Distrofi Kerucut (Cone Dystrophy)

Poin penting sekilas

Distrofi kerucut adalah penyakit retina herediter di mana sel kerucut retina mengalami kerusakan progresif, biasanya muncul setelah usia 20-30 tahun dengan keluhan utama penurunan ketajaman penglihatan, fotofobia, dan kelainan penglihatan warna.
Pola pewarisan dapat berupa autosomal dominan, autosomal resesif, atau terkait-X, dan banyak gen penyebab telah dilaporkan termasuk GUCA1A, GUCY2D, RDS, CRX, dan ABCA4.
Temuan fundus yang khas adalah makulopati bull’s eye, namun ada kasus dengan fundus normal, dan ERG sangat penting untuk diagnosis pasti.
Jika penyakit berkembang dan fungsi batang juga menurun, disebut distrofi kerucut-batang (cone-rod dystrophy), dan rabun senja juga muncul.
Saat ini belum ada terapi efektif yang mapan, dan pengobatan utama adalah mengurangi fotofobia dengan lensa pelindung cahaya serta perawatan low vision.
Penelitian terapi gen dan sel sedang berlangsung, dan diagnosis genetik penting untuk konseling genetik serta pilihan terapi di masa depan.

1. Apa itu distrofi kerucut?

Distrofi kerucut (cone dystrophy) adalah kelompok penyakit retina herediter di mana fungsi sel kerucut retina terganggu secara progresif. Kerucut adalah fotoreseptor yang bertanggung jawab atas penglihatan warna dan penglihatan sentral, sehingga gangguannya menyebabkan penurunan ketajaman penglihatan, fotofobia, dan kelainan penglihatan warna sejak dini.

Prevalensi keseluruhan distrofi retina herediter (IRD) adalah sekitar 1/2.000 hingga 1/3.000, dan distrofi kerucut merupakan bagian darinya. ¹⁾ Prevalensi distrofi kerucut saja diperkirakan sekitar 1/30.000 hingga 1/40.000. ⁴⁾

Pola pewarisan: dapat dominan autosomal, resesif autosomal, atau terkait-X
Gen penyebab: banyak telah dilaporkan (GUCA1A, GUCA1B, GUCY2D, RDS, CRX, ABCA4, dll.)
Usia onset: sering setelah usia 20-30 tahun
Gambaran klinis: bervariasi dari tipe dengan degenerasi makula hingga tipe dengan fundus normal

Jika berkembang dan fungsi batang juga menurun, disebut distrofi kerucut-batang (cone-rod dystrophy). Sebenarnya, respons batang juga melemah pada banyak kasus lanjut, dan banyak kasus akhirnya berkembang menjadi distrofi kerucut-batang. ⁴⁾

Perbandingan dengan Retinitis Pigmentosa (RP): RP adalah distrofi batang-kerucut di mana sel batang rusak terlebih dahulu, dan rabun senja merupakan gejala awal. Pada distrofi kerucut, kerucut rusak terlebih dahulu, sehingga rabun siang, fotofobia, kelainan penglihatan warna, dan penurunan ketajaman penglihatan merupakan gejala awal, dan rabun senja tidak muncul pada awalnya.

Q Apa perbedaan antara distrofi kerucut dan distrofi kerucut-batang?

Distrofi kerucut adalah gangguan selektif fungsi kerucut, dan pada tahap awal fungsi batang masih terjaga. Oleh karena itu, pada awalnya tidak ada rabun senja, dan fungsi penglihatan di tempat gelap relatif baik. Namun, seiring perkembangan dan batang juga rusak, berubah menjadi distrofi kerucut-batang, dan rabun senja serta penyempitan lapang pandang juga muncul. Secara klinis, hanya sedikit kasus yang tetap sebagai distrofi kerucut murni, dan sebagian besar akhirnya berkembang menjadi distrofi kerucut-batang. ⁴⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Penurunan ketajaman penglihatan: menurun progresif akibat gangguan fungsi penglihatan sentral. Sering muncul setelah usia 20-30 tahun
Fotofobia (rabun siang): ketidaknyamanan parah dan penurunan ketajaman penglihatan di lingkungan terang. Penglihatan relatif baik di tempat gelap
Kelainan penglihatan warna: kesulitan membedakan warna. Muncul sebagai kelainan penglihatan warna didapat
Tidak ada rabun senja (awal): selama fungsi batang masih terjaga, rabun senja tidak terjadi. Pada tahap lanjut, batang juga rusak dan rabun senja muncul

Tahap penyakit	Gejala utama	Fungsi batang	Poin diferensiasi utama
Awal	Penurunan penglihatan, fotofobia, kelainan penglihatan warna	Normal	Berlawanan dengan retinitis pigmentosa (RP diawali dengan rabun senja)
Lanjutan	Di atas + rabun senja, penyempitan lapang pandang	Menurun	Transisi ke distrofi kerucut-batang

Temuan fundus dan pemeriksaan

Temuan fundus:

Makulopati bull’s eye: Lesi atrofi berbentuk cincin di area makula. Terlihat lebih jelas dengan angiografi fluorescein. ⁴⁾
Atrofi makula nonspesifik: Terdapat tipe yang menunjukkan lesi atrofi tidak berbentuk cincin
Tipe fundus normal: Terdapat distrofi kerucut dengan fundus tampak normal, tidak dapat didiagnosis tanpa ERG

Temuan ERG (penting untuk diagnosis pasti):

Respons kerucut (respons flicker 30-Hz): hilang atau sangat berkurang
ERG skotopik (respons batang): tetap normal pada tahap awal
Tahap lanjut: respons batang juga melemah → menunjukkan transisi ke distrofi kerucut-batang
Pada kasus dengan fundus normal, diagnosis tidak mungkin tanpa ERG⁴⁾

Q Apakah fundus dapat tampak normal pada distrofi kerucut?

Pada tahap awal atau beberapa tipe, temuan fundus mungkin tampak normal. Oleh karena itu, dapat terlewatkan hanya dengan pemeriksaan fundus, dan ERG sangat penting untuk diagnosis pada pasien dengan keluhan penurunan visus, fotofobia, dan gangguan penglihatan warna. Bull’s eye maculopathy (makula target) adalah temuan khas, tetapi kadang baru terlihat jelas pada angiografi fluorescein.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Pola Pewarisan dan Gen Penyebab

Pola pewarisan dapat berupa autosomal dominan, autosomal resesif, atau terkait-X. Dalam konseling genetik, penetapan pola pewarisan penting untuk penilaian risiko dalam keluarga.²⁾

Gen terkait kaskade transduksi cahaya

GUCA1A (6p21.1): Mengkode protein aktivator guanilat siklase 1 (GCAP1). Sebagian besar pewarisan autosomal dominan. Terlibat dalam regulasi cGMP.⁵⁾

GUCA1B (6p21.1): Mengkode GCAP2. Fungsi mirip dengan GUCA1A. Pewarisan autosomal dominan.

GUCY2D (17p13.1): Mengkode guanilat siklase retina (RetGC-1). Pewarisan autosomal dominan. Terlibat dalam sintesis cGMP. Juga merupakan gen penyebab amaurosis kongenital Leber.⁵⁾

Gen terkait struktur dan transkripsi

RDS/PRPH2 (6p21.1): Mengkode periferin 2. Terlibat dalam struktur membran diskus segmen luar fotoreseptor. Menyebabkan ketidakstabilan dan kerusakan segmen luar.⁴⁾

CRX (19q13.33): Faktor transkripsi yang diperlukan untuk diferensiasi dan pemeliharaan kerucut dan batang. Pewarisan autosomal dominan. Pola ekspresi abnormal menyebabkan degenerasi fotoreseptor.⁴⁾

Gen terkait metabolisme retinal

ABCA4 (1p22.1): Transporter kaset pengikat ATP. Terlibat dalam pengeluaran retinal (all-trans-retinal) dari segmen luar. Pewarisan autosomal resesif. ⁵⁾

Mutasi menyebabkan akumulasi lipofuscin → toksisitas RPE dan fotoreseptor → degenerasi kerucut. Juga merupakan gen penyebab utama penyakit Stargardt, membentuk spektrum penyakit Stargardt, distrofi kerucut, dan distrofi kerucut-batang tergantung pada jenis mutasi. ⁶⁾

Q Apakah distrofi kerucut bersifat genetik?

Ini adalah penyakit genetik yang dapat diwariskan secara autosomal dominan, autosomal resesif, atau terkait kromosom X. Pada pewarisan autosomal dominan, terjadi transmisi vertikal dari orang tua ke anak, dengan probabilitas 50% pada setiap anak. Pada pewarisan autosomal resesif, jika kedua orang tua adalah pembawa, probabilitas anak terkena adalah 25%. Banyak gen penyebab telah dilaporkan, dan dapat diidentifikasi melalui tes genetik. Karena risiko dalam keluarga berbeda tergantung pada pola pewarisan, disarankan berkonsultasi dengan dokter spesialis genetika atau konselor genetik bersertifikat. ²⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Utama

ERG sangat penting untuk diagnosis pasti, dan identifikasi gen penyebab melalui tes genetik dianjurkan. ²⁾

ERG (Elektroretinografi)

Standar emas diagnosis: Dapat didiagnosis dengan ERG bahkan pada tipe dengan gambaran fundus normal

Temuan khas distrofi kerucut:

ERG fotopik (respons kerucut): Penurunan signifikan atau tidak ada
Respons flicker 30 Hz: Tidak ada atau sangat melemah
ERG skotopik (respons batang): normal hingga abnormal ringan pada tahap awal

Temuan stadium lanjut: respons batang juga melemah → menunjukkan transisi ke distrofi kerucut-batang

Pemeriksaan Pencitraan

Angiografi fluorescein (FA): Berguna untuk konfirmasi bull’s eye maculopathy. Pola makula target tergambar lebih jelas dibandingkan oftalmoskopi fundus

OCT: Evaluasi struktur lapisan luar fovea. Dapat menilai perubahan/hilangnya zona ellipsoid (EZ) secara kuantitatif. ⁴⁾

Autofluoresensi fundus (FAF): Deteksi pola fluoresensi abnormal di makula. Berguna untuk menilai aktivitas lesi. ⁴⁾

Pemeriksaan Genetik dan Lainnya

Pemeriksaan genetik: Panel gen IRD (sekuensing generasi berikutnya) sesuai pedoman pemeriksaan genetik IRD ²⁾ direkomendasikan

Pemeriksaan penglihatan warna: Evaluasi derajat dan sumbu gangguan penglihatan warna dengan tabel Ishihara, panel D-15, dan anomaloskop

Pemeriksaan lapang pandang: Deteksi skotoma sentral. Menggunakan perimeter Goldmann atau perimeter otomatis statis

Pentingnya identifikasi gen: Konfirmasi diagnosis, konseling genetik, penentuan kelayakan partisipasi uji klinis terapi gen ²⁾

Diagnosis Banding

Nama Penyakit	Waktu Onset	Gejala Utama	Temuan ERG	Poin Diferensiasi
Retinitis pigmentosa (distrofi batang-kerucut)	Anak-anak hingga remaja	Rabun senja → penyempitan lapang pandang → penurunan ketajaman penglihatan	Respon batang menurun lebih dulu	Fungsi batang terganggu lebih dulu. Rabun senja sebagai gejala awal
Penyakit Stargardt	Usia 10-20 tahun	Penurunan ketajaman penglihatan, skotoma sentral	Normal hingga abnormal ringan	Mutasi ABCA4. Bintik kuning di makula. ERG relatif terawetkan
Buta warna kongenital	Kongenital	Hanya penglihatan warna	Normal	Non-progresif. Ketajaman penglihatan dan ERG normal. Hanya kelainan penglihatan warna
Achromatopsia (Buta Warna Total)	Bawaan	Penurunan ketajaman penglihatan, nistagmus, fotofobia, kehilangan penglihatan warna	Tidak ada kerucut, batang normal	Bawaan, non-progresif. Mutasi CNGA3/CNGB3. ³⁾
Retinopati Hidroksiklorokuin	Setelah penggunaan obat	Penurunan ketajaman penglihatan, kelainan penglihatan warna	Melemahnya kerucut	Dibedakan berdasarkan riwayat penggunaan obat. Temuan menyerupai bull’s eye

Q Bagaimana distrofi kerucut didiagnosis?

Elektroretinografi (ERG) sangat penting untuk diagnosis pasti. Temuan karakteristik adalah penurunan atau hilangnya respons kerucut (respons flicker 30 Hz) yang signifikan dengan respons batang yang masih utuh. Karena ada tipe dengan fundus yang tampak normal, melakukan ERG pada pasien dengan penurunan penglihatan, fotofobia, dan kelainan penglihatan warna adalah kunci diagnosis. Tes genetik direkomendasikan untuk diagnosis pasti, dan identifikasi gen penyebab penting untuk konseling genetik dan pilihan pengobatan di masa depan. ²⁾

5. Metode Pengobatan Standar

Saat Ini

Belum ada terapi efektif yang mapan, dan pengobatan berfokus pada terapi simtomatik dan perawatan suportif.

Terapi Simtomatik dan Suportif

Terapi	Tujuan	Detail
Lensa pelindung cahaya	Mengurangi fotofobia	Pilih filter abu-abu atau coklat yang sesuai untuk setiap pasien. Efektif untuk meningkatkan kualitas hidup
Koreksi refraksi	Memaksimalkan ketajaman penglihatan	Resepkan kacamata atau lensa kontak yang sesuai
Perawatan low vision	Dukungan kehidupan sehari-hari	Kaca pembesar, alat baca pembesar, pembesar digital, aplikasi ponsel pintar, pembaca teks
Dukungan sosial	Menjamin kualitas hidup	Pemanfaatan kartu disabilitas dan sistem subsidi alat bantu

Konseling Genetik

Identifikasi gen penyebab melalui tes genetik diperlukan untuk memastikan pola pewarisan dan menilai risiko dalam keluarga. Tes genetik dianjurkan sebagai persiapan untuk berpartisipasi dalam uji klinis terapi gen di masa depan. ²⁾

Q Apakah ada pengobatan yang efektif untuk distrofi kerucut?

Saat ini belum ada pengobatan yang terbukti dapat memulihkan penglihatan. Perawatan berfokus pada pengurangan fotofobia dengan lensa pelindung cahaya, dan perawatan low vision seperti kaca pembesar dan alat baca pembesar. Penelitian terapi gen sedang berlangsung, dengan studi praklinis yang menargetkan gen penyebab utama distrofi kerucut (misalnya GUCY2D, GUCA1A). Tes genetik dianjurkan sebagai persiapan untuk pengembangan terapi di masa depan. ²⁾

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Penyakit yang Mendetail

Gangguan Kaskade Transduksi Sinyal Cahaya Kerucut

Mekanisme transduksi sinyal cahaya normal pada sel kerucut adalah sebagai berikut:

Dalam gelap: Konsentrasi cGMP intraseluler tinggi menyebabkan saluran CNG terbuka, memungkinkan masuknya Na⁺ dan Ca²⁺, sehingga sel tetap dalam keadaan depolarisasi
Saat terpapar cahaya: Aktivasi opsin → aktivasi transdusin (protein G) → aktivasi fosfodiesterase (PDE) → pemecahan cGMP → penutupan saluran CNG → hiperpolarisasi
Umpan balik negatif: GCAP (protein GCAP yang dikode oleh GUCA1A/GUCA1B) berikatan dengan Ca²⁺ untuk mengatur aktivitas RetGC (dikode oleh GUCY2D), mengontrol produksi cGMP

Mekanisme patofisiologi gen utama

Mutasi GUCA1A: Perubahan sensitivitas Ca²⁺ GCAP → Aktivasi RetGC terus-menerus → Produksi cGMP berlebih → Kelebihan Ca²⁺ kronis → Degenerasi kerucut⁵⁾
Mutasi GUCY2D: Mutasi aktivasi konstitutif RetGC-1 → cGMP berlebih → Toksisitas kerucut. Membentuk spektrum dengan amaurosis kongenital Leber⁵⁾
Mutasi RDS/PRPH2: Abnormalitas struktural membran diskus segmen luar fotoreseptor → Destabilisasi dan kerusakan segmen luar → Degenerasi fotoreseptor⁴⁾
Mutasi CRX: Abnormalitas program ekspresi gen yang diperlukan untuk diferensiasi dan pemeliharaan kerucut dan batang → Degenerasi fotoreseptor⁴⁾
Mutasi ABCA4: Gangguan pengeluaran all-trans-retinal dari segmen luar → Akumulasi lipofuscin (A2E) → Toksisitas RPE dan fotoreseptor → Degenerasi kerucut⁵⁾

Mekanisme umum degenerasi progresif

Akumulasi cGMP → Kelebihan Ca²⁺ → Disfungsi mitokondria → Apoptosis/nekrosis⁵⁾
Degenerasi kerucut terjadi lebih dulu, dan batang juga rusak secara sekunder pada tahap lanjut (transisi ke distrofi kerucut-batang)
Mekanisme kerusakan sekunder batang: Penurunan faktor nutrisi yang disekresikan oleh kerucut (misalnya RdCVF) diduga berperan⁵⁾
Efektivitas terapi gen bergantung pada jumlah fotoreseptor yang tersisa, sehingga intervensi dini sebelum degenerasi lanjut dianggap penting¹⁾

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Kemajuan terapi gen untuk penyakit retina herediter

Terapi gen untuk distrofi retina herediter (IRD) secara keseluruhan berkembang pesat. Dimulai dengan persetujuan voretigene neparvovec (Luxturna) untuk IRD terkait RPE65, pengembangan terapi yang menargetkan gen lain sedang berlangsung. ¹⁾ Efektivitas terapi gen bergantung pada jumlah sel fotoreseptor yang tersisa, sehingga intervensi pada masa kanak-kanak atau tahap awal penyakit dianggap penting. ¹⁾

Penelitian Terapi Gen untuk Distrofi Kerucut

Target GUCY2D: Gen penyebab utama distrofi kerucut dominan autosomal. Studi praklinis penggantian gen dan penekanan gen (menggunakan antisense oligonucleotide) dengan vektor AAV sedang berlangsung ⁴⁾
Target GUCA1A: Penelitian terapi interferensi RNA (RNAi) untuk mutasi gain-of-function ⁵⁾
Target ABCA4: Uji klinis terapi gen untuk seluruh spektrum terkait ABCA4 termasuk penyakit Stargardt sedang berlangsung ⁴⁾
Target CNGA3/CNGB3 (Achromatopsia): Uji klinis fase I/II melaporkan keamanan dan perbaikan fungsi visual parsial, dan diharapkan dapat diterapkan pada distrofi kerucut terkait ³⁾⁷⁾

Pendekatan Penelitian Lainnya

Terapi Sel Punca: Penelitian transplantasi sel retina yang berasal dari iPSC sedang berlangsung ¹⁾
Terapi Neuroprotektif: Promosi kelangsungan hidup kerucut oleh faktor neurotropik siliaris (CNTF) dan lainnya
Optogenetika: Pendekatan untuk memberikan kepekaan cahaya pada sel ganglion retina yang tersisa. Aplikasi pada kasus degenerasi lanjut sedang diteliti ⁸⁾
Pemberian RdCVF: Penundaan degenerasi kerucut melalui pemberian eksogen faktor pelindung kerucut yang berasal dari batang ⁵⁾

Tantangan dan Prospek

Heterogenitas genetik yang tinggi memerlukan pengembangan terapi individual untuk setiap gen penyebab ⁴⁾
Keterlambatan diagnosis menyebabkan keterlambatan intervensi terapi, sehingga penyebaran diagnosis genetik dini menjadi tantangan
Imunogenisitas vektor AAV dan efektivitas jangka panjang sedang diverifikasi ⁷⁾
Di Jepang, pengembangan sistem berdasarkan pedoman pengujian genetik distrofi retina herediter sedang berlangsung ²⁾

8. Referensi

Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン. 日眼会誌. 2023;127(6):628-633.
Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
Roosing S, Thiadens AA, Hoyng CB, Klaver CC, den Hollander AI, Cremers FP. Causes and consequences of inherited cone disorders. Prog Retin Eye Res. 2014;42:1-26.
Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):291-297.
Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.