سیستینوز (cystinosis) یکی از بیماریهای ذخیرهای لیزوزومی است. این یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در آن سیستین (یک اسید آمینه) به طور اضافی در لیزوزومهای سلولهای سراسر بدن تجمع مییابد.
ژن مسئول، ژن CTNS (واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۷، ناحیه ۱۷p13) است که بیش از ۱۰۰ نوع جهش در آن گزارش شده است. این ژن پروتئین انتقال دهنده غشای لیزوزومی به نام «سیستینوزین» را کد میکند و جهش باعث اختلال عملکرد سیستینوزین و تجمع کریستالهای سیستین در لیزوزوم میشود. در ژاپن، تعداد بیماران حدود ۱۴ نفر تخمین زده میشود که بسیار کم است1) و حذف founder 57-kb اسکاندیناویایی که در اروپا و آمریکا شایع است، در آسیا وجود ندارد1). بروز بیماری ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ تا ۲۰۰٬۰۰۰ تولد تخمین زده میشود.
این بیماری به سه نوع اصلی تقسیم میشود.
| نوع بیماری | نام دیگر | زمان شروع اصلی | علائم اصلی |
|---|---|---|---|
| نوع کلیوی (شایعترین، حدود 95%) | نوع نوزادی | دوران نوزادی | سندرم فانکونی و نارسایی کلیه |
| نوع میانی | نوع نوجوانی | بلوغ | آسیب کلیوی و علائم چشمی با پیشرفت آهسته |
| نوع غیرکلیوی | نوع چشمی یا بزرگسالی | بزرگسال | فقط علائم چشمی |
با پیشرفت دیالیز، پیوند کلیه و درمان دارویی، اکنون امکان بقا تا بزرگسالی فراهم شده است.
سه نوع کلیوی (شیرخوارگی)، میانی (جوانی) و غیرکلیوی (چشمی، بزرگسالی) وجود دارد. نوع کلیوی حدود ۹۵٪ موارد را تشکیل میدهد و از دوران شیرخوارگی نارسایی کلیوی پیشرفت میکند. نوع غیرکلیوی فقط علائم چشمی دارد و اغلب به طور تصادفی در معاینه با لامپ شکاف دار کشف میشود.
توجه: سهگانه فوتوفوبی، اشکریزش و اسپاسم پلک مشابه علائم گلوکوم مادرزادی است، بنابراین در تشخیص افتراقی باید دقت کرد.
یافتههای قرنیه
رسوب کریستالهای سیستین: کریستالهای بازتابنده کوچک، سفید، پولکی یا سوزنی شکل. ممکن است تمام لایههای قرنیه را درگیر کند اما عمدتاً در استروما وجود دارد. از ۱۶ ماهگی پس از تولد با میکروسکوپ لامپ شکاف دار قابل مشاهده است.
الگوی پیشرفت رسوب: از قسمت قدامی محیطی شروع شده و با پیشرفت بیماری به سمت مرکز و خلف گسترش مییابد.
عوارض موارد شدید: ممکن است با دژنراسیون نواری قرنیه، زخم قرنیه و رگزایی قرنیه همراه باشد.
شبکیه و سایر
رتینوپاتی پیگمانته: اولین یافته چشمی. در نوع شیرخوارگی ممکن است از ۵ ماهگی ظاهر شود. به صورت دپیگمانتاسیون محیطی دوطرفه و تغییرات لکهای اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه بروز میکند.
سایر یافتههای داخل چشمی: رسوب کریستال ممکن است در ملتحمه (ظاهر شیشهای)، عنبیه، عدسی قدامی، مشیمیه و عصب بینایی نیز رخ دهد. در عصب بینایی ممکن است ظاهر پاپیلای کدر و ضخیم شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (pRNFL) مشاهده شود.
توزیع کریستالها در قرنیه ویژگی دارد. اپیتلیوم قرنیه به دلیل turnover ۱ تا ۲ هفتهای، کریستالها را به سختی تجمع میدهد و بیش از ۸۰٪ کل تجمع در ۵ لایه میانی (از اپیتلیوم پایه تا استرومای عمقی) متمرکز است1).
در سال ۲۰۲۵، سیستم طبقهبندی ۳C (Crystal-Complication-Compliance) منتشر شد که مرحلهبندی بیماری را بر اساس میزان کریستال، عوارض و پایبندی به درمان استاندارد میکند. شدت بیماری در ۵ مرحله از رده ۱ (کریستال کم تا متوسط، فوتوفوبی خفیف) تا رده ۴ پایانی (کریستال گسترده، کاهش شدید بینایی، عدم پاسخ به درمان دارویی) ارزیابی میشود.
کریستالهای سیستین قرنیه تا ۲ سالگی شروع به رسوب میکنند و پس از ۱۶ ماهگی با لامپ اسلیت قابل مشاهده هستند. تغییرات رنگدانهای شبکیه ممکن است از ۵ ماهگی ظاهر شود. در نوع غیرکلیوی، اغلب به طور تصادفی در بزرگسالی کشف میشود.
علت سیستینوز جهش در ژن CTNS (17p13) با وراثت اتوزومال مغلوب است و تنها عامل خطر، استعداد ژنتیکی میباشد.
تشخیص قطعی سیستینوز با ترکیبی از یافتههای بالینی، آزمایشهای بیوشیمیایی و آزمایش ژنتیک انجام میشود.
ویژگیهای روشهای اصلی آزمایش در زیر آورده شده است.
| روش آزمایش | هدف | ویژگی |
|---|---|---|
| اندازهگیری سیستین در گلبولهای سفید | تشخیص قطعی | بیشتر از 1 نانومول بر میلیگرم پروتئین |
| آزمایش ژن CTNS | تشخیص ژنتیکی | شناسایی واریانتهای بیماریزا |
| IVCM | اندازهگیری کمی کریستالهای قرنیه | استاندارد طلایی |
درمان سیستینوز از دو بخش اصلی تشکیل شده است: مدیریت سیستمیک و درمان موضعی چشمی.
درمان سیستمیک
سیستئامین خوراکی (خط اول): باید در اسرع وقت پس از تشخیص شروع شود و تا آخر عمر ادامه یابد2). سطح سیستین گلبولهای سفید را کاهش میدهد و به بهبود رشد، حفظ عملکرد کلیه و بهبود بقا کمک میکند2). در ژاپن، سیستاگون (سیستئامین تارتارات) برای سیستینوز نفروپاتیک تأیید شده است1).
درمان جایگزین کلیه: در صورت پیشرفت نارسایی کلیه، دیالیز یا پیوند کلیه اندیکاسیون دارد.
درمان موضعی چشمی
قطره چشمی سیستئامین هیدروکلراید 0.55% (CYSTADROPS): یک فرمولاسیون چسبناک بر پایه هیالورونات سدیم. روزانه 4 بار با فاصله 4 ساعت تجویز میشود 1). در اروپا در سال 2017، در ایالات متحده در سال 2020 و در ژاپن در سال 2024 (تولید شده توسط Viatris) تأیید شده است 1).
دلیل عدم تأثیر داروهای خوراکی بر قرنیه: قرنیه یک بافت بدون عروق است، بنابراین سیستئامین خوراکی به قرنیه نمیرسد. درمان موضعی با قطره چشمی ضروری است 1).
در کارآزمایی بالینی فاز III در ژاپن (انجام شده در سالهای 2021-2022، با ثبت نام 6 نفر، برچسب باز، تک گروهی، 52 هفته)، اثربخشی و ایمنی قطره چشمی سیستئامین هیدروکلراید 0.55% تأیید شد 1).
در کارآزمایی فاز III ژاپن توسط Goi و همکاران (2024)، نمره لایه میانی IVCM از 8.48±0.82 قبل از درمان به 6.03±2.41 (تفاوت -2.45±1.88) پس از 13-16 هفته کاهش یافت 1). در مورد فوتوفوبیا، در هفته 16، 4 بیمار (7/10 چشم) یک مرحله بهبود را نشان دادند. میانه پایبندی به درمان 95.85% (88.0% تا 99.4%) بود.
در کارآزماییهای مقایسهای خارجی، گزارش شده است که سیستئامین هیدروکلراید 0.55% (CH) در مقایسه با CH 0.1% نمره IVCM را به طور معنیداری 29.9±26.29% کاهش میدهد (p=0.001) 1).
قطره چشمی سیستئامین 0.44% قبلی (تأیید شده توسط FDA در سال 2012) نیاز به نگهداری در یخچال و استفاده ظرف یک هفته پس از باز شدن داشت که باعث کاهش پایبندی به درمان میشد 1). فرمولاسیون 0.55% با پایه هیالورونیک اسید پایداری نگهداری بهبود یافتهای دارد. در ژاپن، قطره چشمی سیستئامین هیدروکلراید قبلی برای مدت طولانی تأیید نشده بود، اما با تأیید در سال 2024، به عنوان درمان استاندارد قابل استفاده است 1).
در سال ۲۰۲۴، قطره چشمی سیستئامین هیدروکلراید ۰.۵۵٪ (CYSTADROPS، ساخت شرکت ویاتریس) در ژاپن تأیید شد 1). این دارو ۴ بار در روز با فاصله ۴ ساعت تجویز میشود. این تأیید پس از اروپا (۲۰۱۷) و ایالات متحده (۲۰۲۰) صورت گرفته است.
از آنجا که قرنیه یک بافت بدون عروق است، سیستئامین مصرفشده از راه خوراکی نمیتواند از طریق جریان خون به قرنیه برسد 1). بنابراین برای حل کردن کریستالهای سیستین در قرنیه، درمان موضعی با قطره چشمی ضروری است.
ژن CTNS (واقع در بازوی کوتاه کروموزوم ۱۷، ناحیه ۱۷p13) پروتئین انتقالدهنده غشای لیزوزومی به نام سیستینوزین را کد میکند 1). سیستینوزین معمولاً سیستین (محصول جانبی تجزیه پروتئین) را از داخل لیزوزوم به سیتوپلاسم منتقل میکند.
هنگامی که جهش ژنتیکی باعث اختلال در عملکرد سیستینوزین شود، سیستین در لیزوزوم تجمع یافته و کریستال تشکیل میدهد و در نهایت منجر به مرگ سلولی میشود 2). کریستالها به طور برجسته در کلیه تشکیل میشوند (که باعث نارسایی زودرس کلیه میشود)، اما در کبد، تیروئید، پانکراس، عضلات، مغز و چشم نیز تشکیل میشوند.
جزئیات پاتوفیزیولوژی چشمی به شرح زیر است:
مکانیسم اثر سیستئامین خوراکی: در لیزوزوم با سیستین واکنش داده و یک دیسولفید مخلوط تشکیل میدهد که بدون نیاز به سیستینوزین میتواند از سلول خارج شود. این کار غلظت سیستین داخل سلولی را کاهش میدهد.
در اولین کارآزمایی فاز III ژاپن (6 نفر، 52 هفته) که در سالهای 2021-2022 انجام شد، اثربخشی و ایمنی قطره چشمی سیستئامین 0.55% تأیید شد1). روند نزولی در نمره IVCM مشاهده شد، اما به دلیل محدودیت حجم نمونه، به significance آماری نرسید. میانه پایبندی به درمان 95.85% بود که نتیجه مطلوبی است.
سیستینوز به دلیل پیچیدگی درمان، بار روانی زیادی بر خانواده بیماران تحمیل میکند.
در مطالعه González و همکاران (2024)، 66.7% (6 از 9 نفر) از مراقبان کودکان مبتلا به سیستینوز نفروپاتیک (میانگین سنی 12.6±4.2 سال) اضطراب یا افسردگی داشتند و 44.4% (4 از 9 نفر) بار مراقبتی شدید را نشان دادند2). نمرات کیفیت زندگی SF-36 بین 40 تا 85 (متوسط تا پایین) بود و بهویژه ابعاد «سلامت عمومی» و «تغییر سلامت در طول زمان» نمرات پایینی داشتند. مراقبان بدون اضطراب یا افسردگی کیفیت زندگی بهطور معنیداری بهتری داشتند (p=0.02).
نشان داده شده است که مداخلات حمایت روانی-اجتماعی ممکن است به بهبود پایبندی به درمان کمک کند و ایجاد کلینیکهای تخصصی سیستینوز با همکاری چندتخصصی مؤثر تلقی میشود.
بر اساس گزارشها، 66.7% مراقبان اضطراب یا افسردگی دارند2) و حمایت روانی-اجتماعی مهم است. کمبود خواب مزمن ناشی از تجویز شبانه سیستئامین با رهش فوری نیز بار مراقبان را افزایش میدهد. دسترسی به مشاوره روانشناسی و کلینیکهای چندتخصصی احتمالاً به بهبود پایبندی به درمان نیز کمک میکند.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
