Хориоидеремия

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Хороидеремия — это X-сцепленная рецессивная хориоретинальная дистрофия, вызванная мутацией гена CHM, встречающаяся в основном у мужчин.
• Куриная слепота начинается в детстве, затем прогрессирующая потеря периферического зрения; большинство пациентов достигают остроты зрения ≤ 0,1 к 50–60 годам. Прогрессирование заболевания сильно варьирует.
• На глазном дне атрофия сосудистой оболочки начинается от экватора и прогрессирует центростремительно; на терминальной стадии обнажается белая склера.
• Фовеальное сохранение, при котором ткань фовеа сохраняется в виде островка до конца, является характерным течением этого заболевания.
• В отличие от пигментного ретинита, сужение сосудов сетчатки менее выражено, а атрофия зрительного нерва встречается редко, что помогает в дифференциальной диагностике.
• В настоящее время нет одобренного эффективного лечения; проводятся клинические испытания генной терапии (AAV2.REP1).
• Окончательный диагноз ставится с помощью прямого тестирования гена CHM или измерения уровня белка REP-1 в лейкоцитах.

1. Что такое хороидеремия?

Хороидеремия (Choroideremia) — это прогрессирующая дистрофия сосудистой оболочки с X-сцепленным типом наследования, вызванная мутацией гена CHM. Сначала атрофируется сосудистая оболочка (включая сосуды радужки), затем средние и крупные сосуды сосудистой оболочки, а впоследствии повреждаются фоторецепторы сетчатки и РПЭ (ретинальный пигментный эпителий). Это прогрессирующее заболевание, приводящее к ухудшению зрения, и классифицируется как родственное пигментному ретиниту. Оно начинается в детстве, и хориоретинальная атрофия медленно прогрессирует ⁷⁾.

Впервые описано Людвигом Маутнером в 1872 году. Название происходит от древнегреческих слов «chorion» (кожа) и «eremia» (бесплодная земля).

Распространенность оценивается как 1 на 50 000–100 000 человек ³⁾. Поражает в основном мужчин; женщины обычно являются бессимптомными носителями. На терминальной стадии сосудистая оболочка почти полностью исчезает, и белая склера обнажается на всем глазном дне.

Ген CHM расположен в Xq21.2 и охватывает область 186 382 п.н. Он состоит как минимум из 15 экзонов, ORF 1 962 п.н. и кодирует белок Rab escort protein 1 (REP-1) из 653 аминокислот и 95 кДа. REP-1 направляет белки от клеточной мембраны в цитоплазму и функционирует как кофермент фермента (Rab-геранилгеранилтрансферазы), участвующего во внутриклеточном везикулярном транспорте. Сообщается о более чем 280 патогенных мутациях ⁵⁾, что свидетельствует о высоком разнообразии. Пять наиболее частых мутаций составляют лишь 11% всех мутаций ¹⁾.

Q Возникает ли хориоидеремия у женщин?

A

Из-за X-сцепленного рецессивного наследования заболевание встречается в основном у мужчин. Женщины-носители обычно бессимптомны, но в зависимости от характера случайной инактивации X-хромосомы у них могут развиться зрительные нарушения в пожилом возрасте. На глазном дне носителей могут наблюдаться пятнистые участки депигментации пигментного эпителия сетчатки (пятнистые депигментированные участки или зернистая пигментация) в средней периферии ⁶⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Большинство пораженных мужчин замечают куриную слепоту в молодости. Иногда они остаются бессимптомными до среднего возраста.

• Куриная слепота: первый симптом. Появляется в детстве (5–25 лет) ²⁾. Ощущается как снижение зрения в темноте.
• Дефект периферического поля зрения: прогрессивно расширяется. Вначале проявляется как кольцевидная скотома, затем концентрически сужается. При исследовании поля зрения на ранней стадии выявляется кольцевидная скотома ⁷⁾.
• Снижение остроты зрения: сохраняется относительно долго. Часто значительно снижается после 40 лет ⁷⁾, и у многих пациентов к 50–60 годам острота зрения становится ниже 0,1. Однако прогрессирование заболевания сильно варьирует индивидуально.
• Нарушение цветового зрения: преимущественно тритановый тип (сине-желтая аномалия) ²⁾.

Клинические признаки

В зависимости от стадии заболевания наблюдаются характерные изменения глазного дна. Исчезновение хориокапилляров происходит рано.

Ранняя стадия

Атрофия ПЭС и пигментация: зернистая атрофия ПЭС, начинающаяся на экваторе и средней периферии. Сопутствующая пигментация на периферии.

Исчезновение хориокапилляров: начинается на периферии и прогрессирует к средней периферии.

Средняя стадия

Островковая атрофия хориоидеи: пятнистые и островковые очаги атрофии сливаются. Крупные сосуды хориоидеи просвечивают.

Центростремительная атрофия остаточной хориоидеи: край атрофии прогрессирует к центру.

Терминальная стадия

Диффузная атрофия хориоидеи (белое глазное дно): хориоидея почти полностью исчезает, обнажается белая склера.

Foveal sparing: ткань фовеа сохраняется в виде островка до конца¹⁾.

Отличия от пигментного ретинита: меньшее сужение сосудов сетчатки и почти отсутствие атрофии зрительного нерва.

При визуализирующих исследованиях характерны следующие признаки:

Исследование	Характерные признаки
FAF	Центростремительное исчезновение периферической аутофлуоресценции. Скорость исчезновения: 7,7% в год2)
ОКТ	Истончение хориоидеи, исчезновение ПЭС, исчезновение эллипсоидной зоны, ретинальные тубулярные структуры наружного ядерного слоя2)
ЭРГ	Снижение амплитуды с ранних стадий7). В далеко зашедших случаях функции палочек и колбочек не регистрируются.
ФА	Участки исчезновения хориокапилляров гипофлуоресцентны, а участки остаточной перфузии гиперфлуоресцентны. Из-за атрофии ПЭС хориоидальные сосуды легко просматриваются7).
ОКТА	Снижение плотности хориоидальных сосудов предшествует потере фоторецепторов2).

Глазное дно женщин-носителей: В средней периферии разбросаны пятнистые депигментированные участки в виде мозаики⁶⁾. Сообщалось также о возникновении желткоподобных поражений у носителей⁶⁾. ЭРГ у носителей почти нормальная.

Редкие осложнения включают ретиношизис⁵⁾ и хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ)⁴⁾.

Greig и соавт. (2022) сообщили, что ретиношизис у пациентов с хориоидеремией может напоминать отслойку сетчатки и может быть дифференцирован с помощью мультимодальной визуализации⁵⁾. Использование ОКТ и ОКТА способствует точной диагностике и предотвращению ненужных операций.

3. Причины и факторы риска

Причиной хориоидеремии являются мутации с потерей функции в гене CHM. Около 30% мутаций составляют нонсенс-мутации²⁾. Почти все мутации CHM являются мутациями с потерей функции¹⁾⁵⁾, и остаточная функция REP-1 практически равна нулю.

Из-за Х-сцепленного рецессивного наследования основными факторами риска являются мужской пол и семейный анамнез (носительство по материнской линии). Если отец болен хориоидеремией, 50% дочерей будут носителями. При отсутствии REP-1 REP-2 частично компенсирует, но неполностью, и некоторые Rab-белки, такие как Rab27a, предпочтительно используют REP-1, что приводит к дисфункции.

Крупные делеции области Xq21 (около 13,5 млн пар оснований, затрагивающие более 18 генов) приводят к синдромальной хориоидеремии с задержкой развития (78%) и потерей слуха (56%)³⁾.

Возможна пренатальная диагностика, но поскольку в настоящее время не существует установленного лечения, необходима консультация специалиста.

Рекомендация по генетическому консультированию

Это заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Сыновья пациента не заболеют, но дочери обязательно будут носителями. Сыновья носительницы имеют 50% риск развития заболевания. Рассмотрите возможность генетического тестирования и генетического консультирования в семье.

Q Существует ли общая закономерность мутаций гена CHM?

A

Сообщается о более чем 280 патогенных мутациях, многие из которых являются семейно-специфическими. Даже пять наиболее частых мутаций составляют лишь 11% всех патогенных мутаций ¹⁾, что свидетельствует о высоком разнообразии мутаций. Около 30% являются нонсенс-мутациями ²⁾. Понимание типа мутации важно для выявления пациентов, которые могут быть кандидатами на нонсенс-специфическую терапию, такую как аталурен.

4. Диагностика и методы обследования

Характерная картина глазного дна и семейный анамнез являются ключами к диагнозу. Окончательный диагноз устанавливается с помощью одного из следующих методов:

• Подтверждение данных офтальмоскопии: на ранних стадиях — пятнистая или островковая атрофия хориоидеи, на поздних — характерное белое глазное дно
• Подтверждение типа наследования: X-сцепленный рецессивный тип
• Прямое исследование гена CHM: выявление патогенной мутации позволяет поставить окончательный диагноз
• Иммуноблоттинг с антителами к REP-1: выявляет снижение уровня белка REP-1 в лейкоцитах (сообщено MacDonald и соавт.). У мужчин REP-1 практически полностью отсутствует, что полезно для окончательной диагностики

При флюоресцентной ангиографии (ФАГ) сосуды хориоидеи легко визуализируются из-за атрофии РПЭ, и этот метод полезен для оценки степени исчезновения хориокапилляров ⁷⁾. При ОКТ важно дифференцировать ретиношизис и отслойку сетчатки в определенных ситуациях ⁵⁾. Комбинация мультимодальной визуализации (ФАГ, АФ, ОКТ, ОКТА) полезна для оценки патологии и стадирования.

В клинических рекомендациях по лечению пигментного ретинита (ПР) хориоидеремия классифицируется как родственное ПР заболевание (IV тип) ⁷⁾, и важно проводить дифференциальную диагностику с ПР.

Дифференциальная диагностика

Основные дифференцируемые заболевания приведены ниже:

Заболевание	Тип наследования	Ключевые дифференциальные признаки
Гиратная атрофия хориоидеи	АР	Гиперорнитинемия, дефицит OAT
Пигментный ретинит	Разнообразные	Костно-подобные пигментные отложения и выраженное сужение сосудов сетчатки
X-сцепленный RP	X-сцепленный	Дифференциация с помощью генетического теста; различие важно на терминальной стадии
Диффузная дистрофия хориоидеи	AD	Начало в 40–50 лет

Q Как отличить от пигментного ретинита?

A

При хориоидеремии характерны четко очерченные очаги атрофии хориоидеи и белое глазное дно в терминальной стадии. При пигментном ретините костно-подобные пигментные отложения и их распределение в области экватора отличаются, а также наблюдается выраженное сужение сосудов сетчатки. При хориоидеремии сужение сосудов сетчатки менее выражено, а атрофия зрительного нерва встречается редко, что является важным дифференциальным признаком. После подтверждения X-сцепленного рецессивного типа наследования и семейного анамнеза окончательный диагноз устанавливается с помощью генетического теста CHM.

5. Стандартное лечение

В настоящее время не существует одобренного эффективного лечения хориоидеремии. Установленной терапии нет; основное внимание уделяется симптоматическому лечению и помощи при слабовидении. Лечение сосредоточено на контроле осложнений и регулярном наблюдении.

Симптоматическое лечение и помощь при слабовидении

Симптоматическое лечение в соответствии со снижением зрительных функций является основой терапии.

• Светозащитные очки: полезны для уменьшения куриной слепоты и светобоязни. При выходе на улицу в ночное время эффективно сочетать с вспомогательными средствами, такими как белая трость.
• Увеличительные читающие устройства и лупы: вспомогательные средства для максимального использования остаточной зрительной функции.
• Помощь в передвижении в темноте: белая трость и тренировка ходьбы (при прогрессировании сужения поля зрения).
• Получение удостоверения инвалида: можно подать заявление в зависимости от степени сужения поля зрения и снижения остроты зрения. Обеспечивает доступ к различным социальным услугам.
• Поддержка занятости и система социального обеспечения: использование услуг социальной защиты для инвалидов, запрос на разумные приспособления на рабочем месте.

Ведение осложнений

• При осложнении CNV (хориоидальная неоваскуляризация): применяется анти-VEGF терапия (ранибизумаб и др.). Имеется сообщение о случае сохранения остроты зрения 20/20 после 5 инъекций ранибизумаба⁴⁾.
• При осложнении макулярным разрывом: анатомическое закрытие может быть достигнуто с помощью витрэктомии¹⁾.

Лечение на стадии исследований (в настоящее время не одобрено)

Ведутся исследования генной терапии, клеточной терапии и др. Подробнее см. в разделе «Новейшие исследования и будущие перспективы».

Меры предосторожности при лечении

• В настоящее время не существует одобренной болезнь-модифицирующей терапии.
• Генная терапия находится на стадии клинических испытаний и недоступна в общей клинической практике.
• Что касается добавок (лютеин и др.), значимого эффекта после 6-месячного приема не выявлено²⁾.
• Важны регулярные офтальмологические осмотры для оценки стадии заболевания и раннего выявления осложнений.

Q Доступна ли уже генная терапия?

A

По состоянию на 2026 год одобренных препаратов генной терапии нет. В исследовании III фазы (STAR trial) первичная конечная точка (улучшение на 3 линии) не была достигнута ¹⁾, однако было отмечено значимое различие при улучшении на 2 линии ¹⁾. В настоящее время продолжаются переопределение конечных точек и новые исследования, и есть надежда на будущее одобрение.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Патология хориоидеремии представляет собой нарушение везикулярного транспорта, вызванное дефицитом REP-1 (Rab escort protein 1).

Функция REP-1

REP-1 — это белок-шаперон, который способствует пренилированию (присоединению геранилгеранильной группы) Rab-ГТФаз ¹⁾. Пренилирование придает Rab-белкам гидрофобность, позволяя им связываться с внутриклеточными мембранами ¹⁾. Rab-белки необходимы для эндосомально-лизосомального везикулярного транспорта и выполняют множество клеточных функций, включая фагоцитоз наружных сегментов фоторецепторов в клетках пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) ¹⁾.

Механизм дегенерации

Мутация CHM приводит к дефициту REP-1, что нарушает пренилирование Rab-белков ¹⁾. REP-2 частично компенсирует, но некоторые Rab-белки, такие как Rab27a, преимущественно используют REP-1, поэтому компенсация неполная ²⁾.

В результате нарушения везикулярного транспорта в клетках ПЭС накапливается липофусцин ¹⁾ и уменьшается количество меланосом ¹⁾. Клетки ПЭС проходят путь «сначала дисфункция, затем гибель клеток», отслаиваются, и вторично прогрессирует дегенерация фоторецепторов и хориокапилляров ¹⁾. Исчезновение хориокапилляров предшествует дегенерации ПЭС и повреждению фоторецепторов, что является патологической особенностью данного заболевания.

Почему начинается со средней периферии?

В качестве механизма начала дегенерации в экваториальной и средней периферической области указывается максимальная плотность фоторецепторов на клетку ПЭС в этой области ¹⁾. Считается, что повреждение возникает сначала в участках с наибольшей метаболической нагрузкой. В фовеа плотность фоторецепторов относительно низкая, и эта область сохраняется до конца (фовеальное сбережение) ¹⁾.

Хориоидеремию также называют «прототипом возрастных заболеваний глаз, таких как ВМД» ¹⁾. Сходный со снижением функции ПЭС при нормальном старении механизм, прогрессирующий с молодого возраста, является особенностью этого заболевания.

Что касается осложнения ретиношизиса, предполагается, что в нем участвует дисфункция секреции ПЭС, вызванная дефицитом REP-1 ⁵⁾.

---

7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеприведенная информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Генная терапия (AAV2.REP1)

Генная терапия хориоидеремии является наиболее продвинутой областью. Размер кДНК CHM (1,96 т.п.н.) совместим с грузоподъемностью AAV ¹⁾, и субретинальное введение с помощью вектора AAV2 стало стандартной процедурой. В 2014 году MacLaren и др. сообщили о результатах первого клинического исследования фазы 1/2, показавшего по крайней мере краткосрочный эффект ⁸⁾. Операция включает инъекцию BSS в субретинальное пространство для индукции локальной отслойки сетчатки, с последующей инъекцией раствора AAV ¹⁾.

Было проведено несколько исследований фазы I/II, общее медианное изменение ETDRS у 40 пациентов составило +1,5 ²⁾. Оксфордская группа сообщила о медианном улучшении ETDRS на +5,5 у 14 пациентов ²⁾.

В исследовании фазы III (timrepigene emparvovec / STAR trial) было включено 140 пациентов. Первичная конечная точка (улучшение на 3 строки) не была достигнута, но изменение остроты зрения в группе высокой дозы составило -0,3 ETDRS (контрольная группа -2,3 ETDRS), и при улучшении на 2 строки был отмечен значимый эффект ¹⁾.

В исследовании REGENERATE у пациентов на ранней стадии наблюдалось сохранение гладкой зоны (однородная область аутофлуоресценции при SW-AF) ¹⁾. Было предложено принять улучшение на 2 строки в качестве первичной конечной точки в будущих исследованиях ¹⁾.

Другие исследовательские подходы

Альтернативная генная терапия

4D-110 (интравитреальное введение) : Интравитреальный вектор, не требующий субретинальной инъекции. Испытывается в NCT04483440 ²⁾.

Аталурен (PTC124) : Лечение, нацеленное на эффект сквозного считывания у примерно 30% пациентов с нонсенс-мутациями ²⁾.

Клеточная и геномная редакция

Трансплантация RPE, полученного из iPSC : Исследования по трансплантации RPE, дифференцированного из стволовых клеток, продолжаются ²⁾.

CRISPR : Замена гена кДНК CHM находится на стадии подтверждения концепции. Также изучается комбинация с хирургическими роботами ¹⁾.

• Иммуносупрессивная терапия : Для контроля воспаления после генной терапии используется протокол преднизолона 1 мг/кг/день в течение 10 дней с последующим постепенным снижением ²⁾.
• Электронные сетчаточные имплантаты: исследование устройств для зрительной помощи пациентам с терминальной стадией²⁾.
• Вмешательство в окислительный стресс: фундаментальные исследования на модели zebrafish продолжаются²⁾.

Что касается симптоматической хориоидеремии (крупная делеция Xq21), продолжается детальный анализ взаимосвязи между размером делеции и фенотипом, углубляя генетическое понимание³⁾.

---

8. Список литературы

1. Abdalla Elsayed MEA, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Gene therapy for choroideremia: progress, potential and pitfalls. Expert Opin Biol Ther. 2025;25(3):257-263.
2. Abbouda A, Avogaro F, Moosajee M, Vingolo EM. Update on gene therapy clinical trials for choroideremia and potential experimental therapies. Medicina. 2021;57(1):64.
3. Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, Alekseev O. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic Genet. 2024;45(5):546-550.
4. Ranjan R, Verghese S, Salian R, Manayath GJ, Saravanan VR, Narendran V. OCT angiography for the diagnosis and management of choroidal neovascularization secondary to choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101042.
5. Greig LC, Gutierrez KG, Oh JK, Levi SR, Korot E, Tsang SH, Mahajan VB. Multimodal imaging reveals retinoschisis masquerading as retinal detachment in patients with choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101543.
6. Torm MEW, Eckmann-Hansen C, Christensen SK, Larsen M. A unilateral foveal vitelliform lesion in a choroideremia carrier. Retinal Cases & Brief Reports. 2022;16(5):663-666.
7. 日本網膜色素変性症研究会. 網膜色素変性診療ガイドライン（第2版）. 日眼会誌. 2026.
8. MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383:1129-1137.