Колбочковая дистрофия (cone dystrophy) — это общее название группы наследственных заболеваний сетчатки, при которых прогрессивно нарушается функция колбочковых фоторецепторов сетчатки. Колбочки — это фоторецепторы, отвечающие за цветовое и центральное зрение; их поражение приводит к раннему появлению снижения остроты зрения, светобоязни и нарушений цветового зрения.
Общая распространенность наследственных дистрофий сетчатки (IRD) составляет около 1/2000–1/3000, и колбочковая дистрофия является их частью. 1) Распространенность изолированной колбочковой дистрофии оценивается примерно в 1/30 000–1/40 000. 4)
Когда функция палочек также ухудшается, это называется колбочко-палочковой дистрофией (cone-rod dystrophy). На самом деле, на поздних стадиях реакция палочек снижается во многих случаях, и большинство случаев в конечном итоге прогрессируют до колбочко-палочковой дистрофии. 4)
Сравнение с пигментным ретинитом (RP): RP — это палочко-колбочковая дистрофия, при которой сначала поражаются палочковые фоторецепторы, и куриная слепота является ранним симптомом. При колбочковой дистрофии сначала поражаются колбочки, поэтому начальными симптомами являются дневная слепота, светобоязнь, нарушение цветового зрения и снижение остроты зрения, а куриная слепота на начальном этапе не возникает.
Колбочковая дистрофия — это избирательное нарушение функции колбочек, при котором функция палочек на начальном этапе сохраняется. Поэтому вначале нет куриной слепоты, и зрение в темноте относительно хорошее. Однако по мере прогрессирования поражаются и палочки, что приводит к колбочко-палочковой дистрофии с присоединением куриной слепоты и сужения поля зрения. Клинически чистых случаев колбочковой дистрофии мало; большинство в конечном итоге прогрессируют до колбочко-палочковой дистрофии. 4)
| Стадия | Основные симптомы | Функция палочек | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|---|---|
| Начальная стадия | Снижение остроты зрения, светобоязнь, нарушение цветового зрения | Нормальная | В отличие от пигментного ретинита (ПР, где первым симптомом является куриная слепота) |
| Прогрессирующая стадия | Вышеуказанное + куриная слепота, сужение поля зрения | Снижена | Переход в колбочко-палочковую дистрофию |
Данные осмотра глазного дна:
Данные ЭРГ (обязательны для окончательного диагноза):
На ранних стадиях или при некоторых типах глазное дно может выглядеть нормальным. Поэтому только осмотр глазного дна может привести к пропуску диагноза. У пациентов с жалобами на снижение зрения, светобоязнь и нарушение цветового зрения проведение ЭРГ необходимо для диагностики. Макулопатия «бычий глаз» является типичным признаком, но может быть четко видна только при флюоресцентной ангиографии.
Тип наследования может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или X-сцепленным. В медико-генетическом консультировании определение типа наследования важно для оценки семейного риска.2)
Гены каскада фототрансдукции
GUCA1A (6p21.1): кодирует белок, активирующий гуанилатциклазу 1 (GCAP1). Часто аутосомно-доминантное наследование. Участвует в регуляции цГМФ.5)
GUCA1B (6p21.1): кодирует GCAP2. Функция аналогична GUCA1A. Аутосомно-доминантное наследование.
GUCY2D (17p13.1): кодирует ретинальную гуанилатциклазу (RetGC-1). Аутосомно-доминантное наследование. Участвует в синтезе цГМФ. Также является причинным геном врожденного амавроза Лебера.5)
Гены структуры и транскрипции
RDS/PRPH2 (6p21.1): кодирует периферин 2. Участвует в структуре дисковых мембран наружных сегментов фоторецепторов. Вызывает нестабильность и разрушение наружных сегментов.4)
CRX (19q13.33): фактор транскрипции, необходимый для дифференцировки и поддержания колбочек и палочек. Аутосомно-доминантное наследование. Аномалии паттерна экспрессии приводят к дегенерации фоторецепторов.4)
Гены, связанные с метаболизмом ретиналя
ABCA4 (1p22.1): АТФ-связывающий кассетный транспортер. Участвует в выведении ретинальдегида (all-trans-ретиналя) из наружного сегмента. Аутосомно-рецессивное наследование. 5)
Мутации приводят к накоплению липофусцина → токсичность для ПЭС и фоторецепторов → дегенерация колбочек. Это также основной ген болезни Штаргардта, и в зависимости от типа мутации формируется спектр от болезни Штаргардта до колбочковой дистрофии и колбочково-палочковой дистрофии. 6)
Это наследственное заболевание, которое может передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или X-сцепленному типу. При аутосомно-доминантном наследовании происходит вертикальная передача от родителей к детям с вероятностью 50% для каждого ребенка. При аутосомно-рецессивном наследовании, если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания у ребенка составляет 25%. Сообщается о многочисленных генах-причинах, и идентификация возможна с помощью генетического тестирования. Поскольку риск в семье различается в зависимости от типа наследования, рекомендуется консультация генетика или сертифицированного генетического консультанта. 2)
ЭРГ необходима для окончательного диагноза, и рекомендуется идентификация гена-причины с помощью генетического тестирования. 2)
ЭРГ (электроретинограмма)
Золотой стандарт диагностики: даже при нормальном глазном дне диагноз возможен с помощью ЭРГ
Характерные признаки колбочковой дистрофии:
Признаки прогрессирующей стадии: палочковый ответ также снижается → указывает на переход в колбочко-палочковую дистрофию
Визуализация
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): полезна для подтверждения макулопатии «бычий глаз». Рисунок «бычьего глаза» визуализируется более четко, чем при офтальмоскопии
ОКТ: оценка структуры наружных слоев фовеа. Возможна количественная оценка изменений/исчезновения эллипсоидной зоны (EZ). 4)
Аутофлюоресценция глазного дна (FAF): выявление аномальных флюоресцентных паттернов в макуле. Полезна для оценки активности поражения. 4)
Генетическое тестирование и другое
Генетическое тестирование: рекомендуется панельное тестирование генов IRD (секвенирование нового поколения) в соответствии с GL генетического тестирования IRD2)
Тест цветового зрения: оценка степени и оси нарушения цветового зрения с помощью таблиц Ишихары, панели D-15 и аномалоскопа
Исследование поля зрения: выявление центральной скотомы. Периметр Гольдмана или статический автоматический периметр
Значение идентификации гена: подтверждение диагноза, генетическое консультирование, определение пригодности для участия в клинических испытаниях генной терапии2)
| Заболевание | Время начала | Основные симптомы | Данные ЭРГ | Ключевые моменты дифференциации |
|---|---|---|---|---|
| Пигментный ретинит (палочко-колбочковая дистрофия) | Детство – юность | Куриная слепота → сужение поля зрения → снижение остроты зрения | Раннее снижение реакции палочек | Функция палочек нарушается первой. Куриная слепота – первый симптом |
| Болезнь Штаргардта | 10–20 лет | Снижение остроты зрения, центральная скотома | Норма – легкие нарушения | Мутация ABCA4. Желтые пятна в макуле. ЭРГ относительно сохранена |
| Врожденная аномалия цветового зрения | Врожденное | Только цветовое зрение | Норма | Непрогрессирующее. Острота зрения и ЭРГ в норме. Нарушение только цветового зрения |
| Ахроматопсия (полная цветовая слепота) | Врожденная | Снижение остроты зрения, нистагм, светобоязнь, потеря цветового зрения | Колбочки отсутствуют, палочки в норме | Врожденная, непрогрессирующая. Мутации CNGA3/CNGB3. 3) |
| Ретинопатия, вызванная гидроксихлорохином | После применения препарата | Снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения | Колбочки ослаблены | Дифференциация по анамнезу приема препаратов. Сходство с симптомом «бычьего глаза» |
ЭРГ (электроретинограмма) необходима для окончательного диагноза. Характерны выраженное снижение или отсутствие ответа колбочек (ответ на 30-Гц мелькающий свет) при сохранении ответа палочек. Поскольку некоторые типы имеют нормальное глазное дно, проведение ЭРГ у пациентов со снижением остроты зрения, светобоязнью или нарушением цветового зрения является ключом к диагностике. Для окончательного диагноза рекомендуется генетическое тестирование, и идентификация причинного гена важна для генетического консультирования и будущих вариантов лечения. 2)
Установленного эффективного лечения не существует; основное внимание уделяется симптоматической и поддерживающей терапии.
| Метод лечения | Цель | Подробности |
|---|---|---|
| Светозащитные линзы | Уменьшение светобоязни | Выбор подходящего серого или коричневого фильтра для каждого пациента. Эффективно для улучшения качества жизни. |
| Коррекция рефракции | Максимизация остроты зрения | Назначение подходящих очков или контактных линз. |
| Помощь при слабовидении | Поддержка в повседневной жизни | Лупы, увеличительные читающие устройства, цифровые увеличители, приложения для смартфонов, синтез речи. |
| Социальная поддержка | Обеспечение качества жизни | Использование удостоверения инвалида и системы возмещения расходов на вспомогательные средства. |
Идентификация причинного гена с помощью генетического тестирования необходима для подтверждения типа наследования и оценки риска в семье. Рекомендуется проведение генетического тестирования для подготовки к возможному участию в будущих клинических испытаниях генной терапии. 2)
В настоящее время не существует установленного лечения для восстановления зрения. Основу лечения составляют уменьшение светобоязни с помощью светозащитных линз и коррекция слабовидения (лупы, электронные увеличители). Ведутся исследования генной терапии, включая доклинические исследования, нацеленные на основные гены колбочковой дистрофии (GUCY2D, GUCA1A и др.). Рекомендуется провести генетическое тестирование для подготовки к будущим методам лечения. 2)
Нормальный механизм фототрансдукции колбочек выглядит следующим образом:
Генная терапия наследственных дистрофий сетчатки (НДС) в целом быстро развивается. После одобрения воретигена непарвовек (Luxturna) для НДС, связанной с RPE65, ведется разработка методов лечения, нацеленных на другие гены. 1) Эффективность генной терапии зависит от количества оставшихся фоторецепторных клеток, поэтому вмешательство в детском возрасте или на ранней стадии заболевания считается важным. 1)
