初期
RPE萎缩和色素沉着：从赤道部和中间周边部开始的颗粒状RPE萎缩，周边部伴有色素沉着。
脉络膜毛细血管层消失：从周边部开始，向中间周边部进展。
无脉络膜症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是无脉络膜症？
Section titled “1. 什么是无脉络膜症？”无脉络膜症（Choroideremia）是由CHM基因突变引起的X连锁遗传的进行性脉络膜营养不良。首先脉络膜（包括虹膜血管）萎缩，接着脉络膜中、大血管萎缩，随后视网膜感光细胞和RPE（视网膜色素上皮）也受损。这是一种进行性视力损害疾病，被归类为视网膜色素变性的相关疾病。从幼儿期发病，脉络膜视网膜萎缩缓慢进展7)。
1872年由Ludwig Mauthner首次报道。病名源于古希腊语“chorion”（皮）和“eremia”（不毛之地）。
患病率估计为5万~10万人中1人3)。主要影响男性，女性通常为无症状携带者。末期脉络膜几乎完全消失，白色巩膜在整个眼底暴露。
CHM基因位于Xq21.2，跨越186,382 bp。它至少包含15个外显子和一个1,962 bp的开放阅读框，编码一个653个氨基酸、95 kDa的Rab escort protein 1（REP-1）。REP-1将蛋白质从细胞膜引导至细胞质，并作为Rab geranylgeranyltransferase（一种参与细胞内囊泡运输的酶）的辅酶发挥作用。已报道超过280种致病性突变5)，显示出高度多样性。即使是最常见的5种突变，合计也只占所有突变的11%1)。
Q
女性也会患无脉络膜症吗？
A
由于是X连锁隐性遗传，发病主要为男性。女性携带者通常无症状，但根据随机X染色体失活的模式，老年时可能出现视觉功能异常。携带者的眼底中间周边部可能观察到斑片状视网膜色素上皮脱色素（斑点状脱色素斑或颗粒状色素沉着）6)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”大多数患病男性在青年期自觉夜盲。有些可能到中年仍无症状。
- 夜盲：最初症状。在儿童期（5-25岁）出现2)。自觉暗处视力下降。
- 周边视野缺损：进行性扩大。初期表现为环形暗点，向心性缩小。视野检查在早期可确认环形暗点7)。
- 视力下降：相对较晚才下降。40岁后常显著下降7)，许多患者在50-60岁时视力降至0.1以下。但病程进展个体差异很大。
- 色觉障碍：主要为tritan型（蓝黄色觉异常）2)。
根据病期呈现特征性眼底所见。脉络膜毛细血管层先消失。
中期
岛状脉络膜萎缩：斑片状和岛状萎缩灶融合。可见脉络膜大血管。
残留脉络膜的向心性萎缩：萎缩边缘向中心方向进展。
末期
影像学检查有以下特征性表现：
| 检查 | 特征性表现 |
|---|---|
| FAF | 周边部自发荧光消失呈向心性进展。消失率为每年7.7%2) |
| OCT | 脉络膜变薄、RPE消失、椭圆体带消失、外核层视网膜管状结构2) |
| ERG | 早期即可见振幅降低7)。进展期杆体和锥体功能均无法记录。 |
| FA | 脉络膜毛细血管板消失部位呈低荧光，残留灌注部位呈高荧光。RPE萎缩使脉络膜血管易于透见7) |
| OCTA | 脉络膜血管密度降低先于感光细胞丧失2) |
女性携带者眼底：中周边部可见斑点状脱色素斑呈镶嵌状分布6)。也有报道携带者出现卵黄样病变6)。携带者的ERG基本正常。
罕见并发症包括视网膜劈裂症5)和脉络膜新生血管（CNV）4)。
Greig等人（2022）报道，无脉络膜症患者的视网膜劈裂症外观类似视网膜脱离，可通过多模态影像检查进行鉴别5)。OCT和OCTA有助于准确诊断并避免不必要的手术。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”无脉络膜症的病因是CHM基因的功能丧失型突变。约30%的突变为无义突变2)。几乎所有CHM突变均为功能丧失型1)5)，导致残留REP-1功能几乎为零。
由于X连锁隐性遗传，主要风险因素为男性和家族史（母方携带者）。父亲患有无脉络膜症时，50%的女儿为携带者。REP-1缺失时，REP-2可部分代偿，但代偿不完全，部分Rab蛋白（如Rab27a）优先利用REP-1，导致功能障碍。
大范围Xq21区域缺失（约13.5 Mbp，涉及18个以上基因）时，除无脉络膜症外，还伴有发育迟缓（78%）和听力损失（56%）的综合征型无脉络膜症3)。
可进行产前诊断，但目前尚无确切的治疗方法，需咨询专家。
Q
CHM基因突变是否存在常见模式？
A
已报道超过280种致病性变异，且多为家族特有。即使是最常见的5种变异，也仅占所有致病性变异的11% 1)，变异多样性很高。约30%为无义突变 2)。明确突变类型对于识别可能适合无义突变特异性治疗（如ataluren）的患者群体非常重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”特征性眼底表现和家族史是诊断线索。确诊需采用以下方法之一：
- 眼底检查：早期可见斑片状或岛状脉络膜萎缩，晚期呈特征性白色眼底
- 确认遗传方式：X连锁隐性遗传
- CHM基因直接检测：发现致病性变异可确诊
- 抗REP-1抗体免疫印迹：检测白细胞中REP-1蛋白水平降低（MacDonald等报道）。男性患者REP-1几乎完全缺失，有助于确诊
荧光素眼底血管造影（FA）因RPE萎缩可清晰显示脉络膜血管，有助于评估脉络膜毛细血管层缺失范围 7)。OCT检查在某些情况下对鉴别视网膜劈裂和视网膜脱离很重要 5)。多模态影像检查（FA、FAF、OCT、OCTA）联合应用有助于评估病理状态和分期。
在RP诊疗指南中，无脉络膜症被归类为RP的类缘疾病（IV类）7)，与RP的鉴别很重要。
主要鉴别疾病如下：
| 疾病 | 遗传方式 | 鉴别要点 |
|---|---|---|
| 回旋状脉络膜萎缩 | AR | 高鸟氨酸血症、OAT缺乏 |
| 视网膜色素变性 | 多样 | 骨细胞样色素沉着、视网膜血管明显变细 |
| X连锁RP | X连锁 | 通过基因检测鉴别；终末期区分很重要 |
| 弥漫性脉络膜营养不良 | AD | 40-50岁发病 |
Q
如何与视网膜色素变性区分？
A
无脉络膜症的特征是边界清晰的脉络膜萎缩灶和终末期白色眼底。视网膜色素变性则表现为骨细胞样色素沉着和赤道部色素沉着模式不同，视网膜血管明显变细。无脉络膜症视网膜血管变细较少，视神经萎缩也不常见，这是重要的鉴别点。在确认X连锁隐性遗传方式和家族史后，通过CHM基因检测确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前，尚无针对无脉络膜症的有效获批治疗方法。没有确立的治疗方法，以对症治疗和低视力护理为主。治疗重点是并发症管理和定期随访。
对症治疗和低视力护理
Section titled “对症治疗和低视力护理”根据视功能下降进行对症治疗是治疗的核心。
- 遮光眼镜：有助于减轻夜盲和畏光。夜间外出时，建议与白手杖等辅助工具并用。
- 放大阅读器和放大镜：用于最大限度地利用剩余视功能的辅助工具。
- 暗处移动辅助：白手杖和行走训练（当视野缺损进展时）。
- 获取残疾人证：可根据视野缺损和视力下降的程度申请。有助于获得各种福利服务。
- 就业支持和社会福利制度：利用残疾人福利服务，申请工作场所的合理便利。
研究阶段治疗（目前未获批）
Section titled “研究阶段治疗（目前未获批）”基因治疗、细胞治疗等研究正在进行。详情请参阅“最新研究与未来展望”一节。
Q
基因治疗已经可以接受了吗？
A
截至2026年，尚无获批的基因治疗药物。III期试验（STAR试验）未达到主要终点（3行改善）1)，但在2行改善方面观察到显著差异1)。目前正在进行终点重新设定和新试验，未来有望获批。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”无脉络膜症的病理是由于REP-1（Rab escort protein 1）缺乏导致的小泡运输障碍。
REP-1的功能
Section titled “REP-1的功能”REP-1是一种伴侣蛋白，促进Rab GTP酶的异戊二烯化（添加香叶基香叶基基团）1)。异戊二烯化赋予Rab蛋白疏水性，使其能够结合到细胞内膜上1)。Rab蛋白对于内体-溶酶体的小泡运输至关重要，并执行许多细胞功能，包括RPE细胞中感光细胞外节的吞噬作用1)。
CHM突变导致REP-1缺乏时，Rab蛋白的异戊二烯化受损1)。REP-2部分代偿，但某些Rab蛋白（如Rab27a）优先使用REP-1，因此代偿不完全2)。
小泡运输障碍导致RPE细胞内脂褐素积累1)，黑素体减少1)。经过“先细胞功能障碍，后细胞死亡”的模式，RPE细胞脱落，继发性地导致感光细胞和脉络膜毛细血管层的变性1)。脉络膜毛细血管层的消失先于RPE变性和感光细胞损伤，这是本病的病理特征。
从中周部开始的原因
Section titled “从中周部开始的原因”关于变性从赤道部和中间周边部开始的机制，有指出该部位每个RPE细胞的感光细胞密度最高1)。代谢负荷最高的部位首先发生损伤。中心凹的感光细胞密度相对较低，该部位最后被保留（中心凹 sparing）1)。
无脉络膜症也被称为“年龄相关性眼病（如年龄相关性黄斑变性）的原型”1)。与正常老化中RPE功能下降相似的机制从年轻时就开始进展，这是本病的特征。
关于视网膜劈裂症的合并，推测与REP-1缺乏导致的RPE分泌功能障碍有关5)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗（AAV2.REP1）
Section titled “基因治疗（AAV2.REP1）”无脉络膜症的基因治疗是最为先进的领域。CHM cDNA（1.96 kb）的大小符合AAV的装载能力1)，使用AAV2载体进行视网膜下注射已成为标准操作。2014年，MacLaren等人报告了首个1/2期临床试验结果，显示至少短期有效8)。手术方法为：将BSS注入视网膜下腔诱导局部视网膜脱离，然后注入AAV溶液1)。
已进行了多项I/II期试验，40名患者的总体中位ETDRS变化为+1.52)。牛津小组的14名患者报告了中位ETDRS改善+5.52)。
III期试验（timrepigene emparvovec / STAR试验）纳入了140名患者。主要终点（3行改善）未达到，但高剂量组的视力变化为-0.3 ETDRS（对照组-2.3 ETDRS），在2行改善方面观察到显著效果1)。
在REGENERATE试验中，早期患者的平滑区（SW-AF上的均匀自发荧光区域）得以保留1)。有人建议未来试验采用2行改善作为主要终点1)。
其他研究方法
Section titled “其他研究方法”替代基因治疗
4D-110（玻璃体内注射型）：无需视网膜下注射的玻璃体内给药载体。正在NCT04483440中进行试验2)。
阿他卢仑（PTC124）：针对约30%有无义突变的患者，旨在产生通读效应的治疗2)。
细胞与基因组编辑
iPSC来源的RPE移植：从干细胞分化而来的RPE移植研究正在进行中2)。
CRISPR：CHM cDNA的基因替换处于概念验证阶段。与手术机器人的联合使用也在研究中1)。
- 免疫抑制治疗：用于基因治疗后的炎症管理，采用泼尼松龙1 mg/kg/天×10天，然后逐渐减量的方案2)。
- 电子视网膜植入物：针对末期患者的视觉辅助设备研究2)。
- 氧化应激干预：斑马鱼模型的基础研究正在进行中2)。
对于症状性无脉络膜症（Xq21大片段缺失），缺失范围与表型关系的详细分析正在推进，遗传学理解不断加深3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Abdalla Elsayed MEA, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Gene therapy for choroideremia: progress, potential and pitfalls. Expert Opin Biol Ther. 2025;25(3):257-263.
- Abbouda A, Avogaro F, Moosajee M, Vingolo EM. Update on gene therapy clinical trials for choroideremia and potential experimental therapies. Medicina. 2021;57(1):64.
- Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, Alekseev O. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic Genet. 2024;45(5):546-550.
- Ranjan R, Verghese S, Salian R, Manayath GJ, Saravanan VR, Narendran V. OCT angiography for the diagnosis and management of choroidal neovascularization secondary to choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101042.
- Greig LC, Gutierrez KG, Oh JK, Levi SR, Korot E, Tsang SH, Mahajan VB. Multimodal imaging reveals retinoschisis masquerading as retinal detachment in patients with choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101543.
- Torm MEW, Eckmann-Hansen C, Christensen SK, Larsen M. A unilateral foveal vitelliform lesion in a choroideremia carrier. Retinal Cases & Brief Reports. 2022;16(5):663-666.
- 日本網膜色素変性症研究会. 網膜色素変性診療ガイドライン（第2版）. 日眼会誌. 2026.
- MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383:1129-1137.