結晶性視網膜病變

一目瞭然的要點

1. 什麼是結晶性視網膜病變？

結晶性視網膜病變是一組以視網膜任何層或區域出現結晶沉積為特徵的異質性疾病之統稱。原因多樣，包括遺傳性疾病、藥物副作用和全身性疾病的併發症。

原因分類如下：

遺傳性：Bietti結晶性視網膜營養不良（BCD）、胱胺酸症、原發性高草酸尿症、Sjögren-Larsson症候群
中毒性（藥物性）：泰莫西芬、角黃素、甲氧氟烷、滑石粉、呋喃妥因
變性性、特發性、醫源性

代表性的遺傳性結晶性視網膜病變包括以下：

Bietti結晶性視網膜營養不良（BCD）：由CYP4V2基因突變（4q35）引起的體染色體隱性遺傳疾病，1937年由Bietti首次報告。三大特徵為後極部散在的閃爍結晶樣黃白色斑點、脈絡膜微血管萎縮和角膜結晶樣沉積物，但已有許多無角膜病變的病例報告。在東亞地區，尤其是日本人和中國人中較常見。在診斷為體染色體隱性非症候群性視網膜色素變性的病例中，本症佔10%。
胱胺酸症：由CTNS基因突變（17p13.2）引起的體染色體隱性遺傳溶酶體儲積症。
原發性高草酸尿症（PH）：由AGXT/GRHPR/HOGA1基因突變引起的體染色體隱性遺傳疾病。
史約格倫-拉爾森症候群：由ALDH3A2基因突變（17p11.2）引起的體染色體隱性遺傳疾病。

結晶性視網膜病變被視為視網膜色素變性的相關疾病。¹⁾

Q 什麼是比埃蒂結晶性視網膜營養不良（BCD）？

由CYP4V2基因突變引起的體染色體隱性遺傳脈絡膜視網膜疾病，特徵為後極部結晶沉積、RPE和脈絡膜萎縮以及角膜結晶。東亞人群多見，20至40歲出現夜盲和視野缺損，50至60歲導致嚴重視力障礙。目前尚無根治方法，基因治療研究正在進行中。

2. 主要症狀與臨床所見

Seung Jun You; Chang Ki Yoon; Un Chul Park; Kyu Hyung Park; Eun Kyoung Lee. Longitudinal quantitative assessment of retinal crystalline deposits in bietti crystalline dystrophy. BMC Ophthalmol. 2025 Mar 17; 25:139. Figure 1. PMCID: PMC11916969. License: CC BY.

比埃蒂結晶性視網膜營養不良眼中視網膜結晶沉積的定量評估。(a) 彩色眼底照片顯示灰白色脈絡膜視網膜萎縮和大量黃白色結晶沉積。(b) 使用對比度受限自適應直方圖均衡化（CLAHE）增強影像對比度，以更好地檢測視網膜結晶沉積。(c) 疊加早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）網格，用於區域定量分析視網膜結晶沉積。(d) 使用Medilabel®軟體提取視網膜結晶，顯示為白底黑點。

自覺症狀

各疾病的自覺症狀如下。表現為進行性視野缺損和視力下降，但預後因病例而異。¹⁾

BCD：

20至40歲出現進行性夜盲和視野缺損（旁中心暗點）。
隨後出現快速視力下降，50至60歲導致嚴重視力障礙。
快速視力下降可能由囊樣黃斑水腫（CME）、脈絡膜新生血管（CNV）或黃斑裂孔引起。

胱胺酸症：

出生後第一年內，因角膜和結膜胱胺酸沉積導致畏光和眼瞼痙攣
進行性視網膜變性導致視力下降和視野狹窄
嬰兒腎病性胱胺酸症（95%）表現為生長遲緩和腎小管性酸中毒，在十幾歲時發展為腎衰竭

原發性高草酸尿症：

50%的患者在5歲前出現復發性腎結石和腎絞痛
視力下降更可能由視神經萎縮引起，而非視網膜晶體沉積
90%的患者在25歲前出現症狀

史約格倫-拉爾森症候群：

全身三聯徵：先天性魚鱗癬、智力障礙、痙攣性雙癱
眼部症狀通常在2歲前出現，表現為畏光和雙眼對稱性視力下降

臨床所見

BCD

BCD的臨床所見根據湯澤的三階段分類進行整理。

以下顯示各階段晶體沉積和RPE萎縮的對應關係。

分期	結晶沉積	RPE萎縮
1	後極部大量	輕度，黃斑部
2	後極部減少	進行性，廣泛
3	幾乎消失	重度，瀰漫

第1期：後極部至中周邊部散在大量細小、閃亮的黃白色結晶。位於RPE-脈絡膜微血管複合體層次。伴有輕度黃斑部RPE萎縮。
第2期：進行性RPE萎縮和脈絡膜視網膜萎縮，超出後極部範圍。後極部結晶減少，中周邊部殘留。
第3期：廣泛的RPE和脈絡膜微血管萎縮。結晶幾乎消失。

部分病例可見角膜邊緣前方的角膜實質內結晶，但並非所有病例都存在。

胱胺酸症

嬰兒腎病變型：所有視網膜層、RPE和脈絡膜可見微細的黃色屈光性沉積物
廣泛的RPE鑲嵌樣變化是最常見的後極部表現
色素性視網膜病變可先於角膜結晶出現，最早可在出生後5週觀察到

原發性高草酸尿症

黃色草酸結晶：主要分佈於黃斑中心凹周圍、動脈周圍的外叢狀層和外顆粒層
RPE增生導致的黑色視網膜下環狀病變，進展為地圖狀萎縮

也可透過Derveaux分級（1~4級）進行評估。

第1級：孤立的中心凹周圍草酸結晶
第2級：黃斑部結晶（中心凹未受累）+ RPE增生
第3級：RPE增生、視網膜下纖維化、中心凹纖維化
第4級：黃斑剝離

史約格倫-拉森症候群

後極部：中心凹附近可見大小不一的雙側閃亮黃白色小點
67%出現囊狀中心凹空洞化

3. 原因與風險因素

遺傳性

BCD（CYP4V2）：體染色體隱性遺傳。東亞族群常見。脂質/類固醇代謝相關酵素異常。¹⁾

胱胺酸症（CTNS）：體染色體隱性遺傳。每10萬～20萬出生人口中1例。溶酶體儲積症。

高草酸尿症（AGXT等）：體染色體隱性遺傳。盛行率低於每百萬人3例。

史約格倫-拉森症候群（ALDH3A2）：體染色體隱性遺傳。脂肪醛代謝異常。

藥物性

泰莫西芬：神經纖維層和內叢狀層出現結晶樣物質沉積。

角黃素：食品著色劑（補充劑）引起的沉積。

滑石粉：錠劑賦形劑。靜脈給藥後可能引起滑石粉視網膜病變。

甲氧氟烷和呋喃妥因：目前使用有限。

其他

退化：視網膜慢性退化變化伴隨的結晶樣沉積。

特發性：原因不明的結晶沉積。

醫源性：由治療行為引起的沉積。

Q 結晶性視網膜病變的原因有哪些？

主要原因是遺傳性（BCD、胱胺酸症、高草酸尿症、薛格連-拉爾森症候群）和藥物性（他莫昔芬、角黃素、滑石粉等）。由於不同原因的治療方法和預後差異很大，準確診斷病因對於確定治療方案至關重要。

4. 診斷與檢查方法

BCD的檢查

除了特徵性的眼底表現外，視網膜電圖、FA、ICGA和OCT也有幫助。

FA和ICGA

FA：在RPE萎縮區域可見窗樣缺損引起的強螢光。

ICGA：所有階段均顯示脈絡膜充盈延遲。晚期呈斑片狀低螢光。

OCT和FAF

SD-OCT：全視網膜層可見高反射點（大部分位於RPE-Bruch膜複合體）。外核層可能出現外層視網膜管狀結構（ORTs）。

FAF：晶體本身不可見。受損的RPE細胞呈顆粒狀強自發螢光，RPE萎縮區域呈低自發螢光。近紅外光（NIR）能很好地顯示晶體。

視網膜電圖

功能評估：根據分期，從正常→下降→消失。通常表現為視錐-視桿細胞模式的功能障礙。

鑑別診斷應用：BCD無視網膜血管變細，視網膜電圖反應相對保留，有助於與視網膜色素變性鑑別。基因檢測也有用。

其他疾病的診斷

胱氨酸病：測定多形核白血球內游離非蛋白結合胱氨酸濃度有助於確診。
原發性高草酸尿症：24小時尿液收集顯示草酸排泄增加（通常超過正常2倍）。基因檢測（AGXT/GRHPR/HOGA1）也可確診。
Sjögren-Larsson症候群：基因檢測（ALDH3A2）或FALDH（脂肪醛脫氫酶）活性測定。
他莫昔芬視網膜病變：鑑別診斷需考慮CYP4V2結晶性視網膜病變、玻璃膜疣和旁中心凹毛細血管擴張症。

Q 結晶性視網膜病變如何與視網膜色素變性區分？

BCD的特徵是無視網膜血管變細，視網膜電圖反應相對保留。基因檢測（CYP4V2）有助於確診，約10%診斷為體染色體隱性非症候群性視網膜色素變性的病例實際上是BCD。

5. 標準治療方法

BCD

目前尚無有效的根治性治療方法。低視力護理是基礎，並對併發症進行以下管理。

CNV（脈絡膜新生血管）：抗VEGF藥物
囊樣黃斑水腫（CME）：碳酸酐酶抑制劑
黃斑裂孔：玻璃體切除術

胱胺酸症

口服半胱胺療法：延緩腎功能衰竭進展。最好在症狀出現前開始。
半胱胺眼藥水：有效溶解角膜結晶，但對視網膜結晶效果甚微。

原發性高草酸尿症

保守治療：吡哆醇、充分補液和檸檬酸鉀
若發生腎衰竭：透析或肝腎聯合移植

舍格倫-拉爾森症候群

無根治性治療，以多學科團隊對症治療為主
飲食療法：限制脂肪並補充中鏈三酸甘油酯（MCT）

他莫昔芬視網膜病變

停藥後病情停止進展，有時可改善。
抗VEGF藥物對囊樣黃斑水腫可能有效。

Q 泰莫西芬引起的視網膜結晶沉積能治好嗎？

停藥後病情進展停止，有時會好轉。如果合併囊樣黃斑水腫（CME），抗VEGF藥物可能有效。無論哪種情況，早期發現都是改善預後的關鍵。

6. 病理生理學與詳細發病機制

各疾病的發病機制如下。

BCD：CYP4V2編碼細胞色素P450家族的一種酶，參與脂質和類固醇代謝。CYP4V2突變導致異常脂質代謝產物沉積在視網膜脈絡膜，引起RPE和脈絡膜毛細血管層萎縮，繼發感光細胞變性。
胱氨酸病：胱氨酸轉運蛋白（溶酶體膜胱氨酸轉運蛋白）功能障礙導致胱氨酸無法運出溶酶體。視網膜內皮細胞中胱氨酸蓄積引起視網膜變性。
原發性高草酸尿症：肝臟乙醛酸代謝先天性異常導致草酸和乙醇酸過度產生。結果，草酸鈣結晶沉積在視網膜、RPE和脈絡膜，導致進行性視網膜變性。
Sjögren-Larsson症候群：FALDH（脂肪醛脫氫酶）缺乏導致脂肪醛和脂肪醇蓄積，損傷Müller細胞和感光細胞。
泰莫西芬視網膜病變：泰莫西芬與脂質結合並蓄積在溶酶體中，降低酶活性，導致神經纖維層和內叢狀層出現結晶樣物質沉積。

7. 最新研究與未來展望

針對BCD的基因替代療法rAAV2/8-hCYP4V2（視網膜下注射）的第一期臨床試驗正在進行中。透過早期基因檢測和遺傳諮詢，患者有可能在未來受益於基因治療。

8. 參考文獻

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業網膜脈絡膜・視神経萎縮症に関する調査研究班網膜色素変性診療ガイドライン作成ワーキンググループ. 網膜色素変性診療ガイドライン. 日本眼科学会雑誌. 2016;120(12):846-861.