A distrofia de cone (cone dystrophy) é um grupo de doenças retinianas hereditárias nas quais a função dos cones da retina é progressivamente prejudicada. Os cones são fotorreceptores responsáveis pela visão de cores e visão central, e seu dano causa diminuição da acuidade visual, fotofobia e anormalidades na visão de cores desde o início.
A prevalência geral das distrofias retinianas hereditárias (IRD) é de cerca de 1/2.000 a 1/3.000, e a distrofia de cone constitui uma parte delas. 1) A prevalência apenas da distrofia de cone é estimada em cerca de 1/30.000 a 1/40.000. 4)
Quando progride e a função dos bastonetes também diminui, é chamado de distrofia de cones e bastonetes (cone-rod dystrophy). Na verdade, a resposta dos bastonetes também se reduz em muitos casos avançados, e muitos casos eventualmente evoluem para distrofia de cones e bastonetes. 4)
Comparação com Retinite Pigmentosa (RP): RP é uma distrofia de bastonetes-cones onde os bastonetes são afetados primeiro, e a cegueira noturna é o sintoma inicial. Na distrofia de cones, os cones são afetados primeiro, portanto, cegueira diurna, fotofobia, anormalidade de visão de cores e diminuição da acuidade visual são os sintomas iniciais, e a cegueira noturna não aparece no início.
A distrofia de cones é um distúrbio seletivo da função dos cones, e nos estágios iniciais a função dos bastonetes é preservada. Portanto, inicialmente não há cegueira noturna, e a função visual no escuro é relativamente boa. No entanto, com a progressão e quando os bastonetes também são afetados, ela se transforma em distrofia de cones e bastonetes, e a cegueira noturna e o estreitamento do campo visual também aparecem. Clinicamente, poucos casos permanecem como distrofia de cones pura, e a maioria eventualmente evolui para distrofia de cones e bastonetes. 4)
| Estágio da doença | Sintomas principais | Função dos bastonetes | Pontos-chave de diferenciação |
|---|---|---|---|
| Inicial | Baixa acuidade visual, fotofobia, anomalia na visão de cores | Normal | Ao contrário da retinose pigmentar (RP começa com cegueira noturna) |
| Avançado | Acima + cegueira noturna, estreitamento do campo visual | Reduzido | Transição para distrofia cone-bastonete |
Achados de fundo de olho:
Achados de ERG (essenciais para diagnóstico definitivo):
No início ou em alguns tipos, os achados de fundo podem parecer normais. Portanto, podem ser negligenciados apenas com exame de fundo, e a ERG é essencial para o diagnóstico em pacientes com queixas de baixa acuidade visual, fotofobia e discromatopsia. A maculopatia em olho de boi é um achado típico, mas pode ser claramente demonstrada apenas na angiografia fluoresceínica.
O padrão de herança pode ser autossômico dominante, autossômico recessivo ou ligado ao X. No aconselhamento genético, a determinação do padrão de herança é importante para a avaliação de risco familiar.2)
Genes relacionados à cascata de transdução de luz
GUCA1A (6p21.1): Codifica a proteína ativadora da guanilato ciclase 1 (GCAP1). Principalmente herança autossômica dominante. Envolvido na regulação do cGMP.5)
GUCA1B (6p21.1): Codifica GCAP2. Função similar ao GUCA1A. Herança autossômica dominante.
GUCY2D (17p13.1): Codifica a guanilato ciclase retiniana (RetGC-1). Herança autossômica dominante. Envolvido na síntese de cGMP. Também é gene causador da amaurose congênita de Leber.5)
Genes relacionados à estrutura e transcrição
RDS/PRPH2 (6p21.1): Codifica periferina 2. Envolvido na estrutura da membrana dos discos do segmento externo dos fotorreceptores. Causa instabilidade e degeneração do segmento externo.4)
CRX (19q13.33): Fator de transcrição necessário para diferenciação e manutenção de cones e bastonetes. Herança autossômica dominante. Padrões de expressão anormais levam à degeneração fotorreceptora.4)
Genes relacionados ao metabolismo do retinal
ABCA4 (1p22.1): Transportador de cassete de ligação de ATP. Envolvido na eliminação do retinal (all-trans-retinal) do segmento externo. Herança autossômica recessiva. 5)
A mutação leva ao acúmulo de lipofuscina → toxicidade do EPR e fotorreceptores → degeneração dos cones. Também é o principal gene causador da doença de Stargardt, formando um espectro de doença de Stargardt, distrofia de cones e distrofia de cones e bastonetes, dependendo do tipo de mutação. 6)
É uma doença hereditária que pode ser transmitida de forma autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao X. Na herança autossômica dominante, ocorre transmissão vertical de pais para filhos, com probabilidade de 50% para cada filho. Na herança autossômica recessiva, se ambos os pais são portadores, a probabilidade de o filho ser afetado é de 25%. Muitos genes causadores foram relatados e podem ser identificados por testes genéticos. Como o risco familiar difere conforme o padrão de herança, recomenda-se consultar um geneticista ou conselheiro genético certificado. 2)
O ERG é essencial para o diagnóstico definitivo, e a identificação do gene causador por teste genético é recomendada. 2)
ERG (Eletrorretinografia)
Padrão-ouro de diagnóstico: Pode ser diagnosticado por ERG mesmo em tipos com fundo de olho normal
Achados característicos da distrofia de cones:
Achados de fase avançada: resposta de bastonetes também diminuída → indica transição para distrofia cone-bastonete
Exames de Imagem
Angiografia fluoresceínica (FA): Útil para confirmar maculopatia em olho de boi. O padrão macular alvo é delineado mais claramente do que na oftalmoscopia de fundo
OCT: Avaliação da estrutura da camada externa da fóvea. Pode avaliar quantitativamente alterações/perda da zona elipsóide (EZ). 4)
Autofluorescência de fundo (FAF): Detecção de padrões anormais de fluorescência na mácula. Útil para avaliar atividade da lesão. 4)
Teste Genético e Outros
Teste genético: Recomenda-se painel genético IRD (sequenciamento de próxima geração) de acordo com as diretrizes de teste genético IRD 2)
Teste de visão de cores: Avaliação do grau e eixo do distúrbio de visão de cores com tabelas de Ishihara, painel D-15 e anomaloscópio
Teste de campo visual: Detecção de escotoma central. Usando perímetro de Goldmann ou perímetro automático estático
Importância da identificação genética: Confirmação diagnóstica, aconselhamento genético, determinação de elegibilidade para ensaios clínicos de terapia gênica 2)
| Nome da Doença | Idade de Início | Sintomas Principais | Achados de ERG | Pontos de Diferenciação |
|---|---|---|---|---|
| Retinite pigmentosa (distrofia de bastonetes-cones) | Infância à adolescência | Cegueira noturna → estreitamento do campo visual → diminuição da acuidade visual | Resposta dos bastonetes diminuída primeiro | Função dos bastonetes prejudicada primeiro. Cegueira noturna como sintoma inicial |
| Doença de Stargardt | 10-20 anos | Diminuição da acuidade visual, escotoma central | Normal a anormalidade leve | Mutação ABCA4. Manchas amarelas na mácula. ERG relativamente preservado |
| Daltonismo congênito | Congênito | Apenas visão de cores | Normal | Não progressivo. Acuidade visual e ERG normais. Apenas anormalidade na visão de cores |
| Acromatopsia (daltonismo total) | Congênita | Baixa acuidade visual, nistagmo, fotofobia, perda da visão de cores | Ausência de cones, bastonetes normais | Congênita, não progressiva. Mutações CNGA3/CNGB3. 3) |
| Retinopatia por hidroxicloroquina | Após uso do medicamento | Baixa acuidade visual, anormalidade na visão de cores | Enfraquecimento dos cones | Diferenciado pelo histórico de uso do medicamento. Achado semelhante a olho de boi |
O eletrorretinograma (ERG) é essencial para o diagnóstico definitivo. A característica é uma redução ou ausência acentuada da resposta dos cones (resposta ao flicker de 30 Hz) com preservação da resposta dos bastonetes. Como existem tipos com fundo de olho normal, realizar ERG em pacientes com baixa visão, fotofobia e anormalidade na visão de cores é a chave para o diagnóstico. O teste genético é recomendado para o diagnóstico definitivo, e a identificação do gene causador é importante para o aconselhamento genético e futuras opções de tratamento. 2)
Não há terapia eficaz estabelecida, e o tratamento é centrado em terapia sintomática e cuidados de suporte.
| Tratamento | Objetivo | Detalhes |
|---|---|---|
| Lentes de proteção contra luz | Redução da fotofobia | Selecionar filtro cinza ou marrom adequado para cada paciente. Eficaz para melhorar a qualidade de vida |
| Correção refrativa | Maximizar a acuidade visual | Prescrever óculos ou lentes de contato adequados |
| Cuidados para baixa visão | Apoio à vida diária | Lupas, ampliadores de leitura, ampliadores digitais, aplicativos de smartphone, leitura de texto em voz alta |
| Apoio social | Garantia de qualidade de vida | Utilização do cartão de deficiência e sistema de subsídio para órteses e próteses |
A identificação do gene causador por meio de teste genético é necessária para confirmar o padrão de herança e avaliar o risco familiar. Recomenda-se a realização do teste genético em preparação para participação em futuros ensaios clínicos de terapia gênica. 2)
Atualmente não há tratamento estabelecido para restaurar a visão. O tratamento concentra-se na redução da fotofobia com lentes de proteção contra luz e cuidados de baixa visão, como lupas e ampliadores de leitura. Pesquisas em terapia gênica estão em andamento, com estudos pré-clínicos visando os principais genes causadores da distrofia de cones (como GUCY2D, GUCA1A). Recomenda-se a realização de teste genético em preparação para futuros desenvolvimentos terapêuticos. 2)
O mecanismo normal de transdução de luz nos cones é o seguinte:
A terapia gênica para distrofias retinianas hereditárias (IRD) está avançando rapidamente. Começando com a aprovação de voretigene neparvovec (Luxturna) para IRD relacionada ao RPE65, o desenvolvimento de terapias direcionadas a outros genes está em andamento. 1) Como a eficácia da terapia gênica depende do número de fotorreceptores remanescentes, a intervenção na infância ou no início da doença é considerada importante. 1)
