كورويديْرِيميا (Choroideremia) هو حثل المشيمية التقدمي المرتبط بالكروموسوم X الناتج عن طفرة في جين CHM. أولاً، تضمر المشيمية (بما في ذلك أوعية القزحية)، ثم الأوعية المتوسطة والكبيرة للمشيمية، يليها تلف الخلايا المستقبلة للضوء والظهارة الصباغية الشبكية (RPE). إنه مرض تقدمي يسبب ضعف البصر، ويصنف ضمن الأمراض الشبيهة بالتهاب الشبكية الصباغي. يبدأ منذ الطفولة المبكرة ويتطور ضمور المشيمية والشبكية ببطء 7).
أبلغ عنه لأول مرة لودفيغ ماوثنر في عام 1872. اسم المرض مشتق من الكلمتين اليونانيتين القديمتين “chorion” (جلد) و”eremia” (أرض قاحلة).
يقدر معدل الانتشار بـ 1 من كل 50,000 إلى 100,000 شخص 3). يصيب المرض الذكور بشكل رئيسي، بينما تكون الإناث حاملات بدون أعراض عادةً. في المراحل المتأخرة، تختفي المشيمية بالكامل تقريبًا وتظهر الصلبة البيضاء في جميع أنحاء قاع العين.
يقع جين CHM على Xq21.2 ويمتد على مساحة 186,382 زوج قاعدي. يتكون من 15 إكسونًا على الأقل، وإطار قراءة مفتوح (ORF) بطول 1,962 زوج قاعدي، ويشفر بروتين Rab escort protein 1 (REP-1) المكون من 653 حمضًا أمينيًا ووزن جزيئي 95 كيلو دالتون. يعمل REP-1 كمرافق لإنزيم Rab geranylgeranyltransferase المسؤول عن نقل البروتينات من الغشاء الخلوي إلى السيتوبلازم والمشارك في النقل الحويصلي داخل الخلايا. تم الإبلاغ عن أكثر من 280 طفرة ممرضة 5)، مما يدل على تنوعها العالي. حتى أكثر 5 طفرات شيوعًا لا تمثل سوى 11% من جميع الطفرات 1).
بسبب الوراثة المتنحية المرتبطة بـ X، يصيب المرض الذكور بشكل رئيسي. عادةً ما تكون الناقلات من الإناث بدون أعراض، ولكن اعتمادًا على نمط تعطيل X العشوائي، قد تظهر تشوهات بصرية في سن متقدمة. قد يُلاحظ في قاع العين للناقلات بقع من فقدان صبغة الظهارة الصباغية الشبكية في المنطقة الوسطى المحيطية (بقع ناقصة الصباغ أو ترسبات صباغية حبيبية) 6).
معظم الذكور المصابين يلاحظون العشى الليلي في سن مبكرة. قد يكون المرض بدون أعراض حتى منتصف العمر.
تظهر نتائج مميزة في قاع العين حسب مرحلة المرض. يسبق اختفاء الصفيحة الشعرية المشيمية.
المرحلة المبكرة
ضمور الظهارة الصباغية الشبكية وترسب الصباغ: ضمور حبيبي للظهارة الصباغية الشبكية يبدأ من خط الاستواء والمنطقة الوسطى المحيطية. يصاحبه ترسبات صباغية في المحيط.
اختفاء الصفيحة الشعرية المشيمية: يبدأ من المحيط ويتقدم نحو المنطقة الوسطى المحيطية.
المرحلة المتوسطة
ضمور المشيمية الجزيري: تندب مناطق الضمور البقعية والجزيرية. تظهر الأوعية الدموية الكبيرة للمشيمية.
الضمور الجاذب للمشيمية المتبقية: تتقدم حافة الضمور نحو المركز.
المرحلة المتأخرة
ضمور المشيمية المنتشر (قاع العين الأبيض): تختفي المشيمية بالكامل تقريبًا، وتظهر الصلبة البيضاء.
foveal sparing: تبقى أنسجة النقرة على شكل جزيرة حتى النهاية1).
نقاط التمييز عن التهاب الشبكية الصباغي: تضيق الأوعية الدموية الشبكية أقل، ولا يظهر ضمور العصب البصري كثيرًا.
في الفحوصات التصويرية، تكون النتائج التالية مميزة:
| الفحص | النتائج المميزة |
|---|---|
| FAF | اختفاء التألق الذاتي المحيطي يتقدم نحو المركز. معدل الاختفاء 7.7% سنويًا2) |
| OCT | ترقق المشيمية، اختفاء RPE، اختفاء المنطقة الإهليلجية، بنية أنبوبية شبكية للطبقة الحبيبية الخارجية2) |
| ERG | انخفاض في السعة منذ المراحل المبكرة7). في الحالات المتقدمة، لا تُسجل وظائف العصي والمخاريط. |
| تصوير الأوعية بالفلوريسين (FA) | مناطق اختفاء الشعيرات الدموية المشيمية تظهر منخفضة التألق، بينما مناطق التروية المتبقية تظهر مفرطة التألق. بسبب ضمور الظهارة الصباغية للشبكية، تصبح الأوعية المشيمية مرئية بسهولة 7) |
| تصوير الأوعية المقطعي التوافقي البصري (OCTA) | انخفاض كثافة الأوعية المشيمية يسبق فقدان الخلايا المستقبلة للضوء 2) |
قاع عين الناقلات (الإناث): تظهر بقع ناقصة التصبغ بشكل فسيفسائي في المنطقة الطرفية الوسطى 6). كما تم الإبلاغ عن حدوث آفات شبيهة بالصفار لدى الناقلات 6). يكون تخطيط كهربية الشبكية (ERG) لدى الناقلات طبيعيًا تقريبًا.
من المضاعفات النادرة انفصال الشبكية 5) والأوعية الدموية المشيمية الجديدة (CNV) 4).
أبلغ Greig وآخرون (2022) أن انفصال الشبكية لدى مرضى الكورويديريميا قد يظهر بشكل مشابه لانفصال الشبكية، ويمكن تمييزه باستخدام التصوير متعدد الوسائط 5). يساعد استخدام OCT وOCTA في التشخيص الدقيق وتجنب الجراحة غير الضرورية.
سبب الكورويديريميا هو طفرات فقدان الوظيفة في جين CHM. حوالي 30% من الطفرات هي طفرات هراء (nonsense) 2). جميع طفرات CHM تقريبًا هي من نوع فقدان الوظيفة 1)5)، وتكون وظيفة REP-1 المتبقية صفرًا تقريبًا.
بسبب الوراثة المتنحية المرتبطة بـ X، فإن عوامل الخطر الرئيسية هي كون المريض ذكرًا ووجود تاريخ عائلي (ناقلة من جهة الأم). إذا كان الأب مصابًا بالكورويديريميا، فإن 50% من بناته يصبحن ناقلات. في حالة نقص REP-1، يعوض REP-2 جزئيًا ولكن التعويض غير كامل، وتحدث اضطرابات وظيفية لأن بعض بروتينات Rab مثل Rab27a تستخدم REP-1 بشكل تفضيلي.
في حالة الحذف الكبير لمنطقة Xq21 (حوالي 13.5 مليون زوج قاعدي، يشمل أكثر من 18 جينًا)، تظهر الكورويديريميا بالإضافة إلى تأخر النمو (78%) وفقدان السمع (56%)، وهو ما يعرف بالكورويديريميا العرضية 3).
يمكن التشخيص قبل الولادة، ولكن نظرًا لعدم وجود علاج مثبت حاليًا، يجب استشارة أخصائي.
تم الإبلاغ عن أكثر من 280 طفرة ممرضة، ومعظمها طفرات عائلية فريدة. حتى أكثر 5 طفرات شيوعًا لا تشكل سوى 11% من جميع الطفرات الممرضة 1)، مما يدل على تنوع عالٍ في الطفرات. حوالي 30% منها طفرات غير منطقية 2). من المهم تحديد نوع الطفرة لتحديد مجموعة المرضى الذين قد يكونون مؤهلين للعلاج الخاص بالطفرات غير المنطقية مثل أتالورين.
تعتبر نتائج فحص قاع العين المميزة والتاريخ العائلي أدلة تشخيصية. للتشخيص النهائي، يُستخدم أحد الإجراءات التالية:
في تصوير الأوعية الفلوريسيني (FA)، يمكن رؤية الأوعية المشيمية بسهولة بسبب ضمور RPE، وهو مفيد لتقييم مدى اختفاء الشعيرات الدموية المشيمية 7). في فحص OCT، من المهم التمييز بين انفصال الشبكية وانفصال الشبكية المصلي 5). الجمع بين التصوير متعدد الوسائط (FA وFAF وOCT وOCTA) مفيد لتقييم الحالة المرضية وتحديد مرحلتها.
في إرشادات علاج التهاب الشبكية الصباغي، يُصنف الكورويديريميا كمرض مشابه لالتهاب الشبكية الصباغي (الفئة الرابعة من الأمراض المشابهة) 7)، ومن المهم التمييز بينه وبين التهاب الشبكية الصباغي.
فيما يلي الأمراض الرئيسية التي يجب التفريق بينها:
| المرض | نمط الوراثة | نقاط التمييز |
|---|---|---|
| ضمور المشيمية التلفيفي | جسدي متنحي | فرط أورنيثين الدم / نقص OAT |
| التهاب الشبكية الصباغي | متنوع | ترسبات صبغية على شكل عظمي وتضيق ملحوظ في الأوعية الشبكية |
| التهاب الشبكية الصباغي المرتبط بـ X | مرتبط بـ X | التفريق بالفحص الجيني؛ التمييز في المرحلة النهائية مهم |
| حثل المشيمية المنتشر | جسمي سائد | ظهور في العقد 40-50 |
في الكورويديريميا، تكون ضمور المشيمية ذو الحدود الواضحة وقاع العين الأبيض في المرحلة النهائية مميزين. في التهاب الشبكية الصباغي، تختلف أنماط التصبغ على شكل عظمي والتصبغ في خط الاستواء، ويحدث تضيق ملحوظ في الأوعية الشبكية. في الكورويديريميا، يكون تضيق الأوعية الشبكية أقل وضمور العصب البصري نادرًا، وهي نقاط تفريق مهمة. بعد تأكيد النمط الوراثي المتنحي المرتبط بـ X والتاريخ العائلي، يتم التشخيص النهائي بفحص جين CHM.
حاليًا، لا يوجد علاج فعال معتمد للكورويديريميا. لا يوجد علاج مثبت، والعلاج يركز على تخفيف الأعراض ورعاية ضعف البصر. العلاج الأساسي هو إدارة المضاعفات والمتابعة الدورية.
يشكل تخفيف الأعراض وفقًا لانخفاض الوظيفة البصرية محور العلاج.
يجري البحث في علاجات مثل العلاج الجيني والعلاج الخلوي. راجع قسم “أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية” للحصول على التفاصيل.
لا توجد أدوية علاج جيني معتمدة حتى عام 2026. في تجربة المرحلة الثالثة (STAR trial)، لم يتم تحقيق نقطة النهاية الأولية (تحسن بمقدار 3 خطوط) 1)، ولكن لوحظ فرق ذو دلالة إحصائية في تحسن بمقدار خطين 1). لا تزال إعادة تحديد نقاط النهاية والتجارب الجديدة جارية، وهناك أمل في الموافقة المستقبلية.
يكمن مرض الكوروديريميا في خلل في النقل الحويصلي ناتج عن نقص بروتين REP-1 (Rab escort protein 1).
REP-1 هو بروتين مرافق يعزز عملية البريميلation (إضافة مجموعة جيرانييل جيرانييل) لبروتينات Rab 1). تمنح البريميلation خاصية كارهة للماء لبروتينات Rab، مما يمكنها من الارتباط بالأغشية داخل الخلايا 1). بروتينات Rab ضرورية للنقل الحويصلي بين الإندوسومات والجسيمات الحالة، وتقوم بالعديد من الوظائف الخلوية بما في ذلك البلعمة للقطاعات الخارجية للمستقبلات الضوئية في خلايا RPE 1).
عند حدوث طفرة في جين CHM مما يؤدي إلى نقص REP-1، تتعطل عملية البريميلation لبروتينات Rab 1). يعوض بروتين REP-2 جزئيًا، لكن بعض بروتينات Rab مثل Rab27a تستخدم REP-1 بشكل تفضيلي، لذا يكون التعويض غير كامل 2).
نتيجة لاضطراب النقل الحويصلي، يتراكم الليبوفوسين داخل خلايا RPE 1)، ويقل عدد الميلانوسومات 1). يمر النمط “خلل وظيفي أولاً، ثم موت الخلايا” مما يؤدي إلى تساقط خلايا RPE، وتنكس ثانوي في المستقبلات الضوئية والصفيحة الشعرية المشيمية 1). السمة المرضية لهذا المرض هي أن اختفاء الصفيحة الشعرية المشيمية يسبق تنكس RPE وتلف المستقبلات الضوئية.
كآلية لبدء التنكس من منطقة خط الاستواء والمحيط الوسطى، يُشار إلى أن كثافة المستقبلات الضوئية لكل خلية RPE تكون في أقصاها في تلك المنطقة 1). يُعتقد أن الضرر يحدث أولاً في المنطقة ذات الحمل الأيضي الأعلى. في النقرة، تكون كثافة المستقبلات الضوئية منخفضة نسبيًا، مما يجعل هذه المنطقة محفوظة حتى النهاية (foveal sparing) 1).
يُشار إلى الكوروديريميا أحيانًا باسم “النموذج الأولي لأمراض العين المرتبطة بالعمر مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر” 1). يتميز هذا المرض بآلية مشابهة لتدهور وظيفة RPE التي تحدث في الشيخوخة الطبيعية، ولكنها تتقدم منذ سن مبكرة.
أما بالنسبة لارتباط انفصال الشبكية، فيُعتقد أن خلل وظيفة إفراز RPE الناتج عن نقص REP-1 يلعب دورًا 5).
العلاج الجيني لمرض الكورويديرميا هو المجال الأكثر تقدمًا. حجم CHM cDNA (1.96 كيلو قاعدة) مناسب لقدرة تحميل AAV 1)، وأصبح الحقن تحت الشبكية باستخدام ناقل AAV2 هو الإجراء القياسي. في عام 2014، أبلغ MacLaren وزملاؤه عن نتائج أول تجربة سريرية من المرحلة 1/2، مما أظهر تأثيرًا معينًا على الأقل على المدى القصير 8). يتم إجراء الجراحة عن طريق حقن BSS في الحيز تحت الشبكية لإحداث انفصال شبكي موضعي، ثم حقن محلول AAV 1).
تم إجراء العديد من تجارب المرحلة I/II، وكان متوسط التغير في ETDRS لـ 40 مريضًا +1.5 2). في مجموعة أكسفورد المكونة من 14 مريضًا، تم الإبلاغ عن تحسن متوسط في ETDRS قدره +5.5 2).
في تجربة المرحلة III (timrepigene emparvovec / STAR trial)، تم تسجيل 140 مريضًا. لم يتم تحقيق نقطة النهاية الأولية (تحسن 3 أسطر)، لكن تغير حدة البصر في مجموعة الجرعة العالية كان -0.3 ETDRS (مقابل -2.3 ETDRS في المجموعة الضابطة)، ولوحظ تأثير كبير في تحسن سطرين 1).
في تجربة REGENERATE، لوحظ الحفاظ على المنطقة الملساء (منطقة التألق الذاتي المنتظم في SW-AF) في المرضى في المراحل المبكرة 1). تم اقتراح اعتماد تحسن سطرين كنقطة نهاية أولية في التجارب المستقبلية 1).
علاج جيني بديل
4D-110 (نوع الحقن داخل الزجاجي): ناقل للحقن داخل الزجاجي لا يتطلب حقنًا تحت الشبكية. قيد التجربة في NCT04483440 2).
أتالورين (PTC124): علاج يستهدف حوالي 30% من المرضى الذين لديهم طفرات هراء، بهدف تأثير القراءة المتجاوزة 2).
العلاج الخلوي وتحرير الجينوم
زرع RPE المشتق من iPSC: أبحاث زرع الخلايا الظهارية الصبغية الشبكية المشتقة من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات جارية 2).
CRISPR: استبدال جين CHM cDNA في مرحلة إثبات المبدأ. قيد الدراسة أيضًا بالاشتراك مع الجراحة الروبوتية 1).
بخصوص الكورويديرميا العرضية (حذف كبير في Xq21)، يتقدم التحليل التفصيلي للعلاقة بين نطاق الحذف والنمط الظاهري، مما يعمق الفهم الوراثي3).
