دیستروفی استرومای قرنیه مادرزادی (CSCD)
1. دیستروفی مادرزادی استرومای قرنیه (CSCD) چیست؟
Section titled “1. دیستروفی مادرزادی استرومای قرنیه (CSCD) چیست؟”دیستروفی مادرزادی استرومای قرنیه (CSCD) یک دیستروفی قرنیه اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژن دکورین (DCN، 12q22) است. از بدو تولد با کدورتهای غیرپیشرونده یا به آرامی پیشرونده در استرومای قرنیه تظاهر مییابد.
در طبقهبندی IC3D (بازبینی ۲۰۱۵) در گروه دیستروفیهای استرومایی قرار میگیرد. دیستروفیهای استرومای قرنیه شامل دیستروفیهای مشبک و دانهای مرتبط با جهش ژن TGFBI هستند، اما CSCD یک واحد بیماری مستقل ناشی از ناهنجاری ژن دکورین است.
همهگیرشناسی
Section titled “همهگیرشناسی”CSCD بسیار نادر است و تاکنون تنها در ۵ خانواده (دو خانواده در فرانسه، دو خانواده در ایالات متحده، یک خانواده در نروژ، یک خانواده در بلژیک) و یک خانواده در شرق آسیا گزارش شده است. آمار دقیق بروز و شیوع وجود ندارد. الگوی وراثت اتوزومال غالب با نفوذ کامل است.
هر دو بیماری باعث کدورت مادرزادی قرنیه میشوند، اما ژنهای عامل و محل آسیب متفاوت است. CSCD ناشی از جهش اتوزومال غالب در ژن دکورین (12q22) است که استرومای قرنیه را درگیر کرده و کدورتهای پوستهپوسته ایجاد میکند. CHED ناشی از جهش اتوزومال مغلوب در ژن SLC4A11 (20p13) است که اندوتلیوم قرنیه را درگیر کرده و ادم منتشر قرنیه ایجاد میکند. در CHED ادم قرنیه بارز است، در حالی که در CSCD ادم قابل توجه نیست.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”در چند ماه اول پس از تولد، کدورت قرنیه آشکار میشود. علاوه بر کاهش بینایی ناشی از کدورت، آمبلیوپی و استرابیسم نیز شایع هستند. در خانوادههای با ازدواج فامیلی، موارد شدید فوتوفوبی و نیستاگموس جستجوگر نیز گزارش شده است. در یک مورد جهش جدید در سال ۲۰۱۲، نوع خفیفی گزارش شد که بیمار برای اولین بار در دهه سوم زندگی به دلیل کاهش بینایی مراجعه کرد.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”در معاینه با لامپ اسلیت، کدورتهای کوچک متعددی در تمام ضخامت قرنیه مشاهده میشود. ظاهر «پوستهپوسته» یا «لکهلکه» مشخصه است و نمای مهآلودی را نشان میدهد.
ضخامت قرنیه افزایش یافته است و میانگین آن در ۱۱ نفر از یک خانواده نروژی ۶۷۳ میکرومتر (محدوده ۶۵۸-۷۰۴ میکرومتر) بود1). قطر قرنیه طبیعی است، رنگآمیزی فلورسئین منفی است و نئوواسکولاریزاسیون دیده نمیشود. فشار داخل چشم طبیعی است و حساسیت قرنیه طبیعی یا اندکی کاهش یافته است2).
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”جهش ژن دکورین
Section titled “جهش ژن دکورین”ژن مسئول، ژن دکورین (DCN) واقع در کروموزوم ۱۲ (12q21.33) است1,2). در اکثر موارد، جهشهای فریمشیفت در ژن دکورین منجر به تولید دکورین جهشیافته با حذف ۳۳ اسید آمینه از انتهای C میشود (به عنوان مثال c.967delT، p.S323fsX5)1). در مدل موشی نشان داده شده است که انتقال و رسوب خارج سلولی دکورین کوتاه شده برای تشکیل فنوتیپ CSCD ضروری است3). از سوی دیگر، در جایگزینی c.1036 T>G (p.Cys346Gly) نوع خفیف گزارش شده است که در آن اتصالات عرضی کلاژن حفظ شده و بیمار تا میانسالی کاهش بینایی قابل توجهی نداشته است.
عوامل خطر
Section titled “عوامل خطر”از آنجایی که این بیماری با وراثت اتوزومال غالب با نفوذ کامل است، فرزندان فرد مبتلا ۵۰٪ احتمال ابتلا دارند. سابقه خانوادگی مرتبط مهمترین عامل خطر است.
۴. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “۴. تشخیص و روشهای آزمایش”معاینه با لامپ اسلیت
Section titled “معاینه با لامپ اسلیت”کدورتهای پوستهپوسته در تمام ضخامت قرنیه تأیید میشود. سطح قرنیه ممکن است اندکی نامنظم یا طبیعی باشد. در صورت کدورت شدید، ارزیابی اندوتلیوم دشوار است.
میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)
Section titled “میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)”یافته مشخصه، جداشدگی لایههای رشتههای کلاژن در یک ماتریکس شفاف الکترونی است. خود رشتههای کلاژن طبیعی هستند، اما نازک، بسیار منظم و متراکم هستند. غشای دسمه و اپیتلیوم قرنیه طبیعی هستند.
آزمایش ژنتیکی
Section titled “آزمایش ژنتیکی”تشخیص قطعی با توالییابی هدفمند ژن DCN امکانپذیر است. در صورت سابقه خانوادگی مثبت و شناخته بودن جهش در فرد مبتلا، تشخیص ناقل نیز قابل انجام است.
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”| بیماری افتراقی | تفاوت اصلی |
|---|---|
| CHED | وراثت اتوزومال مغلوب، وجود ادم قرنیه |
| PPCD | درگیر کردن غشای دسمه و اندوتلیوم |
| دیستروفی ماکولار قرنیه | وراثت اتوزومال مغلوب، پیشرونده |
با سابقه خانوادگی典型 و یافتههای معاینه با لامپ شکاف و TEM، تشخیص بالینی امکانپذیر است، اما آزمایش ژنتیکی (تحلیل ژن DCN) برای تشخیص قطعی مفید است. به ویژه در موارد پراکنده با سابقه خانوادگی نامشخص یا زمانی که تشخیص افتراقی دشوار است، آزمایش ژنتیکی توصیه میشود.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”درمان داخلی
Section titled “درمان داخلی”برای اصلاح عیوب انکساری از عینک یا لنزهای تماسی استفاده میشود. از آنجا که این بیماری مادرزادی است، تشخیص زودهنگام و درمان تنبلی چشم (مانند استفاده از پچ چشم) اهمیت دارد. در حال حاضر هیچ درمان دارویی برای بهبود کدورت قرنیه وجود ندارد.
درمان جراحی
Section titled “درمان جراحی”پیوند قرنیه با هدف بهبود بینایی، درمان اصلی جراحی است. مداخله زودهنگام قبل از ۷ سالگی ممکن است به کاهش بروز تنبلی چشم کمک کند.
پیوند تمام ضخامت قرنیه (PK): روش استاندارد سنتی است. در یک مطالعه طولانیمدت بر روی ۱۸ چشم (میانگین پیگیری ۱۹.۵ سال، محدوده ۳ تا ۳۶ سال)، ۵۶٪ از پیوندها کاملاً شفاف باقی ماندند2). با این حال، در کودکان رد پیوند و مدیریت بخیهها چالشبرانگیز است.
پیوند لایهای عمیق قدامی قرنیه (DALK): از آنجایی که در CSCD اندوتلیوم قرنیه طبیعی است، DALK از نظر تئوری مناسبتر است2). DALK مزیت اجتناب از خطر رد اندوتلیوم را دارد و در CSCD با اندوتلیوم سالم، DALK به عنوان گزینه درمانی ارجح نسبت به PK توصیه میشود.
در CSCD به دلیل طبیعی بودن اندوتلیوم قرنیه، پیوند لایهای عمیق قدامی که اندوتلیوم را حفظ میکند، از نظر تئوری برتر است. این روش خطر رد اندوتلیوم را ندارد و بقای طولانیمدت پیوند مورد انتظار است. با این حال، کاربرد DALK در CSCD هنوز در حد گزارش موارد است و PK دادههای طولانیمدت بیشتری دارد. انتخاب روش با توجه به تجربه جراح و وضعیت بیمار به صورت موردی تعیین میشود.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”عملکرد دکورین
Section titled “عملکرد دکورین”دکورین یک پروتئوگلیکان حاوی درماتان سولفات است که در استرومای قرنیه در حفظ فاصله بین فیبرهای کلاژن و چسبندگی بین لایهها نقش دارد. از طریق تعامل با کلاژن نوع I و IV، فیبرونکتین و TGF-β، از رشد جانبی فیبرهای کلاژن جلوگیری میکند. یکنواختی این فاصله برای شفافیت قرنیه ضروری است.
پاتوفیزیولوژی دیستروفیهای استرومای قرنیه متنوع است و هر بیماری مسیرهای مولکولی متفاوتی را درگیر میکند، مانند دیستروفی مشبک و دانهای ناشی از جهش ژن TGFBI. در CSCD، حذف ژن دکورین منجر به تجمع محصول دکورین کوتاهشده غیرطبیعی در قرنیه میشود.
مکانیسم بروز CSCD
Section titled “مکانیسم بروز CSCD”تجمع دکورین بریده شده باعث اختلال در حفظ فاصله طبیعی فیبرهای کلاژن شده و فیبریلوژنز غیرطبیعی را القا میکند. از نظر بافتشناسی، لایههای طبیعی کلاژن توسط یک ماتریکس الکترونشفاف از هم جدا شده و استرومای قرنیه به طور قابل توجهی ضخیم میشود. غشای دسمه، اندوتلیوم قرنیه و اپیتلیوم قرنیه طبیعی باقی میمانند.
در نوع خفیف ناشی از جایگزینی c.1036 G>T، اتصالات عرضی کلاژن حفظ میشود که نشان میدهد ممکن است همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ بین نوع جهش دکورین و شدت بالینی وجود داشته باشد.
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده”CSCD یک بیماری فوقنادر است که در GeneReviews تنها 7 خانواده گزارش شده است و هیچ مطالعه بالینی بزرگ یا کارآزمایی تصادفیسازی شدهای وجود ندارد2). جهش missense ناشی از جایگزینی c.1036 T>G وجود نوع خفیف CSCD را نشان میدهد و به گسترش طیف فنوتیپی کمک کرده است.
چالشهای آینده شامل روشنسازی همبستگی بین جهشهای ژن DCN و شدت بالینی، جمعآوری نتایج بلندمدت DALK و بررسی امکان درمان ژنی است. مطالعات مدل موشی نشان میدهد که مهار انتقال دکورین بریده شده به خارج سلول میتواند هدف درمانی باشد3).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.