رتینوپاتی کریستالین (Crystalline retinopathy) یک اصطلاح کلی برای گروه ناهمگنی از بیماریها است که در آنها رسوبات کریستالی در هر لایه یا ناحیهای از شبکیه دیده میشود. علل شامل بیماریهای ارثی، عوارض جانبی داروها و عوارض بیماریهای سیستمیک است.
دیستروفی کریستالین شبکیه بیetti (BCD): یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن CYP4V2 (4q35). اولین بار در سال ۱۹۳۷ توسط Bietti گزارش شد. سه ویژگی اصلی شامل لکههای زرد-سفید کریستالین درخشان در قطب خلفی، آتروفی کوریوکاپیلاریس و رسوبات کریستالین در قرنیه است، اگرچه موارد متعددی بدون درگیری قرنیه گزارش شده است. در شرق آسیا، به ویژه در ژاپنیها و چینیها شایع است. حدود ۱۰٪ از مواردی که به عنوان RP غیرسندرمی اتوزومال مغلوب تشخیص داده میشوند، در واقع BCD هستند.
سیستینوز: یک بیماری ذخیرهای لیزوزومی با وراثت اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن CTNS (17p13.2).
هیپراوکسالوری اولیه (PH): یک بیماری با وراثت اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژنهای AGXT/GRHPR/HOGA1.
سندرم Sjögren-Larsson: یک بیماری با وراثت اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن ALDH3A2 (17p11.2).
رتینوپاتی کریستالین به عنوان یک بیماری مرتبط با رتینیت پیگمانتوزا در نظر گرفته میشود. 1)
Qدیستروفی کریستالین شبکیه Bietti (BCD) چیست؟
A
یک بیماری مشیمیه-شبکیه با وراثت اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن CYP4V2 که با رسوب کریستال در قطب خلفی، آتروفی RPE و مشیمیه، و کریستال قرنیه مشخص میشود. در جمعیتهای آسیای شرقی شایعتر است و در دهه ۲۰ تا ۴۰ زندگی با شبکوری و نقص میدان بینایی تظاهر میکند و در دهه ۵۰ تا ۶۰ زندگی به اختلال شدید بینایی منجر میشود. در حال حاضر درمان قطعی وجود ندارد و تحقیقات ژن درمانی در حال انجام است.
Seung Jun You; Chang Ki Yoon; Un Chul Park; Kyu Hyung Park; Eun Kyoung Lee. Longitudinal quantitative assessment of retinal crystalline deposits in bietti crystalline dystrophy. BMC Ophthalmol. 2025 Mar 17; 25:139. Figure 1. PMCID: PMC11916969. License: CC BY.
ارزیابی کمی رسوبات کریستالین شبکیه در چشمهای مبتلا به دیستروفی کریستالین Bietti. (a) عکس رنگی فوندوس که آتروفی مشیمیه-شبکیه مایل به خاکستری و رسوبات متعدد زرد-سفید کریستالین را نشان میدهد. (b) تصویر با استفاده از Contrast Limited Adaptive Histogram Equalization (CLAHE) برای تشخیص بهتر رسوبات کریستالین شبکیه بهبود یافته است. (c) یک شبکه ETDRS برای کمیسازی منطقهای رسوبات کریستالین شبکیه قرار داده شده است. (d) کریستالهای شبکیه با استفاده از نرمافزار Medilabel® به صورت سیاه در زمینه سفید استخراج شدهاند.
یافتههای بالینی BCD بر اساس طبقهبندی سه مرحلهای یوزاوا سازماندهی میشوند.
در زیر، رسوب کریستال و آتروفی RPE در هر مرحله نشان داده شده است.
مرحله
رسوب کریستال
آتروفی RPE
1
تعداد زیاد در قطب خلفی
خفیف، ناحیه ماکولا
2
کاهش در قطب خلفی
پیشرونده، گسترده
3
تقریباً ناپدید
شدید، در سراسر ناحیه
مرحله 1: کریستالهای زرد-سفید کوچک و درخشان متعدد از قطب خلفی تا ناحیه میانی محیطی پراکنده شدهاند. در سطح کمپلکس RPE-کوریوکاپیلاریس قرار دارند. همراه با آتروفی خفیف RPE ماکولا.
مرحله 2: آتروفی پیشرونده RPE و کوریورتینال فراتر از قطب خلفی. کریستالها در قطب خلفی کاهش یافته و در ناحیه میانی محیطی باقی میمانند.
BCD (CYP4V2): اتوزومال مغلوب. شایع در جمعیتهای آسیای شرقی. ناهنجاری در آنزیمهای متابولیسم لیپید و استروئید. 1)
سیستینوز (CTNS): اتوزومال مغلوب. 1 در 100,000 تا 200,000 تولد. بیماری ذخیرهای لیزوزومی.
هیپراوکسالوری (AGXT و غیره): اتوزومال مغلوب. شیوع کمتر از 3 در میلیون نفر.
سندرم شوگرن-لارسون (ALDH3A2): اتوزومال مغلوب. ناهنجاری در متابولیسم آلدهیدهای چرب.
دارویی
تاموکسیفن: رسوب مواد کریستالوئید در لایه فیبرهای عصبی و لایه پلکسیفرم داخلی.
کانتاکسانتین: رسوب ناشی از رنگ خوراکی (مکمل).
تالک: ماده کمکی قرص. ممکن است پس از تزریق وریدی باعث رتینوپاتی تالک شود.
متوکسی فلوران و نیتروفورانتوئین: در حال حاضر استفاده محدود است.
سایر
دژنراتیو: رسوب کریستالوئید همراه با تغییرات دژنراتیو مزمن شبکیه.
ایدیوپاتیک: رسوب کریستال با علت ناشناخته.
علل یاتروژنیک: رسوب ناشی از اقدامات درمانی.
Qعلل رتینوپاتی کریستالی چیست؟
A
علل اصلی شامل ارثی (BCD، سیستینوز، هیپراکسالوری، سندرم شوگرن-لارسون) و دارویی (تاموکسیفن، کانتاگزانتین، تالک و غیره) است. از آنجایی که درمان و پیشآگهی بسته به علت بسیار متفاوت است، تشخیص دقیق علت برای تعیین برنامه درمانی ضروری است.
FA: در نواحی آتروفی RPE، هیپرفلورسانس ناشی از نقص پنجرهای دیده میشود.
ICGA: در تمام مراحل، تأخیر در پرشدن مشیمیه. در مراحل بعد، هیپوفلورسانس صفحهای شکل نشان میدهد.
OCT و FAF
SD-OCT: نقاط پر بازتاب در تمام لایههای شبکیه (بیشتر در کمپلکس RPE-غشای بروخ). ممکن است ساختارهای لولهای لایه خارجی شبکیه (ORTs) در لایه هستهای خارجی دیده شود.
FAF: کریستالها خود نامرئی هستند. سلولهای RPE آسیبدیده فلورسانس خودبخودی دانهای شدید نشان میدهند و در نواحی آتروفی RPE فلورسانس خودبخودی کم میشود. نور مادون قرمز نزدیک (NIR) کریستالها را به خوبی نشان میدهد.
الکترورتینوگرافی
ارزیابی عملکرد: بسته به مرحله، از طبیعی به کاهش یافته و سپس به عدم پاسخ تبدیل میشود. الگوی نارسایی مخروطی-استوانهای شایع است.
کاربرد در تشخیص افتراقی: در BCD باریک شدن عروق شبکیه وجود ندارد و پاسخ الکترورتینوگرافی نسبتاً حفظ شده است که به افتراق از رتینیت پیگمانتوزا کمک میکند. آزمایش ژنتیک نیز مفید است.
سیستینوز: اندازهگیری غلظت سیستین آزاد غیرمتصل به پروتئین در لکوسیتهای پلیمورفونوکلئر برای تشخیص قطعی مفید است.
هیپراوکسالوری اولیه: افزایش دفع اگزالات (بیش از دو برابر طبیعی) در ادرار ۲۴ ساعته تأیید میشود. آزمایش ژنتیک (AGXT/GRHPR/HOGA1) نیز میتواند تشخیص را قطعی کند.
سندرم Sjögren-Larsson: آزمایش ژنتیک (ALDH3A2) یا اندازهگیری فعالیت FALDH (دهیدروژناز آلدئید چرب).
رتینوپاتی تاموکسیفن: در تشخیص افتراقی، رتینوپاتی کریستالین CYP4V2، دروزن و تلانژکتازی پارافووهآر در نظر گرفته شود.
Qچگونه رتینوپاتی کریستالین را از رتینیت پیگمانتوزا افتراق دهیم؟
A
در BCD باریک شدن عروق شبکیه وجود ندارد و پاسخ الکترورتینوگرافی نسبتاً حفظ شده است. آزمایش ژنتیک (CYP4V2) برای تشخیص قطعی مفید است و حدود ۱۰٪ از مواردی که با تشخیص رتینیت پیگمانتوزا غیرسندرمی اتوزومال مغلوب تشخیص داده میشوند، در واقع BCD هستند.
در ادم ماکولار کیستیک، داروهای ضد VEGF ممکن است مؤثر باشند.
Qآیا رسوب کریستالی شبکیه ناشی از تاموکسیفن قابل درمان است؟
A
با قطع مصرف دارو، پیشرفت بیماری متوقف شده و گاهی بهبود می یابد. در صورت وجود ادم ماکولای کیستی (CME)، داروهای ضد VEGF ممکن است موثر باشند. در هر دو مورد، تشخیص زودهنگام کلید بهبود پیش آگهی است.
BCD: ژن CYP4V2 آنزیمی از خانواده سیتوکروم P450 را کد میکند که در متابولیسم لیپیدها و استروئیدها نقش دارد. جهش در CYP4V2 منجر به تجمع متابولیتهای غیرطبیعی لیپیدی در شبکیه و مشیمیه، آتروفی RPE و لایه مویرگی مشیمیه، و به دنبال آن تخریب ثانویه گیرندههای نوری میشود.
سیستینوز: نارسایی سیستینوزین (پروتئین انتقال سیستین در غشای لیزوزوم) باعث اختلال در خروج سیستین از لیزوزوم میشود. تجمع سیستین در سلولهای اندوتلیال شبکیه منجر به دژنراسیون شبکیه میشود.
هیپراوکسالوری اولیه: ناهنجاری مادرزادی متابولیسم گلیاکسیلات در کبد منجر به تولید بیش از حد اگزالات و گلیکولات میشود. در نتیجه، کریستالهای اگزالات کلسیم در شبکیه، RPE و مشیمیه رسوب کرده و دژنراسیون شبکیه پیشرفت میکند.
سندرم Sjögren-Larsson: کمبود آنزیم FALDH (دهیدروژناز آلدئید چرب) منجر به تجمع آلدئیدها و الکلهای چرب شده و به سلولهای مولر و گیرندههای نوری آسیب میزند.
رتینوپاتی تاموکسیفن: تاموکسیفن با لیپیدها ترکیب شده و در لیزوزومها تجمع مییابد و فعالیت آنزیمی را کاهش میدهد و باعث رسوب مواد کریستالی در لایه فیبرهای عصبی و لایه شبکهای داخلی میشود.
یک کارآزمایی بالینی فاز 1 برای درمان جایگزینی ژن BCD با استفاده از rAAV2/8-hCYP4V2 (تزریق زیر شبکیه) در حال انجام است. با آزمایش ژنتیکی زودهنگام و مشاوره ژنتیک، ممکن است بتوان در آینده از مزایای ژن درمانی بهرهمند شد.
