Erken evre
RPE atrofisi ve pigment birikimi: Ekvator ve orta periferden başlayan granüler RPE atrofisi. Periferde pigment birikimi eşlik eder.
Koroid kapiller tabakasının kaybı: Periferden başlayarak orta perifere doğru ilerler.
Koroidermi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Koroideremi Nedir?
Section titled “1. Koroideremi Nedir?”Koroideremi (Choroideremia), CHM gen mutasyonu sonucu oluşan X kromozomuna bağlı resesif geçişli ilerleyici bir koroid distrofisidir. Önce koroid (iris damarları dahil), ardından koroidin orta ve büyük damarları atrofiye uğrar, bunu takiben retina fotoreseptörleri ve RPE (retina pigment epiteli) de hasar görür. Görme keskinliğinde ilerleyici kayba yol açan bu hastalık, retinitis pigmentozanın ilişkili bir hastalığı olarak sınıflandırılır. Çocukluktan itibaren başlar ve koroid-retina atrofisi yavaşça ilerler 7).
İlk kez 1872’de Ludwig Mauthner tarafından rapor edilmiştir. Hastalığın adı, Antik Yunanca ‘chorion’ (deri) ve ‘eremia’ (çorak arazi) kelimelerinden türetilmiştir.
Prevalansı 50.000 ila 100.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir 3). Esas olarak erkekler etkilenir, kadınlar genellikle asemptomatik taşıyıcılardır. Son evrelerde koroid neredeyse tamamen kaybolur ve fundusun tamamında beyaz sklera açığa çıkar.
CHM geni Xq21.2’de yer alır ve 186.382 bp’lik bir bölgeyi kapsar. En az 15 ekzon ve 1.962 bp’lik bir ORF’den oluşur ve 653 amino asitli, 95 kDa’lık Rab escort protein 1’i (REP-1) kodlar. REP-1, proteinleri hücre zarından sitoplazmaya yönlendirir ve hücre içi vezikül taşınmasında rol oynayan Rab geranylgeranyltransferase enziminin koenzimi olarak işlev görür. 280’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir5) ve bu mutasyonlar yüksek çeşitlilik gösterir. En sık görülen beş mutasyon bile tüm mutasyonların yalnızca %11’ini oluşturur1).
Q
Koroidermi kadınlarda da görülür mü?
A
X’e bağlı resesif kalıtım nedeniyle hastalık esas olarak erkeklerde görülür. Kadın taşıyıcılar genellikle asemptomatiktir, ancak rastgele X kromozomu inaktivasyonu paternine bağlı olarak ileri yaşlarda görme bozuklukları ortaya çıkabilir. Taşıyıcıların fundusunda, orta periferde retina pigment epitelinde benekli depigmentasyon (noktasal depigmente lekeler ve granüler pigment birikimi) gözlenebilir6).
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Etkilenen erkeklerin çoğu genç yaşta gece körlüğü fark eder. Bazen orta yaşa kadar asemptomatik olabilir.
- Gece körlüğü: İlk belirti. Çocukluk döneminde (5-25 yaş) ortaya çıkar2). Karanlıkta görme azalması olarak hissedilir.
- Periferik görme alanı bozukluğu: Progresif olarak genişler. Erken dönemde halka şeklinde skotom olarak ortaya çıkar ve santrale doğru daralır. Görme alanı testinde erken dönemde halka şeklinde skotom saptanır7).
- Görme keskinliğinde azalma: Nispeten geç döneme kadar korunur. 40 yaşından sonra sıklıkla büyük ölçüde azalır7) ve birçok hasta 50-60 yaşına kadar 0.1’in altında görme keskinliğine ulaşır. Ancak hastalığın ilerlemesi kişiden kişiye büyük farklılık gösterir.
- Renk görme bozukluğu: Esas olarak tritan tip (mavi-sarı renk körlüğü) görülür2).
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Hastalık evresine göre karakteristik fundus bulguları izlenir. Koroid kapiller tabakasının kaybı önce gelir.
Orta evre
Ada şeklinde koroid atrofisi: Benekli ve ada şeklindeki atrofik alanlar birleşir. Koroidin büyük damarları görülebilir.
Kalan koroidin santripetal atrofisi: Atrofi sınırı merkeze doğru ilerler.
Son evre
Diffüz koroid atrofisi (beyaz fundus): Koroid neredeyse tamamen kaybolur ve beyaz sklera açığa çıkar.
Foveal sparing: Fovea dokusu ada şeklinde en sona kadar kalır1).
RP’den ayırt edici noktalar: Retina damarlarında daralma azdır ve optik atrofi de pek görülmez.
Görüntüleme incelemelerinde aşağıdaki bulgular karakteristiktir:
| İnceleme | Karakteristik bulgu |
|---|---|
| FAF | Periferde otofloresans kaybı santripetal olarak ilerler. Kayıp oranı yılda %7.72) |
| OCT | Koroid incelmesi, RPE kaybı, elipsoid zon kaybı, dış nükleer tabakada retina tübüler yapısı2) |
| ERG | Erken evrelerden itibaren amplitüd düşüklüğü görülür7). İlerlemiş vakalarda hem çubuk hem de koni fonksiyonları kaydedilemez. |
| FA | Koroid kapillerlerinin kaybolduğu alan hipofloresan, kalan perfüzyon alanı hiperfloresandır. RPE atrofisi nedeniyle koroid damarları kolayca görülebilir7) |
| OCTA | Koroid damar yoğunluğundaki azalma, fotoreseptör kaybından önce gelir2) |
Kadın taşıyıcıların fundusu: Orta periferde mozaik şeklinde dağılmış benekli depigmente lekeler6). Taşıyıcılarda yumurta sarısı benzeri lezyonların oluştuğu da bildirilmiştir6). Taşıyıcıların ERG’si neredeyse normaldir.
Nadir komplikasyonlar arasında retinoskizis5) ve koroidal neovaskülarizasyon (CNV)4) bulunur.
Greig ve ark. (2022), koroideremi hastalarında retinoskizisin retina dekolmanına benzer bir görünüm sergilediğini ve multimodal görüntüleme ile ayırt edilebileceğini bildirmiştir5). OCT ve OCTA kullanımı, doğru tanıya ve gereksiz cerrahiden kaçınılmasına katkıda bulunur.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Koroidereminin nedeni, CHM genindeki işlev kaybı mutasyonlarıdır. Mutasyonların yaklaşık %30’u anlamsız mutasyonlardır2). CHM mutasyonlarının neredeyse tamamı işlev kaybı tipindedir1)5) ve kalan REP-1 işlevi neredeyse sıfırdır.
X’e bağlı resesif kalıtım nedeniyle, ana risk faktörleri erkek olmak ve aile öyküsüdür (anneden taşıyıcılık). Babanın koroideremili olması durumunda, kız çocuklarının %50’si taşıyıcı olur. REP-1 eksik olduğunda, REP-2 kısmen telafi eder ancak telafi eksiktir ve Rab27a gibi bazı Rab proteinleri öncelikli olarak REP-1’i kullandığından işlev bozukluğu oluşur.
Büyük Xq21 bölgesi delesyonlarında (yaklaşık 13.5 Mbp, 18’den fazla geni kapsayan), koroideremiye ek olarak gelişimsel gecikme (%78) ve işitme kaybı (%56) ile seyreden sendromik koroideremi görülür3).
Doğum öncesi tanı mümkündür, ancak şu anda kesin bir tedavisi olmayan bir hastalık olduğundan uzmana danışılması gerekir.
Q
CHM geni mutasyonlarında ortak bir patern var mı?
A
280’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir ve çoğu aileye özgüdür. En sık görülen beş mutasyon bile tüm patojenik mutasyonların yalnızca %11’ini oluşturur1) ve mutasyon çeşitliliği yüksektir. Yaklaşık %30’u anlamsız mutasyonlardır2). Ataluren gibi anlamsız mutasyona özgü tedaviler için aday olabilecek hasta gruplarının belirlenmesinde mutasyon tipinin bilinmesi önemlidir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Karakteristik fundus bulguları ve aile öyküsü tanı için ipucu sağlar. Kesin tanı için aşağıdakilerden biri kullanılır.
- Fundus bulgularının doğrulanması: Erken evrede benekli ve adacık şeklinde koroid atrofisi, geç evrede karakteristik beyaz fundus
- Kalıtım modelinin doğrulanması: X’e bağlı resesif kalıtım
- CHM geninin doğrudan testi: Patojenik mutasyonun tanımlanması ile kesin tanı mümkündür
- Anti-REP-1 antikor immünoblotu: Lökositlerde REP-1 protein seviyesinde azalmayı tespit eder (MacDonald ve ark. tarafından rapor edilmiştir). Erkek hastalarda REP-1 neredeyse tamamen eksiktir ve kesin tanı için faydalıdır
Floresein anjiyografide (FA), RPE atrofisi nedeniyle koroid damarları kolayca görülebilir ve koroid kapiller yatağının kaybolma derecesinin değerlendirilmesinde faydalıdır7). OCT incelemesinde, retinoskizis ile retina dekolmanı arasında ayrım yapılması gereken durumlar vardır5). Multimodal görüntüleme (FA, FAF, OCT, OCTA) kombinasyonu, hastalık değerlendirmesi ve evrelemesi için faydalıdır.
RP klinik kılavuzunda, koroidermi RP’nin ilişkili bir hastalığı (Tip IV ilişkili hastalık) olarak sınıflandırılmıştır7) ve RP’den ayırt edilmesi önemlidir.
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”Başlıca ayırıcı tanı hastalıkları aşağıda verilmiştir.
| Hastalık | Kalıtım Şekli | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|---|
| Girat koroid atrofisi | OR | Hiperornitinemi, OAT eksikliği |
| Retinitis pigmentosa | Çeşitli | Kemik korpüskülü benzeri pigment birikimi ve retinal damar daralması belirgindir |
| X’e bağlı RP | X’e bağlı | Genetik testle ayırt edilir; son dönemde ayrım önemlidir |
| Diffüz koroidal distrofi | AD | 40-50 yaşlarında başlangıç |
Q
Retinitis pigmentozadan nasıl ayırt edilir?
A
Koroideremide, sınırları belirgin koroidal atrofi alanları ve son dönemde beyaz fundus karakteristiktir. Retinitis pigmentozada kemik korpüskülü benzeri pigment birikimi ve ekvatora doğru pigment paterni farklıdır ve retinal damarlarda belirgin daralma görülür. Koroideremide retinal damar daralması daha azdır ve optik atrofi de pek görülmez, bu önemli ayırt edici noktalardır. X’e bağlı resesif kalıtım paterni ve aile öyküsü doğrulandıktan sonra CHM gen testi ile kesin tanı konur.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Şu anda koroideremi için onaylanmış etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Kesinleşmiş bir tedavi yoktur; semptomatik tedavi ve az görme rehabilitasyonu temel yaklaşımdır. Tedavi, komplikasyon yönetimi ve düzenli takibe odaklanır.
Semptomatik Tedavi ve Az Görme Rehabilitasyonu
Section titled “Semptomatik Tedavi ve Az Görme Rehabilitasyonu”Görme fonksiyonundaki azalmaya uygun semptomatik tedavi, tedavinin merkezini oluşturur.
- Işık koruyucu gözlükler: Gece körlüğü ve ışığa hassasiyeti azaltmada faydalıdır. Gece dışarı çıkarken beyaz baston gibi yardımcı araçlarla birlikte kullanımı etkilidir.
- Büyüteçli okuma cihazları ve lup: Kalan görme işlevini en üst düzeyde kullanmak için yardımcı araçlar.
- Karanlıkta hareket yardımı: Beyaz baston ve yürüme eğitimi (görme alanı daralması ilerlediğinde).
- Beden engelli kimliği alınması: Görme alanı daralması ve görme azlığı derecesine göre başvurulabilir. Çeşitli sosyal hizmetlerin kullanımına yol açar.
- İş desteği ve sosyal refah sistemi: Engelli sosyal hizmetlerinden yararlanma, işyerinde makul düzenlemeler için başvuru.
Komplikasyon yönetimi
Section titled “Komplikasyon yönetimi”- CNV (koroidal neovaskülarizasyon) komplikasyonunda: Anti-VEGF tedavisi (ranibizumab vb.) kullanılır. Ranibizumab’ın 5 dozunda 20/20 görme keskinliğinin korunduğu vaka raporu vardır4).
- Makula deliği komplikasyonunda: Vitrektomi cerrahisi ile anatomik kapanma sağlanır1).
Araştırma aşamasındaki tedaviler (şu anda onaylanmamış)
Section titled “Araştırma aşamasındaki tedaviler (şu anda onaylanmamış)”Gen tedavisi ve hücre tedavisi gibi araştırmalar ilerlemektedir. Ayrıntılar için «En son araştırmalar ve geleceğe bakış» bölümüne bakın.
Q
Gen tedavisi şu anda mevcut mu?
A
2026 itibarıyla onaylanmış bir gen tedavisi ilacı bulunmamaktadır. Faz III çalışmasında (STAR çalışması) birincil son nokta (3 satır iyileşme) elde edilememiştir 1), ancak 2 satır iyileşmede anlamlı fark gözlenmiştir 1). Halen son noktaların yeniden belirlenmesi ve yeni çalışmalar devam etmekte olup, gelecekte onaylanması beklenmektedir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”Koroiderminin patofizyolojisi, REP-1 (Rab escort protein 1) eksikliğine bağlı veziküler taşıma bozukluğudur.
REP-1’in İşlevi
Section titled “REP-1’in İşlevi”REP-1, Rab GTPaz’ın prenilasyonunu (geranilgeranil grubunun eklenmesi) destekleyen bir şaperon proteindir 1). Prenilasyon, Rab proteinlerine hidrofobiklik kazandırarak hücre içi zarlara bağlanmalarını sağlar 1). Rab proteinleri, endozom-lizozom veziküler taşıması için gereklidir ve RPE hücrelerinde fotoreseptör dış segmentlerinin fagositozu dahil birçok hücresel işlevi yerine getirir 1).
Dejenerasyon Mekanizması
Section titled “Dejenerasyon Mekanizması”CHM mutasyonu REP-1 eksikliğine yol açar ve Rab proteinlerinin prenilasyonu bozulur 1). REP-2 kısmen telafi eder, ancak Rab27a gibi bazı Rab proteinleri öncelikli olarak REP-1 kullandığından telafi eksiktir 2).
Veziküler taşıma bozukluğu sonucu RPE hücrelerinde lipofuskin birikir 1) ve melanozomlar azalır 1). “Önce hücre işlev bozukluğu, ardından hücre ölümü” paterniyle RPE hücreleri dökülür ve ikincil olarak fotoreseptörler ile koroid kapiller tabakasının dejenerasyonu ilerler 1). Koroid kapiller tabakasının kaybının RPE dejenerasyonu ve fotoreseptör hasarından önce gelmesi bu hastalığın patolojik özelliğidir.
Orta Periferden Başlama Nedeni
Section titled “Orta Periferden Başlama Nedeni”Dejenerasyonun ekvator ve orta periferden başlamasının mekanizması olarak, bu bölgede RPE hücresi başına fotoreseptör yoğunluğunun maksimum olduğu belirtilmiştir 1). Metabolik yükün en yüksek olduğu bölgelerin önce hasar gördüğü düşünülmektedir. Foveada fotoreseptör yoğunluğu nispeten düşüktür ve bu bölge en sona kadar korunur (foveal sparing) 1).
Koroidermi, “yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi yaşa bağlı göz hastalıklarının prototipi” olarak da adlandırılır 1). Normal yaşlanmada da görülen RPE işlev azalmasına benzer bir mekanizmanın genç yaştan itibaren ilerlemesi bu hastalığın özelliğidir.
Retinoskizis birlikteliği konusunda, REP-1 eksikliğine bağlı RPE’nin salgı işlev bozukluğunun rol oynadığı tahmin edilmektedir 5).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Beklentileri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Beklentileri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Gen tedavisi (AAV2.REP1)
Section titled “Gen tedavisi (AAV2.REP1)”Koroidermi için gen tedavisi en ilerlemiş alandır. CHM cDNA’sının (1.96 kb) boyutu AAV’nin taşıma kapasitesine uygundur 1) ve AAV2 vektörü ile subretinal enjeksiyon standart prosedür haline gelmiştir. 2014 yılında MacLaren ve arkadaşları ilk Faz 1/2 klinik çalışmanın sonuçlarını bildirmiş ve en azından kısa vadede belirli bir etkinlik göstermiştir 8). Cerrahi, BSS’nin subretinal boşluğa enjekte edilerek lokal retina dekolmanı oluşturulması ve ardından AAV solüsyonunun enjekte edilmesiyle yapılır 1).
Birden fazla Faz I/II çalışması yürütülmüş olup, 40 hastada medyan ETDRS değişimi +1.5 olmuştur 2). Oxford grubundaki 14 hastada medyan +5.5 ETDRS iyileşmesi bildirilmiştir 2).
Faz III çalışmasına (timrepigene emparvovec / STAR trial) 140 kişi kaydedilmiştir. Birincil sonlanım noktasına (3 satır iyileşme) ulaşılamamıştır, ancak yüksek doz grubunda görme keskinliği değişimi -0.3 ETDRS (kontrol grubu -2.3 ETDRS) olup, 2 satır iyileşmede anlamlı bir etki gözlenmiştir 1).
REGENERATE çalışmasında, erken evre hastalarda düz bölgenin (SW-AF’de homojen otofloresan alanı) korunduğu gözlenmiştir 1). Gelecekteki çalışmalarda birincil sonlanım noktası olarak 2 satır iyileşmenin benimsenmesi önerilmektedir 1).
Diğer araştırma yaklaşımları
Section titled “Diğer araştırma yaklaşımları”Alternatif gen tedavisi
4D-110 (intravitreal enjeksiyon tipi): Subretinal enjeksiyon gerektirmeyen intravitreal enjeksiyon vektörü. NCT04483440’ta test edilmektedir 2).
Ataluren (PTC124): Anlamsız mutasyona sahip yaklaşık %30 hastada okuma geçişi etkisini hedefleyen tedavi 2).
Hücre ve genom düzenleme
iPSC kaynaklı RPE nakli: Kök hücrelerden farklılaştırılmış RPE’nin nakli üzerine araştırmalar devam etmektedir 2).
CRISPR: CHM cDNA’sının gen değişimi kavram kanıtlama aşamasındadır. Cerrahi robotla birlikte kullanımı da araştırılmaktadır 1).
- İmmünsüpresif tedavi: Gen tedavisi sonrası inflamasyon yönetimi için prednizolon 1 mg/kg/gün × 10 gün → azaltma protokolü kullanılır 2).
- Elektronik retina implantı: Son dönem hastalar için görme yardımcı cihazların incelenmesi 2).
- Oksidatif stres müdahalesi: Zebra balığı modelinde temel araştırmalar devam etmektedir 2).
Semptomatik koroidermi (Xq21 büyük delesyonu) ile ilgili olarak, delesyon aralığı ve fenotip arasındaki ilişkinin detaylı analizi ilerlemekte ve genetik anlayış derinleşmektedir 3).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Abdalla Elsayed MEA, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Gene therapy for choroideremia: progress, potential and pitfalls. Expert Opin Biol Ther. 2025;25(3):257-263.
- Abbouda A, Avogaro F, Moosajee M, Vingolo EM. Update on gene therapy clinical trials for choroideremia and potential experimental therapies. Medicina. 2021;57(1):64.
- Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, Alekseev O. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic Genet. 2024;45(5):546-550.
- Ranjan R, Verghese S, Salian R, Manayath GJ, Saravanan VR, Narendran V. OCT angiography for the diagnosis and management of choroidal neovascularization secondary to choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101042.
- Greig LC, Gutierrez KG, Oh JK, Levi SR, Korot E, Tsang SH, Mahajan VB. Multimodal imaging reveals retinoschisis masquerading as retinal detachment in patients with choroideremia. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101543.
- Torm MEW, Eckmann-Hansen C, Christensen SK, Larsen M. A unilateral foveal vitelliform lesion in a choroideremia carrier. Retinal Cases & Brief Reports. 2022;16(5):663-666.
- 日本網膜色素変性症研究会. 網膜色素変性診療ガイドライン（第2版）. 日眼会誌. 2026.
- MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383:1129-1137.