劑量
HCQ閾值：每日劑量 >5 mg/kg/天（理想體重）增加風險11)。以往認為 >6.5 mg/kg/天為危險範圍，但AAO 2016年將其嚴格為HCQ >5 mg/kg/天（理想體重）。
CQ閾值：>3.0 mg/kg/天增加風險。
累積劑量：HCQ >1,000 g、CQ >460 g為高風險指標。
氯喹/羥氯喹視網膜病變（羥氯喹毒性）
一目了然的重點
Section titled “一目了然的重點”1. 什麼是氯喹/羥氯喹視網膜病變？
Section titled “1. 什麼是氯喹/羥氯喹視網膜病變？”長期使用氯喹（CQ）導致雙眼黃斑受損的視網膜病變於1959年首次報告。在日本，1962年出現病例報告，到1975年大量病例成為社會問題，成為三大藥害之一，導致CQ的使用受到限制。
羥氯喹（HCQ，商品名Plaquenil®）是基於這些教訓引入的相對安全的替代藥物。其毒性約為CQ的一半 4)，廣泛用於類風濕性關節炎（RA）、全身性紅斑狼瘡（SLE）和乾燥症候群等自體免疫疾病。在日本，經過風濕病學會和皮膚科學會主導的國內臨床試驗，於2015年9月獲批用於SLE和皮膚型紅斑狼瘡，近年來需要該藥的患者穩步增加。
與CQ一樣，HCQ長期使用也存在視網膜毒性風險。其作用機制是在溶酶體中蓄積，升高pH值，抑制Toll樣受體（TLR）激活，從而發揮免疫調節作用 8)。同時具有抗炎、免疫調節和抗凝血作用 4, 8)。
長期使用超過5年時發生率約為0.5%。有報告顯示10年時約2%，20年以上時約20% 8, 12)。視網膜毒性通常不可逆，因此早期發現和停藥是最佳對策。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”初期通常無症狀，但檢查可發現中心視野敏感度下降。當症狀出現時，往往已經有相當程度的視網膜損害。
主要自覺症狀如下：
- 色覺異常（紅色）：最早出現的症狀之一。特徵為難以辨識紅色。
- 中心視力缺損/閱讀困難：因中心區域敏感度下降所致。
- 視力模糊/變視症：伴隨黃斑部損害。
- 眩光/光視症：反映光感受器損害。
- 夜盲：在進展期因視桿細胞功能障礙而出現。
- 光暈/畏光：合併角膜病變時可見。
Q
我正在服用HCQ，應注意哪些症狀？
A
由於早期常無症狀，不能僅憑自覺症狀判斷。如果出現色覺變化（尤其是紅色）、中心視力下降、閱讀困難、眩光或視物變形，應及時就診眼科。定期篩檢檢查（參見診斷和檢查方法）對於早期發現毒性至關重要。
根據病期呈現特徵性所見。
初期所見：中心凹反射消失、黃斑部細微顆粒狀改變、脫色素斑。幾乎無自覺症狀。
進展期所見：牛眼樣黃斑病變（環狀萎縮）是特徵性所見。以中心凹為中心的環狀RPE萎縮，外觀類似牛眼，故得名。進一步進展可伴有動脈變細和視神經萎縮。
SD-OCT所見：早期變化可觀察到從中心凹旁外層（橢圓體帶）開始的變薄。
分布模式的種族差異：存在典型的中心凹旁型（白人多見）和中心凹周圍型（亞洲人和黑人多見）。亞洲人中55%、黑人中21%、西班牙裔中5%表現為中心凹周圍型，與白人的1.8%有顯著差異10)。
黃斑水腫（CME）合併：雖然罕見，但HCQ毒性可能合併囊樣黃斑水腫3, 10)。
皮膚色素沉著：除眼部所見外，部分患者也出現藍/灰色皮膚色素沉著4)。
Peng等人（2024）報告了一名65歲RA患者，在長期服用HCQ（400 mg/日，3年）後出現牛眼樣黃斑病變和皮膚色素沉著4)。皮膚和眼部病變可能平行進展。
Alex等人（2025）報告了一個病例系列，一名68歲SLE患者在服用HCQ 7年（200 mg每日兩次）後，橢圓體帶（EZ）破壞被忽略6)。儘管接受了定期篩查，細微變化仍被遺漏，因此檢查結果的解讀需要充分注意。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CQ/HCQ視網膜毒性的發生涉及多種風險因素。
下表顯示了用藥持續時間與風險的大致關係8, 12)。
| 用藥持續時間 | 毒性風險 |
|---|---|
| 5年以內 | 低於1% |
| 10年 | 約2% |
| 20年以上 | 約20% |
用藥時間
5年內：風險低於1%，較低。
20年以上：風險上升至約20%8, 12)。超過5年的長期用藥約達0.5%。
腎功能障礙
eGFR<60：腎臟排泄減少導致HCQ血藥濃度升高，毒性風險增加8)。
腎病患者需要特別謹慎監測。
其他風險因素
肥胖：建議基於理想體重而非實際體重給藥8)。
他莫昔芬併用：增加視網膜毒性風險。
高齡與肝功能不全：影響代謝與排泄，容易導致血中濃度升高。
既有的視網膜疾病或黃斑部病變：使毒性評估變得困難。
Q
用藥多久後毒性風險會升高？
A
治療5年內風險低於1%，但10年時約為2%，20年以上則升至約20%8, 12)。將劑量控制在5 mg/kg/日以下（以理想體重計算）11)、定期檢查腎功能、避免與tamoxifen併用，也是重要的風險管理措施。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”CQ/HCQ視網膜毒性的診斷建議採用多種檢查方式聯合篩檢。
基線檢查：在開始HCQ治療前或開始後1年內進行。掌握治療前的基線值對後續評估至關重要。
定期篩檢開始時間：從開始用藥5年後起，每年一次。對於有危險因子（腎功能不全、高劑量、tamoxifen併用等）的患者，應更早開始篩檢。無危險因子者每年一次，有危險因子者建議縮短間隔。處方醫師（風濕科、皮膚科）與眼科醫師的密切合作非常重要11)。
SD-OCT
橢圓體帶（EZ）破壞：最早的異常發現。特徵是從中心凹旁外層開始變薄。
飛碟徵：OCT上可見的特徵性表現6, 7)。透過垂直和放射狀掃描確認整個黃斑立方體10)。
10-2 視野
中心視野檢查（Humphrey 10-2）：最重要的篩檢。檢測旁中心暗點（2~6度）6, 10)。
亞洲族群注意事項：對於亞洲人和黑人，由於常為中心凹周圍型，也需要進行24-2/30-2視野檢查6, 10)。
FAF（眼底自體螢光）
早期：表現為高自體螢光區域。
進展期：隨著RPE代謝功能障礙加重，轉變為低自體螢光。與OCT結合可提高診斷準確性。
mfERG / FA
10-2視野不同目標顏色的敏感度和特異度如下2)。
| 指標 | 紅色目標 | 白色目標 |
|---|---|---|
| 敏感度 | 91% | 78% |
| 特異度 | 57% | 84% |
Centner等人（2024）報告了即使OCT和視野檢查無明顯異常，僅透過視野變化即可檢測出HCQ毒性的病例2)。僅使用標準白色靶心視野檢查可能遺漏，因此結合紅色靶心視野檢查具有意義。
鑑別診斷如下所示。與雙眼黃斑部圓形萎縮的疾病進行鑑別時，用藥前的定期眼科觀察極為重要，建議處方醫師與眼科醫師協作。
| 鑑別診斷 | 鑑別要點 |
|---|---|
| 錐體營養不良 | 遺傳性、緩慢進展 |
| Stargardt病（黃斑營養不良） | 年輕發病、脈絡膜暗區 |
| 萎縮型年齡相關性黃斑變性 | 玻璃膜疣、老化 |
| 自體免疫性視網膜病變 | 快速進展、抗視網膜抗體 |
| 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 | 單側、SRF病史 |
| 結晶樣視網膜病變（CYP4V2基因異常） | 角膜緣結晶沉積、基因檢測 |
| 泰莫西芬視網膜病變 | 泰莫西芬使用史、黃斑部結晶沉積 |
Ahn等人（2025）報告了一例既往中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSCR）呈現類似HCQ毒性表現的病例7)。在服用HCQ的SLE患者中，CSCR病史使鑑別診斷複雜化。
Pandit等人（2022）報告了一例多明尼加裔患者以周邊中心凹為主的HCQ毒性延遲發現的病例10)。標準的10-2視野和旁中心凹OCT可能漏診周邊中心凹毒性，他們得出結論認為需要進行垂直方向的全掃描和更廣的視野檢查。
Q
眼科篩檢應從何時開始？
A
在開始HCQ治療前或治療後1年內進行基線檢查。之後，從第5年開始每年進行一次篩檢11)。對於有腎功能障礙、泰莫西芬併用、高劑量等風險因素的患者，應更早開始。建議聯合使用SD-OCT和10-2視野（亞洲患者可考慮24-2/30-2）。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”基本原則：停藥
Section titled “基本原則：停藥”一旦確認毒性最初徵象，應立即停用CQ/HCQ。但由於藥物脂溶性高，組織蓄積多，體內清除緩慢。停藥後毒性仍可能進展惡化。早期發現和早期停藥是保護視力的關鍵。
Hipolito-Fernandes等人（2021）報告了一名43歲的SLE患者，接受HCQ 400 mg/日治療20年9)。停藥後毒性仍進展，並合併了非中心性漿液性脈絡膜視網膜病變。長期使用病例在停藥後也需注意病程。
預防性管理（定期監測）
Section titled “預防性管理（定期監測）”為預防毒性，從開始給藥前進行計劃性管理非常重要。
- 給藥前基線檢查：必須進行中心視野檢查、SD-OCT和眼底檢查。
- 定期監測：每年一次（如有風險因素則縮短間隔）11)。
- 劑量適當管理：HCQ ≤5 mg/kg/日（理想體重）為目標11)。
- HCQ血藥濃度治療範圍：750–1,200 ng/mL8)。超過1,200 ng/mL為過度治療範圍。
- 處方醫師與眼科醫師的協作：定期資訊共享和評估非常重要。
黃斑水腫（CME）的管理
Section titled “黃斑水腫（CME）的管理”對於HCQ毒性合併的囊樣黃斑水腫，既往嘗試過局部類固醇、NSAIDs和碳酸酐酶抑制劑（CAI）治療。但部分病例無效。
Mathai等人（2024）將地塞米松玻璃體內植入物（Ozurdex®）用於3例HCQ毒性引起的囊樣黃斑水腫，所有病例均確認有效3)。對曲安奈德或貝伐珠單抗無效的病例也有效，作為新選擇備受關注。
合併自體免疫性視網膜病變（AIR）的病例
Section titled “合併自體免疫性視網膜病變（AIR）的病例”SLE患者接受HCQ治療期間可能發生或合併AIR。懷疑合併AIR時，Tenon囊下曲安奈德（30–40 mg）是一種選擇1)。
Ma等人（2023）報告，在SLE患者中，HCQ引起RPE細胞死亡，導致抗視網膜自體抗體產生，可能合併AIR1)。需注意AIR與HCQ毒性共存的複雜病理狀態。
HCQ引起的角膜病變（渦狀角膜混濁）是完全可逆的，停藥後會消退。
Q
HCQ視網膜病變能治好嗎？
A
一般來說，CQ/HCQ視網膜毒性是不可逆的。即使停藥，已經受損的光受體和RPE也無法恢復。此外，由於停藥後體內排泄緩慢，毒性可能在一段時間內繼續進展9)。早期發現和早期停藥是保護視力的最佳策略。角膜病變（渦狀角膜混濁）是完全可逆的，停藥後會消退。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”發病機制的細節尚不清楚，但推測有以下途徑。藥物與黑色素結合，被RPE（視網膜色素上皮）和脈絡膜中含黑色素的細胞（黑色素細胞）攝取，導致溶酶體破壞以及酶和代謝功能受損。結果引起光受體（主要是視錐細胞）的繼發性損傷。
蓄積和毒性的過程如下：
- 溶酶體功能障礙：CQ/HCQ在RPE溶酶體中蓄積，導致內部pH升高，酶活性降低，代謝功能受損。
- 吞噬作用降低：RPE對光受體外節的日常吞噬作用減弱，導致外節蓄積。
- 光受體變性：外節蓄積引起RPE變性，最終導致光受體喪失。
- 牛眼樣模式的成因：中心凹錐狀細胞相對受到保護，而周圍的桿狀細胞和錐狀細胞先受損，形成環狀萎縮（牛眼樣）。
藥物動力學8)：
- 口服後2-6小時達到最高血中濃度
- 半衰期極長，為22天至3個月以上
- 生物可用率67-74%
- 分布體積：血液5.5 L，血漿44,000 L（廣泛分布於組織）
- 高脂溶性導致在肝臟、腎臟和富含黑色素的組織中蓄積
- 肝臟代謝：CYP3A4 / CYP2C8 / CYP2D6
- 腎臟排泄：50%（約20%為原型藥物）
上述藥物動力學解釋了停藥後毒性仍可能進展的原因（從組織中緩慢釋放）。
心臟毒性的機轉：心肌細胞溶酶體鹼化導致溶酶體功能障礙，可能引起結構性心臟病（心肌病變、傳導障礙）8)。HCQ在結構上與Ia類抗心律不整藥物相似，也存在QT間期延長的風險。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”HCQ血中濃度監測
Section titled “HCQ血中濃度監測”HCQ血中濃度的測量已被證明有助於個別劑量優化和毒性預防。治療範圍被認為是750–1,200 ng/mL，超過1,200 ng/mL被視為超治療範圍，毒性風險增加8)。腎功能減退的患者即使口服相同劑量，血中濃度也容易升高，引入血中濃度監測可能有助於未來的標準化。
影像技術的進步
Section titled “影像技術的進步”Alex等人（2025）報告稱，OCTA（光學同調斷層掃描血管成像）、自適應光學（AO）和高光譜影像等先進模態可能有助於發現傳統OCT和視野檢查難以檢測的早期變化6)。結合AI（人工智慧）的mfERG波形分析也有望提高早期檢測的準確性。
遺傳風險因素的闡明
Section titled “遺傳風險因素的闡明”有研究表明遺傳因素可能參與HCQ毒性的易感性。RP1L1、RPGR、RPE65、CCDC66等基因的多態性可能影響易感性6)。未來可能實現基於基因圖譜的個體化醫療。
系統性監測計畫的成本效益
Section titled “系統性監測計畫的成本效益”Meredith等人（2024）報告稱，系統性HCQ視網膜病變監測計畫在兩年內檢測出16例確診毒性（盛行率1.06%），計畫實施成本被早期發現帶來的成本節約所抵消5)。系統性監測在改善患者預後和醫療經濟兩方面均有益處。
心臟毒性篩查
Section titled “心臟毒性篩查”長期使用CQ/HCQ患者的心臟毒性（心肌病、傳導障礙）篩查體系的建立是一個挑戰8)。與眼科監測並行建立心臟評估體系是未來的課題。
8. 預後與病程
Section titled “8. 預後與病程”- 早期發現與早期停藥：如果在發展為牛眼黃斑病變之前發現，可以避免嚴重的視功能下降。
- 進展病例：已發展為牛眼黃斑病變或外層萎縮的病例，容易殘留不可逆的視力下降和中心視功能障礙。
- 停藥後的進展：停藥後數週至數月內，由於組織內蓄積的影響，病情可能仍會進展9)。
- 定期篩檢的意義：持續進行有計劃的眼科篩檢對於改善視功能預後最為重要11)。
協作的重要性
Section titled “協作的重要性”處方醫師（風濕科、皮膚科、內科等）與眼科醫師共享檢查結果，共同決定劑量調整或停藥，這種協作體系對改善預後至關重要。對於高風險患者，需要包括腎功能和併用藥物的綜合管理8, 11)。
9. 參考文獻
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