Хориоидеремия

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Хороидеремия — это X-сцепленная рецессивная хориоретинальная дистрофия, вызванная мутацией гена CHM, встречающаяся в основном у мужчин.
• Куриная слепота начинается в детстве, затем прогрессирующая потеря периферического зрения; большинство пациентов достигают остроты зрения ≤ 0,1 к 50–60 годам. Прогрессирование заболевания сильно варьирует.
• На глазном дне атрофия сосудистой оболочки начинается от экватора и прогрессирует центростремительно; на терминальной стадии обнажается белая склера.
• Фовеальное сохранение, при котором ткань фовеа сохраняется в виде островка до конца, является характерным течением этого заболевания.
• В отличие от пигментного ретинита, сужение сосудов сетчатки менее выражено, а атрофия зрительного нерва встречается редко, что помогает в дифференциальной диагностике.
• В настоящее время нет одобренного эффективного лечения; проводятся клинические испытания генной терапии (AAV2.REP1).
• Окончательный диагноз ставится с помощью прямого тестирования гена CHM или измерения уровня белка REP-1 в лейкоцитах.

1. Что такое хороидеремия?

Хороидеремия (Choroideremia) — это прогрессирующая дистрофия сосудистой оболочки с X-сцепленным типом наследования, вызванная мутацией гена CHM. Сначала атрофируется сосудистая оболочка (включая сосуды радужки), затем средние и крупные сосуды сосудистой оболочки, а впоследствии повреждаются фоторецепторы сетчатки и РПЭ (ретинальный пигментный эпителий). Это прогрессирующее заболевание, приводящее к ухудшению зрения, и классифицируется как родственное пигментному ретиниту. Оно начинается в детстве, и хориоретинальная атрофия медленно прогрессирует ⁷⁾.

Впервые описано Людвигом Маутнером в 1872 году. Название происходит от древнегреческих слов «chorion» (кожа) и «eremia» (бесплодная земля).

Распространенность оценивается как 1 на 50 000–100 000 человек ³⁾. Поражает в основном мужчин; женщины обычно являются бессимптомными носителями. На терминальной стадии сосудистая оболочка почти полностью исчезает, и белая склера обнажается на всем глазном дне.

Ген CHM расположен в Xq21.2 и охватывает область 186 382 п.н. Он состоит как минимум из 15 экзонов, ORF 1 962 п.н. и кодирует белок Rab escort protein 1 (REP-1) из 653 аминокислот и 95 кДа. REP-1 направляет белки от клеточной мембраны в цитоплазму и функционирует как кофермент фермента (Rab-геранилгеранилтрансферазы), участвующего во внутриклеточном везикулярном транспорте. Сообщается о более чем 280 патогенных мутациях ⁵⁾, что свидетельствует о высоком разнообразии. Пять наиболее частых мутаций составляют лишь 11% всех мутаций ¹⁾.

Q Возникает ли хориоидеремия у женщин?

A

Из-за X-сцепленного рецессивного наследования заболевание встречается в основном у мужчин. Женщины-носители обычно бессимптомны, но в зависимости от характера случайной инактивации X-хромосомы у них могут развиться зрительные нарушения в пожилом возрасте. На глазном дне носителей могут наблюдаться пятнистые участки депигментации пигментного эпителия сетчатки (пятнистые депигментированные участки или зернистая пигментация) в средней периферии ⁶⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Большинство пораженных мужчин замечают куриную слепоту в молодости. Иногда они остаются бессимптомными до среднего возраста.

• Куриная слепота: первый симптом. Появляется в детстве (5–25 лет) ²⁾. Ощущается как снижение зрения в темноте.
• Дефект периферического поля зрения: прогрессивно расширяется. Вначале проявляется как кольцевидная скотома, затем концентрически сужается. При исследовании поля зрения на ранней стадии выявляется кольцевидная скотома ⁷⁾.
• Снижение остроты зрения: сохраняется относительно долго. Часто значительно снижается после 40 лет ⁷⁾, и у многих пациентов к 50–60 годам острота зрения становится ниже 0,1. Однако прогрессирование заболевания сильно варьирует индивидуально.
• Нарушение цветового зрения: преимущественно тритановый тип (сине-желтая аномалия) ²⁾.

Клинические признаки

В зависимости от стадии заболевания наблюдаются характерные изменения глазного дна. Исчезновение хориокапилляров происходит рано.

Ранняя стадия

Атрофия ПЭС и пигментация: зернистая атрофия ПЭС, начинающаяся на экваторе и средней периферии. Сопутствующая пигментация на периферии.

Исчезновение хориокапилляров: начинается на периферии и прогрессирует к средней периферии.

Средняя стадия

Островковая атрофия хориоидеи: пятнистые и островковые очаги атрофии сливаются. Крупные сосуды хориоидеи просвечивают.

Центростремительная атрофия остаточной хориоидеи: край атрофии прогрессирует к центру.

Терминальная стадия

Диффузная атрофия хориоидеи (белое глазное дно): хориоидея почти полностью исчезает, обнажается белая склера.

Foveal sparing: ткань фовеа сохраняется в виде островка до конца¹⁾.

Отличия от пигментного ретинита: меньшее сужение сосудов сетчатки и почти отсутствие атрофии зрительного нерва.

При визуализирующих исследованиях характерны следующие признаки:

Исследование	Характерные признаки
FAF	Центростремительное исчезновение периферической аутофлуоресценции. Скорость исчезновения: 7,7% в год2)
ОКТ	Истончение хориоидеи, исчезновение ПЭС, исчезновение эллипсоидной зоны, ретинальные тубулярные структуры наружного ядерного слоя2)
ЭРГ	Снижение амплитуды с ранних стадий7). В далеко зашедших случаях функции палочек и колбочек не регистрируются.
ФА	Участки исчезновения хориокапилляров гипофлуоресцентны, а участки остаточной перфузии гиперфлуоресцентны. Из-за атрофии ПЭС хориоидальные сосуды легко просматриваются7).
ОКТА	Снижение плотности хориоидальных сосудов предшествует потере фоторецепторов2).

Глазное дно женщин-носителей: В средней периферии разбросаны пятнистые депигментированные участки в виде мозаики⁶⁾. Сообщалось также о возникновении желткоподобных поражений у носителей⁶⁾. ЭРГ у носителей почти нормальная.

Редкие осложнения включают ретиношизис⁵⁾ и хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ)⁴⁾.

Greig и соавт. (2022) сообщили, что ретиношизис у пациентов с хориоидеремией может напоминать отслойку сетчатки и может быть дифференцирован с помощью мультимодальной визуализации⁵⁾. Использование ОКТ и ОКТА способствует точной диагностике и предотвращению ненужных операций.

3. Причины и факторы риска

Причиной хориоидеремии являются мутации с потерей функции в гене CHM. Около 30% мутаций составляют нонсенс-мутации²⁾. Почти все мутации CHM являются мутациями с потерей функции¹⁾⁵⁾, и остаточная функция REP-1 практически равна нулю.

Из-за Х-сцепленного рецессивного наследования основными факторами риска являются мужской пол и семейный анамнез (носительство по материнской линии). Если отец болен хориоидеремией, 50% дочерей будут носителями. При отсутствии REP-1 REP-2 частично компенсирует, но неполностью, и некоторые Rab-белки, такие как Rab27a, предпочтительно используют REP-1, что приводит к дисфункции.

Крупные делеции области Xq21 (около 13,5 млн пар оснований, затрагивающие более 18 генов) приводят к синдромальной хориоидеремии с задержкой развития (78%) и потерей слуха (56%)³⁾.

Возможна пренатальная диагностика, но поскольку в настоящее время не существует установленного лечения, необходима консультация специалиста.

Рекомендация по генетическому консультированию

Это заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Сыновья пациента не заболеют, но дочери обязательно будут носителями. Сыновья носительницы имеют 50% риск развития заболевания. Рассмотрите возможность генетического тестирования и генетического консультирования в семье.

Q Существует ли общая закономерность мутаций гена CHM?

A

Сообщается о более чем 280 патогенных мутациях, многие из которых являются семейно-специфическими. Даже пять наиболее частых мутаций составляют лишь 11% всех патогенных мутаций ¹⁾, что свидетельствует о высоком разнообразии мутаций. Около 30% являются нонсенс-мутациями ²⁾. Понимание типа мутации важно для выявления пациентов, которые могут быть кандидатами на нонсенс-специфическую терапию, такую как аталурен.

4. Диагностика и методы обследования

Характерная картина глазного дна и семейный анамнез являются ключами к диагнозу. Окончательный диагноз устанавливается с помощью одного из следующих методов:

• Подтверждение данных офтальмоскопии: на ранних стадиях — пятнистая или островковая атрофия хориоидеи, на поздних — характерное белое глазное дно
• Подтверждение типа наследования: X-сцепленный рецессивный тип
• Прямое исследование гена CHM: выявление патогенной мутации позволяет поставить окончательный диагноз
• Иммуноблоттинг с антителами к REP-1: выявляет снижение уровня белка REP-1 в лейкоцитах (сообщено MacDonald и соавт.). У мужчин REP-1 практически полностью отсутствует, что полезно для окончательной диагностики

При флюоресцентной ангиографии (ФАГ) сосуды хориоидеи легко визуализируются из-за атрофии РПЭ, и этот метод полезен для оценки степени исчезновения хориокапилляров ⁷⁾. При ОКТ важно дифференцировать ретиношизис и отслойку сетчатки в определенных ситуациях ⁵⁾. Комбинация мультимодальной визуализации (ФАГ, АФ, ОКТ, ОКТА) полезна для оценки патологии и стадирования.

В клинических рекомендациях по лечению пигментного ретинита (ПР) хориоидеремия классифицируется как родственное ПР заболевание (IV тип) ⁷⁾, и важно проводить дифференциальную диагностику с ПР.

Дифференциальная диагностика

Основные дифференцируемые заболевания приведены ниже:

Заболевание	Тип наследования	Ключевые дифференциальные признаки
Гиратная атрофия хориоидеи	АР	Гиперорнитинемия, дефицит OAT
Пигментный ретинит	Разнообразные	Костно-подобные пигментные отложения и выраженное сужение сосудов сетчатки
X-сцепленный RP	X-сцепленный	Дифференциация с помощью генетического теста; различие важно на терминальной стадии
Диффузная дистрофия хориоидеи	AD	Начало в 40–50 лет

Q Как отличить от пигментного ретинита?

A

При хориоидеремии характерны четко очерченные очаги атрофии хориоидеи и белое глазное дно в терминальной стадии. При пигментном ретините костно-подобные пигментные отложения и их распределение в области экватора отличаются, а также наблюдается выраженное сужение сосудов сетчатки. При хориоидеремии сужение сосудов сетчатки менее выражено, а атрофия зрительного нерва встречается редко, что является важным дифференциальным признаком. После подтверждения X-сцепленного рецессивного типа наследования и семейного анамнеза окончательный диагноз устанавливается с помощью генетического теста CHM.

5. Стандартное лечение

В настоящее время не существует одобренного эффективного лечения хориоидеремии. Установленной терапии нет; основное внимание уделяется симптоматическому лечению и помощи при слабовидении. Лечение сосредоточено на контроле осложнений и регулярном наблюдении.

Симптоматическое лечение и помощь при слабовидении

Симптоматическое лечение в соответствии со снижением зрительных функций является основой терапии.

• Светозащитные очки: полезны для уменьшения куриной слепоты и светобоязни. При выходе на улицу в ночное время эффективно сочетать с вспомогательными средствами, такими как белая трость.
• Увеличительные читающие устройства и лупы: вспомогательные средства для максимального использования остаточной зрительной функции.
• Помощь в передвижении в темноте: белая трость и тренировка ходьбы (при прогрессировании сужения поля зрения).
• Получение удостоверения инвалида: можно подать заявление в зависимости от степени сужения поля зрения и снижения остроты зрения. Обеспечивает доступ к различным социальным услугам.
• Поддержка занятости и система социального обеспечения: использование услуг социальной защиты для инвалидов, запрос на разумные приспособления на рабочем месте.

Ведение осложнений

• При осложнении CNV (хориоидальная неоваскуляризация): применяется анти-VEGF терапия (ранибизумаб и др.). Имеется сообщение о случае сохранения остроты зрения 20/20 после 5 инъекций ранибизумаба⁴⁾.
• При осложнении макулярным разрывом: анатомическое закрытие может быть достигнуто с помощью витрэктомии¹⁾.

Лечение на стадии исследований (в настоящее время не одобрено)

Ведутся исследования генной терапии, клеточной терапии и др. Подробнее см. в разделе «Новейшие исследования и будущие перспективы».

Меры предосторожности при лечении

• В настоящее время не существует одобренной болезнь-модифицирующей терапии.
• Генная терапия находится на стадии клинических испытаний и недоступна в общей клинической практике.
• Что касается добавок (лютеин и др.), значимого эффекта после 6-месячного приема не выявлено²⁾.
• Важны регулярные офтальмологические осмотры для оценки стадии заболевания и раннего выявления осложнений.

Q Доступна ли уже генная терапия?

A

По состоянию на 2026 год одобренных препаратов генной терапии нет. В исследовании III фазы (STAR trial) первичная конечная точка (улучшение на 3 линии) не была достигнута ¹⁾, однако было отмечено значимое различие при улучшении на 2 линии ¹⁾. В настоящее время продолжаются переопределение конечных точек и новые исследования, и есть надежда на будущее одобрение.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Патология хориоидеремии представляет собой нарушение везикулярного транспорта, вызванное дефицитом REP-1 (Rab escort protein 1).

Функция REP-1

REP-1 — это белок-шаперон, который способствует пренилированию (присоединению геранилгеранильной группы) Rab-ГТФаз ¹⁾. Пренилирование придает Rab-белкам гидрофобность, позволяя им связываться с внутриклеточными мембранами ¹⁾. Rab-белки необходимы для эндосомально-лизосомального везикулярного транспорта и выполняют множество клеточных функций, включая фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) ¹⁾.

Механизм дегенерации

Мутация CHM приводит к дефициту REP-1, что нарушает пренилирование Rab-белков ¹⁾. REP-2 частично компенсирует, но некоторые Rab-белки, такие как Rab27a, преимущественно используют REP-1, поэтому компенсация неполная ²⁾.

В результате нарушения везикулярного транспорта в клетках ПЭС накапливается липофусцин ¹⁾ и уменьшается количество меланосом ¹⁾. Клетки ПЭС проходят путь «сначала дисфункция, затем гибель клеток», отслаиваются, и вторично прогрессирует дегенерация фоторецепторов и хориокапилляров ¹⁾. Исчезновение хориокапилляров предшествует дегенерации ПЭС и повреждению фоторецепторов, что является патологической особенностью данного заболевания.

Почему начинается со средней периферии?

В качестве механизма начала дегенерации в экваториальной и средней периферической области указывается максимальная плотность фоторецепторов на клетку ПЭС в этой области ¹⁾. Считается, что повреждение возникает сначала в участках с наибольшей метаболической нагрузкой. В фовеа плотность фоторецепторов относительно низкая, и эта область сохраняется до конца (фовеальное сбережение) ¹⁾.

Хориоидеремию также называют «прототипом возрастных заболеваний глаз, таких как ВМД» ¹⁾. Сходный со снижением функции ПЭС при нормальном старении механизм, прогрессирующий с молодого возраста, является особенностью этого заболевания.

Что касается осложнения ретиношизиса, предполагается, что в нем участвует дисфункция секреции ПЭС, вызванная дефицитом REP-1 ⁵⁾.

---

7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеприведенная информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Генная терапия (AAV2.REP1)

Генная терапия хориоидеремии является наиболее продвинутой областью. Размер кДНК CHM (1,96 т.п.н.) совместим с грузоподъемностью AAV ¹⁾, и субретинальное введение с помощью вектора AAV2 стало стандартной процедурой. В 2014 году MacLaren и др. сообщили о результатах первого клинического исследования фазы 1/2, показавшего по крайней мере краткосрочный эффект ⁸⁾. Операция включает инъекцию BSS в субретинальное пространство для индукции локальной отслойки сетчатки, с последующей инъекцией раствора AAV ¹⁾.

Было проведено несколько исследований фазы I/II, общее медианное изменение ETDRS у 40 пациентов составило +1,5 ²⁾. Оксфордская группа сообщила о медианном улучшении ETDRS на +5,5 у 14 пациентов ²⁾.

В исследовании фазы III (timrepigene emparvovec / STAR trial) было включено 140 пациентов. Первичная конечная точка (улучшение на 3 строки) не была достигнута, но изменение остроты зрения в группе высокой дозы составило -0,3 ETDRS (контрольная группа -2,3 ETDRS), и при улучшении на 2 строки был отмечен значимый эффект ¹⁾.

В исследовании REGENERATE у пациентов на ранней стадии наблюдалось сохранение гладкой зоны (однородная область аутофлуоресценции при SW-AF) ¹⁾. Было предложено принять улучшение на 2 строки в качестве первичной конечной точки в будущих исследованиях ¹⁾.

Другие исследовательские подходы

Альтернативная генная терапия

4D-110 (интравитреальное введение) : Интравитреальный вектор, не требующий субретинальной инъекции. Испытывается в NCT04483440 ²⁾.

Аталурен (PTC124) : Лечение, нацеленное на эффект сквозного считывания у примерно 30% пациентов с нонсенс-мутациями ²⁾.

Клеточная и геномная редакция

Трансплантация RPE, полученного из iPSC : Исследования по трансплантации RPE, дифференцированного из стволовых клеток, продолжаются ²⁾.

CRISPR : Замена гена кДНК CHM находится на стадии подтверждения концепции. Также изучается комбинация с хирургическими роботами ¹⁾.

• Иммуносупрессивная терапия : Для контроля воспаления после генной терапии используется протокол преднизолона 1 мг/кг/день в течение 10 дней с последующим постепенным снижением ²⁾.
• Электронные сетчаточные имплантаты: исследование устройств для зрительной помощи пациентам с терминальной стадией²⁾.
• Вмешательство в окислительный стресс: фундаментальные исследования на модели zebrafish продолжаются²⁾.

Что касается симптоматической хориоидеремии (крупная делеция Xq21), продолжается детальный анализ взаимосвязи между размером делеции и фенотипом, углубляя генетическое понимание³⁾.

---

8. Список литературы

1. Abdalla Elsayed MEA, Cehajic-Kepetanovic J, MacLaren RE. Gene therapy for choroideremia: progress, potential and pitfalls. Expert opinion on biological therapy. 2025;25(3):257-263. doi:10.1080/14712598.2025.2459850. PMID:39893699; PMCID:PMC11912956.
2. Abbouda A, Avogaro F, Moosajee M, Vingolo EM. Update on Gene Therapy Clinical Trials for Choroideremia and Potential Experimental Therapies. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(1). doi:10.3390/medicina57010064. PMID:33445564; PMCID:PMC7826687.
3. Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, Alekseev O. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic genetics. 2024;45(5):546-550. doi:10.1080/13816810.2024.2401850. PMID:39257251; PMCID:PMC11443535.
4. Ranjan R, Verghese S, Salian R, Manayath GJ, Saravanan VR, Narendran V.. OCT angiography for the diagnosis and management of choroidal neovascularization secondary to choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101042. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101042. PMID:33681533; PMCID:PMC7930354.
5. Greig LC, Gutierrez KG, Oh JK, Levi SR, Korot E, Tsang SH, et al. Multimodal imaging reveals retinoschisis masquerading as retinal detachment in patients with choroideremia. American journal of ophthalmology case reports. 2022;26:101543. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101543. PMID:35496760; PMCID:PMC9052045.
6. Torm MEW, Eckmann-Hansen C, Christensen SK, Larsen M.. A UNILATERAL FOVEAL VITELLIFORM LESION IN A CHOROIDEREMIA CARRIER. Retin Cases Brief Rep. 2022;16(5):663-666. doi:10.1097/icb.0000000000001062. PMID:33003127; PMCID:PMC9394496.
7. 日本網膜色素変性症研究会. 網膜色素変性診療ガイドライン（第2版）. 日眼会誌. 2026.
8. MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet (London, England). 2014;383(9923):1129-37. doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0. PMID:24439297; PMCID:PMC4171740.