Klorokin (CQ)‘in uzun süreli kullanımına bağlı her iki gözde makula hasarı ile karakterize retinopati ilk kez 1959’da rapor edilmiştir. Japonya’da ilk vaka 1962’de bildirilmiş ve 1975’e kadar çok sayıda vaka sosyal bir sorun haline gelmiş, CQ kullanımı kısıtlanarak üç büyük ilaç felaketinden biri olmuştur.
Hidroksiklorokin (HCQ, ticari adı Plaquenil®) bu dersler ışığında tanıtılan nispeten daha güvenli bir alternatiftir. Toksisitesi CQ’nun yaklaşık yarısı kadardır4) ve romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve Sjögren sendromu gibi otoimmün hastalıklarda yaygın olarak kullanılır. Japonya’da Romatoloji Derneği ve Dermatoloji Derneği öncülüğünde yapılan klinik çalışmaların ardından Eylül 2015’te SLE ve kutanöz LE için onay almış ve son yıllarda bu ilaca ihtiyaç duyan hasta sayısı istikrarlı bir şekilde artmaktadır.
HCQ, CQ gibi uzun süreli kullanımda retinal toksisite riski taşır. HCQ’nun etki mekanizması, lizozomlarda birikerek pH’ı yükseltmesi ve Toll benzeri reseptör (TLR) aktivasyonunu inhibe ederek immünomodülatör etki göstermesidir8). Ayrıca antiinflamatuvar, immünomodülatör ve antikoagülan özelliklere sahiptir4, 8).
5 yıldan uzun süreli kullanımda insidans yaklaşık %0.5’e ulaşır. 10 yılda yaklaşık %2, 20 yıldan fazla ise yaklaşık %20’ye yükseldiği bildirilmiştir8, 12). Retinal toksisite genellikle geri dönüşümsüzdür ve erken teşhis ile ilacın kesilmesi en iyi yaklaşımdır.
Erken dönemde genellikle asemptomatiktir ve muayenede merkezi görme hassasiyetinde azalma saptanır. Semptomlar ortaya çıktığında, genellikle önemli derecede retina hasarı ilerlemiştir.
Başlıca sübjektif belirtiler şunlardır:
Erken dönem genellikle asemptomatik olduğundan, yalnızca sübjektif belirtilere güvenilemez. Renk görmede değişiklik (özellikle kırmızı), merkezi görmede zorluk, okuma güçlüğü, kamaşma veya görüntüde bozulma hissederseniz derhal bir göz doktoruna başvurmanız önemlidir. Düzenli tarama testleri (bkz. Tanı ve Test Yöntemleri bölümü) toksisitenin erken tespiti için gereklidir.
Hastalığın evresine göre karakteristik bulgular görülür.
Erken bulgular: Fovea refleksinin kaybı, makulada ince granüler görünüm ve depigmente alanlar. Neredeyse hiç sübjektif semptom yoktur.
İlerlemiş bulgular: Bull’s eye makülopati (halkasal atrofi) karakteristik bir bulgudur. Fovea çevresinde halkasal RPE atrofisidir ve görünümü boğa gözüne benzediği için bu ad verilmiştir. Daha ileri evrelerde arteriyel daralma ve optik atrofi eşlik eder.
SD-OCT bulguları: Parafoveal bölgede dış tabakanın (eliptik zon) incelmesi erken değişiklik olarak tespit edilebilir.
Dağılım paterninde ırksal farklılıklar: Tipik parafoveal tip (beyazlarda yaygın) ve perifoveal tip (Asyalılar ve siyahlarda yaygın) olmak üzere iki ana patern vardır. Asyalılarda %55, siyahlarda %21 ve Hispaniklerde %5 perifoveal tip görülürken, beyazlarda bu oran %1.8’dir ve büyük farklılık gösterir10).
Makula ödemi (CME) birlikteliği: Nadir olmakla birlikte, HCQ toksisitesine kistoid makula ödemi eşlik edebilir3, 10).
Deri pigmentasyonu: Göz bulgularına ek olarak, bazı hastalarda mavi/gri renkte deri pigmentasyonu görülebilir4).
Peng ve ark. (2024), uzun süreli HCQ kullanımı (400 mg/gün, 3 yıl) sonrası bull’s eye makülopati ve deri pigmentasyonu gelişen 65 yaşında bir RA hastasını bildirdi4). Deri ve göz lezyonları paralel olarak ilerleyebilir.
Alex ve ark. (2025), 7 yıl HCQ kullanımı (200 mg günde iki kez) sonrası eliptik zon (EZ) yıkımı gözden kaçan 68 yaşında bir SLE hastasının olgu serisini bildirdi6). Düzenli taramaya rağmen ince değişiklikler atlanmış olup, testlerin yorumlanmasında yeterli dikkat gereklidir.
CQ/HCQ retinotoksisitesinin gelişiminde birden fazla risk faktörü rol oynar.
Aşağıdaki tablo, kullanım süresi ve toksisite riskini göstermektedir8, 12).
| Kullanım Süresi | Toksisite Riski |
|---|---|
| 5 yıldan az | %1’den az |
| 10 yıl | Yaklaşık %2 |
| 20 yıldan fazla | Yaklaşık %20 |
Doz
HCQ eşiği: Günlük doz >5 mg/kg/gün (ideal vücut ağırlığı) riski artırır11). Önceden >6.5 mg/kg/gün tehlikeli kabul edilirken, AAO 2016 ile HCQ >5 mg/kg/gün (ideal vücut ağırlığı) olarak sıkılaştırılmıştır.
CQ eşiği: >3.0 mg/kg/gün riski artırır.
Kümülatif doz: HCQ >1000 g, CQ >460 g yüksek risk göstergesidir.
Kullanım süresi
5 yıldan az: Risk %1’den az ve düşüktür.
20 yıldan fazla: Risk yaklaşık %20’ye yükselir8, 12). 5 yıldan uzun süreli kullanımda yaklaşık %0.5’e ulaşır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
eGFR<60: Böbrek atılımının azalmasıyla HCQ kan konsantrasyonu yükselir ve toksisite riski artar8).
Böbrek hastalığı olan hastalarda özellikle dikkatli izlem gereklidir.
Diğer risk faktörleri
Obezite: Dozun gerçek vücut ağırlığına değil, ideal vücut ağırlığına göre ayarlanması önerilir8).
Tamoksifen ile birlikte kullanım: Retinal toksisite riskini artırır.
İleri yaş ve karaciğer fonksiyon bozukluğu: Metabolizma ve atılımı etkileyerek kan konsantrasyonunun yükselmesine neden olur.
Mevcut retina hastalıkları ve makülopati: Toksisitenin değerlendirilmesini zorlaştırır.
Tedavi süresi 5 yılın altında risk %1’den az iken, 10 yılda yaklaşık %2’ye, 20 yıldan sonra ise yaklaşık %20’ye yükselir8, 12). Dozun ≤5 mg/kg/gün (ideal vücut ağırlığına göre) tutulması11), böbrek fonksiyonlarının düzenli kontrolü ve tamoksifen ile birlikte kullanımdan kaçınılması önemli risk yönetimi adımlarıdır.
CQ/HCQ retina toksisitesinin tanısında birden fazla yöntemin birleştirildiği tarama önerilir.
Başlangıç testi: HCQ başlanmadan önce veya başlangıçtan sonraki 1 yıl içinde yapılır. Tedavi öncesi başlangıç değerlerinin belirlenmesi sonraki değerlendirmeler için gereklidir.
Düzenli taramanın başlama zamanı: Tedavi başlangıcından 5 yıl sonra yılda bir kez. Risk faktörleri olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu, yüksek doz, tamoksifen kullanımı vb.) daha erken başlanır. Risk faktörü yoksa yılda bir kez, risk faktörü varsa daha kısa aralıklar tercih edilir. Reçete eden doktor (romatoloji/dermatoloji) ile göz doktoru arasındaki işbirliğinin güçlendirilmesi önemlidir11).
SD-OCT
Elipsoid bant (EZ) yıkımı: En erken anormal bulgu. Parafoveal dış tabakadan başlayan incelme ile karakterizedir.
Uçan daire işareti (flying saucer sign): OCT’de görülebilen karakteristik bulgu 6, 7). Dikey ve radyal taramalarla tüm makula küpü kontrol edilir 10).
10-2 Görme Alanı
Merkezi görme alanı testi (Humphrey 10-2): En önemli tarama. Parasantral skotom (2-6 derece) saptar 6, 10).
Asyalılara dikkat: Perifoveal tipin sık görüldüğü Asyalılar ve siyahlarda 24-2/30-2 görme alanı da gereklidir 6, 10).
FAF (Fundus Otofloresans)
Erken dönem: Yüksek otofloresans alanı olarak ortaya çıkar.
İlerleme: RPE metabolik disfonksiyonu ilerledikçe düşük otofloresansa dönüşür. OCT ile birlikte tanı doğruluğu artar.
mfERG ve FA
Multifokal elektroretinografi (mfERG): Parafoveal amplitüd düşüklüğü olarak elektrofizyolojik fonksiyon değişikliğini gösterir.
Tam alan ERG: Rod ve kon fonksiyonunu global olarak değerlendirir. Yapay zeka analizi ile kombinasyonu umut vericidir 6).
Floresein anjiyografi (FA): İlerlemiş vakalarda faydalıdır.
10-2 görme alanının hedef rengine göre duyarlılık ve özgüllüğü aşağıdaki gibidir 2).
| Gösterge | Kırmızı hedef | Beyaz hedef |
|---|---|---|
| Duyarlılık | %91 | %78 |
| Özgüllük | %57 | %84 |
Centner ve ark. (2024), OCT ve görme alanı testinde belirgin anormallik olmamasına rağmen yalnızca görme alanı değişiklikleri ile HCQ toksisitesi tespit edilen vakalar bildirmiştir2). Standart beyaz hedef görme alanı tek başına gözden kaçırmalara neden olabilir; kırmızı hedefin eklenmesi önemlidir.
Ayırıcı tanılar aşağıda listelenmiştir. Her iki gözde makulada dairesel atrofiye neden olan hastalıklardan ayırt etmek için tedavi öncesi düzenli oftalmolojik takip son derece önemlidir ve reçete yazan hekim ile göz doktoru arasında iş birliği önerilir.
| Ayırıcı Tanı | Ayırıcı Noktalar |
|---|---|
| Kon distrofisi | Kalıtsal, yavaş ilerleyici |
| Stargardt hastalığı (makula distrofisi) | Genç yaşta başlangıç, sessiz koroid |
| Atrofik tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu | Drusen, yaşlanma |
| Otoimmün retinopati | Hızlı ilerleyen, anti-retinal antikor |
| Santral seröz koryoretinopati | Tek taraflı, SRF öyküsü |
| Kristalin retinopati (CYP4V2 gen mutasyonu) | Kornea kenarında kristal birikimi, genetik test |
| Tamoksifen retinopatisi | Tamoksifen kullanım öyküsü, makulada kristal birikimi |
Ahn ve ark. (2025), geçmişte santral seröz koryoretinopati (SSKR) öyküsü olan bir hastada HCQ toksisitesine çok benzeyen bulgular bildirmiştir7). SLE hastalarında HCQ kullanımı sırasında SSKR öyküsü ayırıcı tanıyı zorlaştırır.
Pandit ve ark. (2022), Dominik kökenli bir hastada esas olarak perifoveal yerleşimli HCQ toksisitesinin geç tespit edildiği bir olgu bildirmiştir10). Standart 10-2 görme alanı ve perifoveal OCT’nin perifoveal toksisiteyi gözden kaçırabileceği, bu nedenle vertikal tam tarama ve daha geniş görme alanı testlerinin gerekli olduğu sonucuna varılmıştır.
HCQ başlanmadan önce veya başlangıçtan sonraki ilk yıl içinde bazal muayene yapılır. Ardından beşinci yıldan itibaren yılda bir taramaya devam edilir11). Böbrek yetmezliği, tamoksifen kullanımı, yüksek doz gibi risk faktörleri olan hastalarda daha erken başlanır. SD-OCT ve 10-2 görme alanı (Asyalılarda 24-2/30-2 de düşünülmelidir) kombinasyonu önerilir.
Toksisitenin ilk belirtisi görüldüğünde CQ/HCQ kesilir. Ancak ilaç yüksek yağda çözünürlüğe sahip olduğu ve dokularda biriktiği için vücuttan atılımı yavaştır. Kesilse bile toksisite ilerleyebilir. Erken tanı ve erken kesim görme kaybını önlemenin anahtarıdır.
Hipolito-Fernandes ve ark. (2021), SLE için 20 yıl boyunca HCQ (400 mg/gün) alan 43 yaşında bir hastayı bildirdi9). İlaç kesildikten sonra bile toksisite ilerledi ve non-santral seröz koryoretinopati ile komplike oldu. Uzun süreli kullanımda ilaç kesildikten sonraki seyir de dikkatle izlenmelidir.
Toksisitenin önlenmesi için, ilaca başlamadan önce planlı yönetim önemlidir.
HCQ toksisitesine eşlik eden kistoid makula ödemi tedavisinde daha önce steroid damlalar, NSAİİ’ler ve karbonik anhidraz inhibitörleri (CAI) denenmiştir. Ancak bazı vakalarda yanıt alınamamıştır.
Mathai ve ark. (2024), HCQ toksisitesine bağlı kistoid makula ödemi olan 3 vakada deksametazon intravitreal implant (Ozurdex®) kullanmış ve tüm vakalarda etkinliği doğrulamıştır3). Triamsinolon veya bevacizumabın etkisiz olduğu vakalarda da yanıt alınmış olup yeni bir seçenek olarak dikkat çekmektedir.
SLE hastalarında HCQ kullanımı sırasında AIR gelişebilir veya eşlik edebilir. AIR birlikteliğinden şüphelenildiğinde, subtenon triamsinolon (30-40 mg) bir seçenektir1).
Ma ve ark. (2023), SLE hastalarında HCQ’nun RPE hücrelerinde hücre ölümüne neden olduğunu ve anti-retinal otoantikorların üretilmesiyle AIR’nin eklendiğini bildirmiştir1). AIR ve HCQ toksisitesinin birlikte olduğu karma bir durum olarak dikkat edilmelidir.
HCQ’ye bağlı keratopati (sarmal kornea bulanıklığı) tamamen geri dönüşümlüdür ve ilacın kesilmesiyle düzelir.
Genel olarak, CQ/HCQ retina toksisitesi geri dönüşümsüzdür. İlaç kesilse bile hasar gören fotoreseptörler ve RPE düzelmez. Ayrıca kesim sonrası vücuttan atılım yavaş olduğu için toksisite bir süre daha ilerleyebilir 9). Erken teşhis ve erken kesim, görme kaybını önlemenin en iyi yoludur. Keratopatinin (sarmal kornea bulanıklığı) tamamen geri dönüşümlü olduğunu ve kesim sonrası düzeldiğini unutmayın.
Oluşum mekanizmasının detayları hala belirsizdir, ancak aşağıdaki yollar öngörülmektedir. İlaç melanine bağlanarak RPE (retina pigment epiteli) ve koroiddeki melanin içeren hücrelere (melanositler) alınır, lizozomların yıkımına ve enzim/metabolik fonksiyon bozukluğuna neden olur. Sonuç olarak, fotoreseptörlerde (başlıca koni hücreleri) ikincil hasar oluşur.
Birikim ve toksisite süreci aşağıdaki gibidir:
Farmakokinetik8):
Yukarıdaki farmakokinetik, ilaç kesildikten sonra bile toksisitenin neden ilerlediğini (dokulardan yavaş salınım) açıklamaktadır.
Kardiyotoksisite mekanizması: Kalp kası hücrelerindeki lizozomların alkalinizasyonu lizozom fonksiyon bozukluğuna yol açar ve yapısal kalp hastalığına (kardiyomiyopati, iletim bozukluğu) neden olabilir8). HCQ, yapısal olarak sınıf Ia antiaritmik ilaçlara benzer ve QT uzaması riski taşır.
HCQ kan konsantrasyonunun ölçülmesi, dozun bireysel olarak optimize edilmesine ve toksisitenin önlenmesine yardımcı olabilir. Terapötik aralık 750-1200 ng/mL olarak kabul edilir ve 1200 ng/mL’nin üzeri, toksisite riskinin arttığı aşırı tedavi aralığı olarak değerlendirilir 8). Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda aynı oral dozda bile kan konsantrasyonu yükselme eğilimindedir ve kan konsantrasyonu izleminin getirilmesi gelecekte standardizasyona yol açabilir.
Alex ve ark. (2025), OCTA (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi), adaptif optik (AO) ve hiperspektral görüntüleme gibi ileri modalitelerin, geleneksel OCT ve görme alanı testleriyle tespit edilmesi zor olan erken değişikliklerin saptanmasında yararlı olabileceğini bildirmiştir 6). Yapay zeka (AI) ile birleştirilmiş mfERG dalga formu analizinin de erken tespit doğruluğunu artırması beklenmektedir.
HCQ toksisitesine duyarlılıkta genetik faktörlerin rol oynayabileceği belirtilmektedir. RP1L1, RPGR, RPE65 ve CCDC66 gibi genlerdeki polimorfizmler duyarlılığı etkileyebilir 6). Gelecekte genetik profile dayalı kişiselleştirilmiş tıp mümkün olabilir.
Meredith ve ark. (2024), sistematik bir HCQ retinopatisi izlem programının iki yılda 16 kesin toksisite vakası tespit ettiğini (prevalans %1.06) ve programın uygulama maliyetinin erken tespitle sağlanan maliyet tasarrufu ile karşılandığını bildirmiştir 5). Sistematik izlem, hem hasta sonuçlarının iyileştirilmesi hem de sağlık ekonomisi açısından faydalıdır.
Uzun süreli CQ/HCQ kullanan hastalarda kardiyotoksisite (kardiyomiyopati, iletim bozuklukları) tarama sisteminin oluşturulması bir zorluktur 8). Oftalmolojik izlemle eş zamanlı olarak kardiyak değerlendirme yapacak bir sistemin kurulması gelecekteki bir görevdir.
Reçete yazan hekim (romatoloji, dermatoloji, dahiliye vb.) ile göz doktorunun muayene bulgularını paylaşması ve doz ayarlaması veya ilacı kesme kararını birlikte vermesi prognozun iyileştirilmesi için önemlidir. Yüksek riskli hastalarda böbrek fonksiyonu ve eşlik eden ilaçları da içeren kapsamlı yönetim gereklidir8, 11).
