Stargardt hastalığı (STGD), otozomal resesif geçiş gösteren makula distrofisinin prototipidir; makulada duyusal retina ve RPE atrofisi ile çevresinde dağınık çok sayıda sarı leke (flek) ile karakterizedir. En önemli neden olan gen ABCA4’tür (ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı) ve ABCA4 genine bağlı retina dejenerasyonu oldukça çeşitli fenotipler gösterir. Klasik Stargardt hastalığından (makula sınırlı) koni-çubuk distrofisine ve retinitis pigmentosa benzeri fenotipe kadar aynı gen mutasyonuna bağlı geniş bir hastalık spektrumu tanınmaktadır.
1909’da Alman göz doktoru Karl Stargardt, 7 ailesel makula dejenerasyonu vakasını ilk kez bildirdi. 1) 1962’de Franceschetti, fundusta sarı-beyaz benekler (flek) içeren vakaları bağımsız olarak “Fundus Flavimakulatus” olarak tanımladı. 1) 1976’da Fishman, Evre I-IV sınıflandırmasını oluşturdu. 3) 1997’de Allikmets ve arkadaşları ABCA4 genini klonladı 4) ve günümüzde her ikisi de ABCA4 ilişkili retinopati olarak aynı hastalık spektrumu içinde değerlendirilmektedir. 1)
Prevalansının 1:8.000-10.000 olduğu tahmin edilmektedir ve kalıtsal makula hastalıkları arasında en sık görülenidir. 1) ABCA4 patojenik varyant taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/20’dir ve 1.200’den fazla patojenik mutasyon rapor edilmiştir. 1) Başlangıç yaşı genellikle çocukluktan 30’lu yaşlara kadar değişir, ancak erişkin başlangıçlı vakalar da mevcuttur. Erken başlangıç daha hızlı ilerleme ve kötü prognoz ile ilişkilidir. 5)
Geçmişte ayrı hastalıklar olarak kabul edilirken, günümüzde her ikisi de ABCA4 gen mutasyonlarının neden olduğu aynı hastalık spektrumu olarak anlaşılmaktadır. 1) Flek dağılımı ve başlangıç yaşında farklılıklar olmakla birlikte genetik arka plan ortaktır. Stargardt hastalığında makula tutulumu ön plandayken, fundus flavimaculatus’ta flekler arka kutuptan perifere kadar geniş bir alana yayılma eğilimindedir.
Tanısal triad (aşağıdaki üç bulgunun bir arada olması ABCA4 ilişkili retinopatiyi güçlü bir şekilde düşündürür) 1):
Bull’s eye maculopathy (boğa gözü makülopatisi), ABCA4 ilişkili retinopatilerin yaklaşık %20’sinde görülür. 1) c.5882G>A mutasyonu (p.Gly1961Glu) taşıyan hastalarda aşırı sıklıkta ortaya çıkar ve santral makülada sınırlı dairesel atrofi olarak tanı triadı 3 bulgusundan önce geldiği için erken tanıyı zorlaştırabilir.
Fishman ve arkadaşları Stargardt hastalığının fundus bulgularını Evre I-IV olarak sınıflandırmıştır. 3)
| Evre | Makula bulgusu | Flek |
|---|---|---|
| I | Atrofi yok veya hafif (dövülmüş bronz görünümü) | Sadece makula çevresi |
| II | Makula atrofisi var | Sadece makula çevresi |
| III | Makula atrofisi var (flek emilimi ilerlemiş) | Makula + arka kutup |
| IV | Yaygın koroid atrofisi (RP benzeri fundus) | Arka kutuptan perifere |
İleri evrede (Evre IV), kemik iğnesi şeklinde pigmentasyon, optik disk solukluğu ve damar incelmesi gibi RP benzeri görünüm ortaya çıkar.1) ERG’de koni ve çubuk yanıtları kaybolabilir.
Bull’s eye makülopatisi (hedef makula), ABCA4 ilişkili retinopatilerin yaklaşık %20’sinde görülür, ancak klorokin/hidroksiklorokin retinopatisi, koni distrofisi ve PRPH2 ilişkili patern distrofisi gibi diğer hastalıklarda da görülür. Stargardt hastalığına özgü bir bulgu değildir; floresein anjiyografi, FAF ve genetik testi içeren kapsamlı değerlendirme gereklidir.
| Tip | Gen | Kalıtım Şekli | Özellikler |
|---|---|---|---|
| STGD1 | ABCA4 | Otozomal resesif | Hastaların çoğunluğu. 1200’den fazla patojenik varyant bilinmektedir1) |
| STGD3 | ELOVL4 | Otozomal dominant | Yağ asidi metabolizma bozukluğu. Klinik ve patolojik olarak STGD1’den farklıdır1) |
| STGD4 | PROM1 | Otozomal dominant | Resesif tip, RP benzeri fenotip 1) |
STGD1 (ABCA4 mutasyonu) otozomal resesif kalıtılır. Her iki ebeveyn de taşıyıcıysa, her gebelikte çocuğun hastalığa yakalanma olasılığı %25’tir. Genel popülasyonda ABCA4 patojenik varyant taşıyıcı sıklığı yaklaşık 1/20 olduğundan, birçok taşıyıcı durumunun farkında değildir. Genetik danışmanlık alınması ve aile bireylerine genetik test yapılması önerilir. 1)
Tanı için klinik bulgular (tanı triadı) + multimodal görüntüleme + genetik test kombinasyonu önemlidir. Yalnızca klinik tanı ile vakaların %10-15’i ABCA4 dışındaki gen mutasyonlarına bağlı fenokopi (benzer fenotip) olabilir. 1)
Floresein Anjiyografi (FA)
Karanlık koroid (dark choroid): Floresein anjiyografinin erken döneminde koroid floresansının bloke olduğu bir fenomendir. ABCA4 mutasyonlu vakaların yaklaşık %62’sinde görülür. 1) Stargardt hastalığına nispeten spesifik önemli bir bulgudur. RPE’deki lipofusinin arka plan floresansını bloke etmesi nedeniyle ortaya çıkar. Tüm vakalarda görülmez.
Beneklerin floresans paterni: Taze benekler hiperfloresan, eski benekler hipofloresandır. 1)
Fundus Otofloresansı (FAF)
Atrofi alanı: RPE hücre kaybına bağlı olarak düşük otofloresans. Atrofi ilerlemesinin izlenmesinde faydalıdır. 1)
Benekler: Lipofusin birikimi nedeniyle yüksek otofloresans. FA uygulaması zor olan çocuklarda da kullanılabilir.
Kantitatif otofloresans (qAF): Hastalık ilerlemesinin değerlendirilmesinde objektif bir gösterge olarak umut vericidir. 9)
OCT
Dış segment/eliptoid bant (EZ bandı): Makula merkezinde EZ bandının kaybı, görme prognozu ile ilişkilidir. 1)
RPE değişiklikleri: RPE tabakasında düzensizlik ve atrofi görüntülenir. FA’nın zor olduğu çocuklarda tanıda faydalıdır.
ELM (dış sınırlayıcı membran): Erken değişiklik olarak ELM kalınlaşması bildirilmiştir. 10)
ERG: Erken dönemde tam alan ERG sıklıkla normaldir. Lezyon alanının yaygınlığını tahmin etmede faydalıdır. İleri dönemde belirgin azalma (RP benzeri) görülür.
Genetik test: ABCA4 dahil kapsamlı genetik tarama (WES/panel testi), kesin tanı, genetik danışmanlık ve gelecekteki gen tedavisi uygunluğunun belirlenmesinde faydalıdır. 1) Fenokopileri (PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 vb. mutasyonlarına bağlı benzer fenotipler) dışlamak için gereklidir.
| Ayırıcı tanı | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| PRPH2 ilişkili patern distrofisi | Otozomal dominant. Tanısal triadın üç bulgusunu taklit edebilir. Eksik penetransa dikkat edin. 1) |
| Retinitis pigmentosa (RP) | İleri STGD1, RP benzeri fundus görünümü verebilir. Gece körlüğü ve görme alanı daralması öyküsü ayırıcı tanıda ipucudur. 1) |
| Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) | Geç başlangıçlı STGD1 ile klinik olarak benzerdir. Aile öyküsünde AMD’li bireylere dikkat edin. 1) |
| Best hastalığı | Yumurta sarısı benzeri lezyonlar karakteristiktir. BEST1 gen mutasyonu. EOG’de anormallik görülür. |
| Hidroksiklorokin retinopatisi | Bull’s eye benzeri bulgular. İlaç öyküsünün sorgulanması önemlidir |
| Psikojenik görme azlığı | Erken dönemde fundus bulguları az olduğunda yanlış tanı konma olasılığı yüksektir |
Kesin bir tedavi yoktur; tedavinin temelini ilerlemeyi yavaşlatmak ve görme fonksiyonunu korumak oluşturur.
Işığa maruziyetten kaçınma
UV ve güçlü ışığın engellenmesi: Işığa maruziyetin lipofusin birikimini hızlandırdığı düşünülmektedir. UV korumalı güneş gözlüklerinin düzenli kullanımı önerilir. 1)
A vitamini kısıtlaması: ABCA4 mutasyonunda görsel döngü bozulduğu için A vitamini takviyeleri ve balık yağının aşırı tüketiminden kaçınılmalıdır.
Az görme rehabilitasyonu
Büyüteç ve monoküler: Kalan görme fonksiyonunun maksimum kullanımı için.
Filtreli gözlük: Fotofobiyi azaltmada faydalıdır.
Eğitim desteği: Okul çağında büyük puntolu ders kitapları, oturma düzeni ayarlamaları ve tablet kullanımı önemlidir.
Sosyal destek: Görme engelli kimliği alınması ve iş desteği ile işbirliği.
Araştırma aşamasındaki tedaviler
Gen tedavisi: AAV ve dual AAV vektörleri ile ABCA4 gen takviyesi, CRISPR/Cas9 ve AON tedavisine yönelik klinik çalışmalar devam etmektedir.
Kök hücre tedavisi: hESC kaynaklı RPE hücre nakli ile ilgili klinik araştırmalar. 13)
Bileşik tedavisi: ALK-001 (döteryumlu A vitamini) ve emiksuostat hidroklorür vb.
Otozomal resesif kalıtımda, taşıyıcı ebeveynlerden etkilenmiş bir çocuk doğma olasılığı her gebelik için %25’tir. Genetik test sonuçlarına dayalı aile içi taşıyıcı taraması mümkündür ve gelecekteki gen tedavisi uygunluğunun belirlenmesinde genetik tanı önemlidir. 1)
ABCA4’ü hedef alan birden fazla gen tedavisi klinik çalışması devam etmektedir, ancak 2026 itibarıyla genel tıbbi uygulama olarak kullanılabilecek aşamada değildir. Ayrıntılar için güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri bölümüne bakınız. Katılmak isteyenlerin uzman merkezlere başvurması gerekmektedir.
Stargardt hastalığının temel patofizyolojisi görsel döngü bozukluğu ve lipofuskin birikimidir.
ABCA4 proteini, fotoreseptör dış segment disk membranında lokalize olan memeli ABC taşıyıcıları arasındaki tek importördür ve flippaz olarak işlev görür. 11) N-retiniliden-fosfatidiletanolamin (NRPE) ve fosfatidiletanolamin (PE)‘yi disk lümeninden sitoplazmik tarafa taşıyarak all-trans-retinal birikimini önler. 11) ABCA4 ayrıca RPE’de de eksprese edilir ve RPE’de ek bir rolü olduğu düşünülmektedir. 1)
Bu bozukluklar all-trans-retinalin dimerleşmesine ve A2E (N-retiniliden-N-retinil-etanolamin) oluşumuna yol açar. A2E, RPE hücrelerinin lizozomlarında birikerek lipofusin oluşturur ve hücresel toksisite gösterir.
Ferroptoz, demir bağımlı lipid peroksidasyonu ile düzenlenen bir hücre ölümüdür. A2E birikiminin RPE hücrelerinde oksidatif stresi artırdığı ve ferroptozu indüklediği düşünülmektedir.2) Ferroptoz inhibitörleri, Stargardt hastalığı için yeni bir tedavi hedefi olarak araştırılmaktadır.
Zampatti ve ark. (2023), ABCA4 mutasyonu olmayan Stargardt hastalarında dünyada ilk kez RDH8’in bileşik heterozigot mutasyonlarını tanımladı. 2) Bu keşif, görsel döngünün ikinci aşamasında (all-trans-retinalin indirgenmesi) RDH8’in önemini göstermekte ve ferroptoz yolu ile TLR3 aktivasyonunu yeni tedavi hedefleri olarak önermektedir. 2)
İnsan ESC kaynaklı RPE hücre transplantasyonunun Faz I/II çalışmasında güvenlik doğrulanmış ve 9 hastanın çoğunda karşı göze kıyasla görme fonksiyonunda iyileşme eğilimi gösterilmiştir. 13) Bununla birlikte, ABCA4 esas olarak fotoreseptörlerde eksprese edildiğinden, yalnızca RPE hücrelerinin takviyesinin uzun vadeli etkisi sınırlı olabilir ve RPE + fotoreseptör kompozit greft transplantasyonu gelecekteki bir yön olarak değerlendirilmektedir. 1)
