clinici di terapia genica2)
Riduzione dell’acuità visiva, nistagmo, fotofobia, perdita della visione dei colori
Coni assenti, bastoncelli normali
Congenita, non progressiva. Mutazioni CNGA3/CNGB3. 3)
Retinopatia da idrossiclorochina
Dopo uso del farmaco
Riduzione dell’acuità visiva, anomalia della visione dei colori
Coni indeboliti
Diagnosi differenziale tramite anamnesi farmacologica. Aspetto a occhio di bue simile
QCome viene diagnosticata la distrofia dei coni?
A
L’ERG (elettroretinogramma) è indispensabile per la diagnosi definitiva. Una marcata riduzione o assenza della risposta dei coni (risposta al flicker a 30 Hz) con conservazione della risposta dei bastoncelli è caratteristica. Poiché alcuni tipi presentano un fondo oculare normale, l’esecuzione dell’ERG in pazienti con riduzione dell’acuità visiva, fotofobia o anomalia della visione dei colori è la chiave per la diagnosi. Per la diagnosi definitiva si raccomanda il test genetico e l’identificazione del gene causale è importante per la consulenza genetica e le future opzioni terapeutiche. 2)
L’identificazione del gene causale tramite test genetico è necessaria per confermare la modalità di trasmissione e valutare il rischio familiare. Si raccomanda di eseguire un test genetico in preparazione a una futura partecipazione a studi clinici di terapia genica. 2)
QEsiste un trattamento efficace per la distrofia dei coni?
A
Attualmente non esiste un trattamento consolidato per ripristinare la vista. Il trattamento si basa sulla riduzione della fotofobia con lenti filtranti e sulla riabilitazione per ipovedenti (lenti d’ingrandimento, ingranditori elettronici). La ricerca sulla terapia genica è in corso, con studi preclinici mirati ai principali geni della distrofia dei coni (GUCY2D, GUCA1A, ecc.). Si raccomanda di eseguire un test genetico in previsione di futuri trattamenti. 2)
Il normale meccanismo di fototrasduzione dei coni è il seguente:
Al buio: L’elevata concentrazione intracellulare di cGMP mantiene aperti i canali CNG, con ingresso di Na⁺ e Ca²⁺, e la cellula rimane depolarizzata.
Esposizione alla luce: Attivazione dell’opsina → attivazione della trasducina (proteina G) → attivazione della fosfodiesterasi (PDE) → degradazione del cGMP → chiusura dei canali CNG → iperpolarizzazione.
Feedback negativo: Le GCAP (proteine GCAP codificate da GUCA1A/GUCA1B) legano il Ca²⁺ e regolano l’attività di RetGC (codificato da GUCY2D), controllando la produzione di cGMP.
Mutazione GUCA1A: alterazione della sensibilità al Ca²⁺ di GCAP → attivazione persistente di RetGC → eccessiva produzione di cGMP → sovraccarico cronico di Ca²⁺ → degenerazione dei coni5)
Mutazione GUCY2D: mutazione costitutivamente attivante di RetGC-1 → eccesso di cGMP → tossicità per i coni. Forma uno spettro con l’amaurosi congenita di Leber5)
Mutazione RDS/PRPH2: anomalia strutturale delle membrane dei dischi del segmento esterno dei fotorecettori → instabilità/disgregazione del segmento esterno → degenerazione dei fotorecettori4)
Mutazione CRX: anomalia del programma di espressione genica necessario per la differenziazione e il mantenimento di coni e bastoncelli → degenerazione dei fotorecettori4)
Mutazione ABCA4: difetto di eliminazione del tutto-trans-retinale dal segmento esterno → accumulo di lipofuscina (A2E) → tossicità per l’EPR e i fotorecettori → degenerazione dei coni5)
Accumulo di cGMP → sovraccarico di Ca²⁺ → disfunzione mitocondriale → apoptosi/necrosi5)
La degenerazione dei coni è precoce, e in fase avanzata anche i bastoncelli vengono danneggiati secondariamente (transizione verso una distrofia cono-bastoncello).
Meccanismo del danno secondario dei bastoncelli: si ritiene che sia coinvolta una diminuzione dei fattori trofici secreti dai coni (come RdCVF: rod-derived cone viability factor)5)
L’efficacia della terapia genica dipende dal numero di fotorecettori residui, quindi un intervento precoce prima della progressione della degenerazione è considerato importante1)
La terapia genica per le distrofie retiniche ereditarie (IRD) nel loro complesso sta progredendo rapidamente. Dopo l’approvazione di voretigene neparvovec (Luxturna) per la IRD associata a RPE65, è in corso lo sviluppo di trattamenti mirati ad altri geni. 1) L’efficacia della terapia genica dipende dal numero di fotorecettori residui, quindi l’intervento nell’infanzia o nelle fasi iniziali della malattia è considerato importante. 1)
Ricerca sulla terapia genica per la distrofia dei coni
Target GUCY2D : Principale gene causale della distrofia dei coni autosomica dominante. Sono in corso studi preclinici di sostituzione genica e silenziamento genico (oligonucleotidi antisenso) utilizzando vettori AAV 4)
Target GUCA1A : Ricerca sulla terapia con RNA interference (RNAi) per mutazioni gain-of-function 5)
Target ABCA4 : Sono in corso studi clinici di terapia genica per l’intero spettro associato ad ABCA4, inclusa la malattia di Stargardt4)
Target CNGA3/CNGB3 (Achromatopsia) : Studi clinici di fase I/II hanno riportato sicurezza e un certo miglioramento della funzione visiva, e si prevede l’applicazione alle distrofie dei coni correlate 3)7)
Terapia con cellule staminali : Ricerca sul trapianto di cellule retiniche derivate da iPSC in corso 1)
Terapia neuroprotettiva : Promozione della sopravvivenza dei coni mediante fattore neurotrofico ciliare (CNTF) e altri
Ottogenetica : Approccio che conferisce fotosensibilità alle cellule gangliari retiniche residue. Si stanno studiando applicazioni nei casi terminali 8)
Somministrazione di RdCVF : Ritardo della degenerazione dei coni mediante somministrazione esogena del fattore protettivo dei coni derivato dai bastoncelli 5)
Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
Roosing S, Thiadens AA, Hoyng CB, Klaver CC, den Hollander AI, Cremers FP. Causes and consequences of inherited cone disorders. Prog Retin Eye Res. 2014;42:1-26.
Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):291-297.
Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
