Kon Distrofisi (Cone Dystrophy)

Bir bakışta önemli noktalar

Bu hastalığın özeti

• Kon distrofisi, retina koni hücrelerinin ilerleyici hasarı ile karakterize kalıtsal bir retina hastalığıdır ve genellikle 20-30 yaşlarından sonra görme azalması, fotofobi ve renk görme bozukluğu ile ortaya çıkar.
• Kalıtım şekilleri otozomal dominant, otozomal resesif ve X’e bağlı olabilir; GUCA1A, GUCY2D, RDS, CRX, ABCA4 gibi birçok gen sorumlu tutulmuştur.
• Tipik fundus bulgusu makulada bull’s eye makülopatisidir, ancak fundus normal olabilir ve kesin tanı için ERG gereklidir.
• İlerleyerek çubuk fonksiyonları da bozulursa kon-çubuk distrofisi (cone-rod dystrophy) olarak adlandırılır ve gece körlüğü eklenir.
• Şu anda kanıtlanmış etkili bir tedavi yoktur; fotofobiyi azaltmak için filtreli lensler ve az görme bakımı tedavinin temelini oluşturur.
• Gen tedavisi ve hücre tedavisi araştırmaları devam etmektedir ve genetik tanı, genetik danışmanlık ve gelecekteki tedavi seçenekleri için gereklidir.

1. Kon distrofisi nedir?

Kon distrofisi (cone dystrophy), retina koni hücre fonksiyonunun ilerleyici olarak bozulduğu kalıtsal retina hastalıkları grubudur. Koni hücreleri renkli görme ve merkezi görmeden sorumludur ve hasarları erken dönemde görme azalması, fotofobi ve renk görme bozukluğuna yol açar.

Kalıtsal retina distrofilerinin (IRD) genel prevalansı yaklaşık 1/2000 ila 1/3000’dir ve kon distrofisi bunun bir parçasını oluşturur. ¹⁾ Kon distrofisinin tek başına prevalansı yaklaşık 1/30.000 ila 1/40.000 olarak tahmin edilmektedir. ⁴⁾

• Kalıtım şekli: Otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı olabilir
• Sorumlu genler: Çok sayıda rapor edilmiştir (GUCA1A, GUCA1B, GUCY2D, RDS, CRX, ABCA4 vb.)
• Başlangıç yaşı: Genellikle 20-30 yaş sonrası
• Klinik görünüm: Makula dejenerasyonu eşlik eden tipten fundus bulguları normal olan tipe kadar çeşitlidir

İlerleyerek çubuk fonksiyonunun da bozulduğu durumlar kon-çubuk distrofisi (cone-rod distrofi) olarak adlandırılır. Aslında ileri evrelerde çubuk yanıtlarının da zayıfladığı birçok örnek vardır ve birçok vaka sonunda kon-çubuk distrofisine ilerler. ⁴⁾

Retinitis pigmentosa (RP) ile karşılaştırma: RP, çubuk fotoreseptörlerinin öncelikli olarak hasar gördüğü çubuk-kon distrofisidir ve gece körlüğü ilk belirtidir. Kon distrofisinde ise konlar öncelikli olarak hasar gördüğü için gün körlüğü, fotofobi, renk görme bozukluğu ve görme azlığı ilk belirtilerdir ve erken dönemde gece körlüğü görülmez.

Q Kon distrofisi ile kon-çubuk distrofisi arasındaki fark nedir?

A

Kon distrofisi, kon fonksiyonunun seçici bozukluğudur ve erken dönemde çubuk fonksiyonu korunur. Bu nedenle erken dönemde gece körlüğü yoktur ve karanlıkta görme nispeten iyidir. Ancak ilerleyerek çubuklar da hasar gördüğünde kon-çubuk distrofisine dönüşür ve gece körlüğü ile görme alanı daralması eklenir. Klinik olarak saf kon distrofisi olarak kalan örnek azdır ve çoğu sonunda kon-çubuk distrofisine ilerler. ⁴⁾

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

• Görme azlığı: Merkezi görme fonksiyonunun bozulmasıyla ilerleyici şekilde azalır. Genellikle 20-30 yaş sonrası başlar
• Fotofobi (gün körlüğü): Aydınlık ortamda şiddetli rahatsızlık ve görme azlığı. Karanlık yerde görme nispeten iyi korunur
• Renk görme bozukluğu: Renkleri ayırt etmede zorluk. Edinsel renk görme bozukluğu olarak ortaya çıkar
• Gece körlüğü yok (erken dönem): Çubuk fonksiyonu korunduğu sürece gece körlüğü olmaz. İleri evrede çubuklar da hasar görür ve gece körlüğü eklenir

Hastalık evresi	Ana belirtiler	Çubuk fonksiyonu	Ayırıcı tanıda önemli noktalar
Erken dönem	Görme azalması, fotofobi, renk görme bozukluğu	Normal	Retinitis pigmentozanın (RP) aksine (RP gece körlüğü ile başlar)
İlerlemiş dönem	Yukarıdakilere ek olarak gece körlüğü ve görme alanı daralması	Azalmış	Konik-çubuk distrofisine geçiş

Fundus ve test bulguları

Fundus bulguları:

• Bull’s eye makülopati: Makülada halka şeklinde atrofik lezyon oluşumu. Floresein anjiyografide daha net görülür. ⁴⁾
• Spesifik olmayan maküler atrofi: Halka şeklinde olmayan atrofik lezyonlar gösteren tip de mevcuttur
• Normal fundus tipi: Fundus bulguları normal görünen koni distrofisi; ERG olmadan teşhis edilemez

ERG bulguları (kesin tanı için gereklidir):

• Konik yanıtı (30-Hz flicker yanıtı): Kaybolmuş veya belirgin şekilde azalmış
• Karanlıkta ERG (çubuk yanıtı): Erken evrede korunur
• İlerlemiş evre: Çubuk yanıtı da azalır → koni-çubuk distrofisine geçişi gösterir
• Fundusun normal olduğu olgularda, ERG olmadan tanı mümkün değildir⁴⁾

Q Koni distrofisinde fundus normal görünebilir mi?

A

Erken evrede veya bazı tiplerde fundus bulguları normal görünebilir. Bu nedenle sadece fundus muayenesi ile gözden kaçabilir. Görme azalması, fotofobi ve renk görme bozukluğu olan hastalarda tanı için ERG yapılması zorunludur. Bull’s eye makülopati tipik bir bulgudur, ancak bazen sadece floresein anjiyografi ile net olarak ortaya çıkar.

3. Nedenler ve risk faktörleri

Kalıtım şekli ve sorumlu genler

Kalıtım şekli otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı olabilir. Genetik danışmanlıkta, aile içi risk değerlendirmesi için kalıtım şeklinin belirlenmesi önemlidir.²⁾

Fototransdüksiyon kaskadı ile ilişkili genler

GUCA1A (6p21.1): Guanilat siklaz aktive edici protein 1’i (GCAP1) kodlar. Çoğunlukla otozomal dominant kalıtım. cGMP düzenlenmesinde rol oynar.⁵⁾

GUCA1B (6p21.1): GCAP2’yi kodlar. GUCA1A ile benzer işlev. Otozomal dominant kalıtım.

GUCY2D (17p13.1): Retinal guanilat siklazı (RetGC-1) kodlar. Otozomal dominant kalıtım. cGMP sentezinde rol oynar. Ayrıca Leber konjenital amorozunun da sorumlu genidir.⁵⁾

Yapı ve transkripsiyon ile ilişkili genler

RDS/PRPH2 (6p21.1): Periferin 2’yi kodlar. Fotoreseptör dış segment disk membran yapısında rol oynar. Dış segmentte instabilite ve yıkıma neden olur.⁴⁾

CRX (19q13.33): Konilerin ve çubukların farklılaşması ve devamlılığı için gerekli transkripsiyon faktörü. Otozomal dominant kalıtım. Ekspresyon paternindeki anormallik fotoreseptör dejenerasyonuna yol açar.⁴⁾

Retinal Metabolizması ile İlgili Genler

ABCA4 (1p22.1): ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısı. All-trans-retinal’in dış segmentten atılımında rol oynar. Otozomal resesif kalıtım. ⁵⁾

Mutasyon lipofuskin birikimine → RPE ve fotoreseptör toksisitesine → koni dejenerasyonuna yol açar. Aynı zamanda Stargardt hastalığının ana genidir ve mutasyon tipine göre Stargardt hastalığı, koni distrofisi ve koni-çubuk distrofisi spektrumunu oluşturur. ⁶⁾

Genetik Danışmanlık Hakkında

Koni distrofisi kalıtsal bir hastalıktır. Kalıtım şekline göre aile içinde hastalanma riski değişir. Genetik test yapılması, gelecekteki gen tedavisi için uygunluk değerlendirmesi ve aile içi risk değerlendirmesini mümkün kılar. Bir genetik uzmanına veya sertifikalı genetik danışmana danışmanız önerilir.

Q Koni distrofisi kalıtsal mıdır?

A

Kalıtsal bir hastalıktır ve otozomal dominant, otozomal resesif veya X’e bağlı olarak kalıtılabilir. Otozomal dominant kalıtımda ebeveynden çocuğa dikey geçiş olur ve her çocukta %50 hastalanma olasılığı vardır. Otozomal resesif kalıtımda her iki ebeveyn taşıyıcı ise çocukta hastalanma olasılığı %25’tir. Birçok sorumlu gen bildirilmiştir ve genetik test ile tanımlanabilir. Kalıtım şekline göre aile içi risk farklılık gösterdiğinden, bir genetik uzmanına veya sertifikalı genetik danışmana danışılması önerilir. ²⁾

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Başlıca Testler

ERG kesin tanı için gereklidir ve genetik test ile sorumlu genin tanımlanması önerilir. ²⁾

ERG (Elektroretinografi)

Tanının altın standardı: Fundus bulguları normal olan tiplerde bile ERG ile tanı konulabilir.

Koni distrofisinin karakteristik bulguları:

• Fotopik ERG (koni yanıtı): Belirgin azalma veya kaybolma
• 30-Hz flicker yanıtı: Kaybolma veya belirgin zayıflama
• Karanlıkta görme ERG (çubuk yanıtı): Erken evrede normal ila hafif anormallik

İlerlemiş evre bulguları: Çubuk yanıtında azalma → koni-çubuk distrofisine geçişi gösterir

Görüntüleme

Floresein anjiyografi (FA): Bull’s eye makülopatinin doğrulanmasında yararlıdır. Hedef benzeri maküler patern, oftalmoskopiye göre daha net görülür

OCT: Foveal dış tabaka yapısının değerlendirilmesi. Elipsoid zon (EZ) değişiklikleri/kaybı kantitatif olarak değerlendirilebilir. ⁴⁾

Fundus otofloresansı (FAF): Makulada anormal floresans paternlerinin saptanması. Lezyon aktivitesinin değerlendirilmesinde yararlıdır. ⁴⁾

Genetik test ve diğer

Genetik test: IRD genetik test kılavuzu ²⁾‘e uygun IRD gen paneli testi (yeni nesil dizileme) önerilir

Renk testi: İshihara renk plakaları, Panel D-15 ve anomaloskop ile renk görme kusurunun derecesi ve ekseni değerlendirilir

Görme alanı testi: Santral skotom tespiti. Goldman perimetri veya statik otomatik perimetri

Gen tanımlamanın önemi: Tanının doğrulanması, genetik danışmanlık, gen tedavisi klinik çalışmalarına katılım uygunluğunun belirlenmesi ²⁾

Ayırıcı tanı

Hastalık adı	Başlangıç zamanı	Ana belirtiler	ERG bulguları	Ayırıcı tanı noktaları
Retinitis pigmentosa (rod-kon distrofisi)	Çocukluk-genç erişkinlik	Gece körlüğü → görme alanı daralması → görme azalması	Önce rod yanıtında azalma	Rod fonksiyonu önce bozulur. Gece körlüğü ilk belirti
Stargardt hastalığı	10-20’li yaşlar	Görme azalması, santral skotom	Normal-hafif anormal	ABCA4 mutasyonu. Makulada sarı benekler. ERG nispeten korunmuş
Konjenital renk görme bozukluğu	Konjenital	Sadece renk görme	Normal	İlerleyici değil. Görme ve ERG normal. Sadece renk görme bozukluğu
Akromatopsi (Tam Renk Körlüğü)	Doğuştan	Görme azlığı, nistagmus, fotofobi, renk görme kaybı	Koniler kaybolmuş, çubuklar normal	Doğuştan, ilerleyici değil. CNGA3/CNGB3 mutasyonları. 3)
Hidroksiklorokin retinopatisi	İlaç kullanımı sonrası	Görme azlığı, renk görme bozukluğu	Konilerde zayıflama	İlaç öyküsü ile ayırt edilir. Bull’s eye bulgusuna benzer

Q Kon distrofisi nasıl teşhis edilir?

A

Elektroretinografi (ERG) kesin tanı için gereklidir. Kon yanıtında (30-Hz flicker yanıtı) belirgin azalma veya kayıp ve çubuk yanıtının korunması karakteristik bulgulardır. Fundusun normal göründüğü tipler de olduğundan, görme azlığı, fotofobi ve renk görme bozukluğu olan hastalarda ERG yapılması tanının anahtarıdır. Kesin tanı için genetik test önerilir ve sorumlu genin belirlenmesi genetik danışmanlık ve gelecekteki tedavi seçenekleri için önem taşır. ²⁾

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Mevcut Durum

Etkili ve kesin bir tedavi yoktur; tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Semptomatik ve destekleyici tedavi

Tedavi yöntemi	Amaç	Detaylar
Işık koruyucu lensler	Fotofobinin azaltılması	Her hasta için uygun gri veya kahverengi filtrelerin seçilmesi. Yaşam kalitesini iyileştirmede etkilidir
Refraksiyon düzeltmesi	Görmenin en üst düzeye çıkarılması	Uygun gözlük veya kontakt lens reçetesi verilmesi
Az görme rehabilitasyonu	Günlük yaşam desteği	Büyüteç, büyüteçli okuma cihazı, dijital büyüteç, akıllı telefon uygulamaları, metin okuma
Sosyal destek	Yaşam kalitesinin sağlanması	Engelli kimlik kartı ve yardımcı cihaz maliyet desteği sisteminin kullanımı

Genetik Danışmanlık

Genetik test ile sorumlu genin belirlenmesi, kalıtım şeklinin doğrulanması ve aile içi risk değerlendirmesi için gereklidir. Gelecekteki gen tedavisi klinik çalışmalarına katılıma hazırlık amacıyla genetik test yapılması önerilir. ²⁾

Tedavide Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Şu anda kesin bir tedavi yoktur ve gen tedavisi araştırma aşamasındadır
• Ticari olarak ‘gen tedavisi’ vaat eden onaysız tedavilere karşı dikkatli olunmalıdır
• Düzenli göz muayeneleri ile takip (ERG, OCT, görme keskinliği, görme alanı, renk görme testleri) önemlidir
• Işık filtreleyen lenslerin rengi ve yoğunluğu kişiden kişiye büyük farklılık gösterir. Göz doktoru veya az görme uzmanı ile danışarak optimize edilmelidir

Q Kon distrofisi için etkili bir tedavi var mı?

A

Şu anda görmeyi geri kazandıran kanıtlanmış bir tedavi yoktur. Işık filtreleyen lenslerle fotofobinin azaltılması, büyüteç ve büyütmeli okuma cihazları gibi az görme rehabilitasyonu tedavinin temelini oluşturur. Gen tedavisi araştırmaları devam etmekte olup, kon distrofisinin başlıca genlerini (GUCY2D, GUCA1A vb.) hedef alan preklinik çalışmalar ilerlemektedir. Gelecekteki tedavilere hazırlık için genetik test yapılması önerilir. ²⁾

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

Kon Fototransdüksiyon Kaskadının Bozukluğu

Normal kon fotoreseptörlerinde ışık iletim mekanizması şu şekildedir:

• Karanlıkta: Hücre içi cGMP konsantrasyonu yüksektir, CNG kanalları açıktır, Na⁺ ve Ca²⁺ girişi ile hücre depolarize halde kalır
• Işığa maruz kalma: Opsin aktivasyonu → Transdüsin (G proteini) aktivasyonu → Fosfodiesteraz (PDE) aktivasyonu → cGMP yıkımı → CNG kanallarının kapanması → Hiperpolarizasyon
• Negatif geri bildirim: GCAP (GUCA1A/GUCA1B tarafından kodlanan GCAP proteini) Ca²⁺‘ye bağlanarak RetGC’nin (GUCY2D tarafından kodlanan) aktivitesini düzenler ve cGMP üretimini kontrol eder

Başlıca genlerin patolojik mekanizması

• GUCA1A mutasyonu: GCAP’ın Ca²⁺ duyarlılığında değişiklik → RetGC’nin sürekli aktivasyonu → aşırı cGMP üretimi → kronik Ca²⁺ yüklenmesi → koni dejenerasyonu⁵⁾
• GUCY2D mutasyonu: RetGC-1’in yapısal aktive edici mutasyonu → aşırı cGMP → koni toksisitesi. Leber konjenital amorozu ile spektrum oluşturur⁵⁾
• RDS/PRPH2 mutasyonu: Fotoreseptör dış segment disk membranında yapısal anormallik → dış segmentin instabilitesi ve yıkımı → fotoreseptör dejenerasyonu⁴⁾
• CRX mutasyonu: Koni ve çubukların farklılaşması ve devamlılığı için gerekli gen ekspresyon programında anormallik → fotoreseptör dejenerasyonu⁴⁾
• ABCA4 mutasyonu: all-trans-retinal’in dış segmentten atılımında bozukluk → lipofuskin (A2E) birikimi → RPE ve fotoreseptör toksisitesi → koni dejenerasyonu⁵⁾

Progresif dejenerasyonun ortak mekanizması

• cGMP birikimi → Ca²⁺ yüklenmesi → mitokondriyal disfonksiyon → apoptoz/nekroz⁵⁾
• Koni dejenerasyonu önce gelir ve ileri evrede çubuklar da sekonder olarak hasar görür (koni-çubuk distrofisine geçiş)
• Çubukların sekonder hasar mekanizması: Konilerden salgılanan besleyici faktörlerin (RdCVF gibi) azalmasının rol oynadığı düşünülmektedir⁵⁾
• Gen tedavisinin etkinliği kalan fotoreseptör sayısına bağlı olduğundan, dejenerasyon ilerlemeden erken müdahale önemlidir¹⁾

7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri

Hastalar için: Lütfen okuyun

Aşağıdaki içerikler henüz araştırma aşamasında veya klinik deneylerdedir ve genel hastanelerde sunulan standart tedavi değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelerle ilgili uzmanlara yönelik referans bilgilerdir.

IRD için gen tedavisindeki ilerlemeler

Kalıtsal retina distrofileri (IRD) için gen tedavisi hızla ilerlemektedir. RPE65 ile ilişkili IRD için voretigene neparvovec’in (Luxturna) onaylanmasının ardından, diğer genleri hedef alan tedavilerin geliştirilmesi devam etmektedir. ¹⁾ Gen tedavisinin etkinliği kalan fotoreseptör hücre sayısına bağlı olduğundan, çocukluk döneminde veya hastalığın erken evrelerinde müdahale önemli kabul edilmektedir. ¹⁾

Kon distrofisi için gen tedavisi araştırmaları

• GUCY2D hedefi: Otozomal dominant kon distrofisinin ana nedensel geni. AAV vektörü kullanılarak gen yerine koyma ve gen susturma (antisens oligonükleotid) üzerine preklinik çalışmalar devam etmektedir ⁴⁾
• GUCA1A hedefi: Gain-of-function mutasyonlarına karşı RNA interferans (RNAi) tedavisi araştırmaları ⁵⁾
• ABCA4 hedefi: Stargardt hastalığı dahil ABCA4 ile ilişkili tüm spektrumu hedef alan gen tedavisi klinik çalışmaları devam etmektedir ⁴⁾
• CNGA3/CNGB3 hedefi (Akromatopsi): Faz I/II klinik çalışmalar güvenlik ve kısmi görme iyileşmesi bildirmiştir ve ilişkili kon distrofisine uygulanması beklenmektedir ³⁾⁷⁾

Diğer araştırma yaklaşımları

• Kök hücre tedavisi: iPSC kaynaklı retina hücre nakli üzerine araştırmalar devam etmektedir ¹⁾
• Nöroprotektif tedavi: Siliyer nörotrofik faktör (CNTF) vb. ile kon sağkalımının desteklenmesi
• Optogenetik: Kalan retina ganglion hücrelerine ışığa duyarlılık kazandırma yaklaşımı. İleri dejenerasyon vakalarında uygulanması araştırılmaktadır ⁸⁾
• RdCVF uygulaması: Çubuk kaynaklı kon koruyucu faktörün dışsal uygulaması ile kon dejenerasyonunun geciktirilmesi ⁵⁾

Zorluklar ve gelecek perspektifi

• Yüksek genetik heterojenite, her nedensel gen için ayrı tedavi geliştirilmesini gerektirmektedir ⁴⁾
• Tanıdaki gecikme tedavi müdahalesinde gecikmeye yol açar, bu nedenle erken genetik tanının yaygınlaştırılması bir zorluktur
• AAV vektörünün immünojenitesi ve uzun dönem etkinliği araştırılmaktadır ⁷⁾
• Ülke içinde, kalıtsal retina distrofisi genetik test kılavuzuna dayalı altyapı geliştirme çalışmaları devam etmektedir ²⁾

8. Kaynaklar

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025.
2. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班. 遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン. 日眼会誌. 2023;127(6):628-633.
3. Michalakis S, Gerhardt M, Rudolph G, Priglinger S, Priglinger C. Achromatopsia: Genetics and Gene Therapy. Mol Diagn Ther. 2022;26(1):51-59.
4. Gill JS, Georgiou M, Kalitzeos A, Moore AT, Michaelides M. Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy. Br J Ophthalmol. 2019;103(5):711-720.
5. Roosing S, Thiadens AA, Hoyng CB, Klaver CC, den Hollander AI, Cremers FP. Causes and consequences of inherited cone disorders. Prog Retin Eye Res. 2014;42:1-26.
6. Michaelides M, Hunt DM, Moore AT. The cone dysfunction syndromes. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):291-297.
7. Baxter MF, Borchert GA. Gene Therapy for Achromatopsia. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9739.
8. Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions. Br J Ophthalmol. 2017;101(9):1147-1154.