Loạn dưỡng giác mạc bẩm sinh (CSCD)

1. Loạn dưỡng giác mạc nhu mô bẩm sinh (CSCD) là gì?

Loạn dưỡng giác mạc nhu mô bẩm sinh (CSCD) là một loạn dưỡng giác mạc trội nhiễm sắc thể thường do đột biến gen decorin (DCN, 12q22). Biểu hiện từ khi sinh ra là đục nhu mô giác mạc không tiến triển hoặc tiến triển chậm.

Trong phân loại IC3D (sửa đổi năm 2015), được xếp vào loạn dưỡng nhu mô. Loạn dưỡng nhu mô bao gồm loạn dưỡng dạng lưới và dạng hạt liên quan đến đột biến gen TGFBI, nhưng CSCD là một đơn vị bệnh độc lập do bất thường gen decorin.

Dịch tễ học

CSCD cực kỳ hiếm, chỉ có 5 gia đình được báo cáo trên thế giới (2 gia đình ở Pháp, 2 ở Mỹ, 1 ở Na Uy, 1 ở Bỉ) và 1 gia đình ở Đông Á. Không có số liệu thống kê chính xác về tỷ lệ mắc hoặc tỷ lệ hiện mắc. Kiểu di truyền là trội nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập hoàn toàn.

Q Sự khác biệt giữa CSCD và CHED (Loạn dưỡng nội mô giác mạc di truyền bẩm sinh) là gì?

Cả hai bệnh đều gây đục giác mạc bẩm sinh, nhưng gen gây bệnh và vị trí tổn thương khác nhau. Trong CSCD, đột biến trội trên gen decorin (12q22) làm tổn thương nhu mô giác mạc, gây đục dạng vảy. Trong CHED, đột biến lặn trên gen SLC4A11 (20p13) làm tổn thương nội mô giác mạc, gây phù giác mạc lan tỏa. CHED đặc trưng bởi phù giác mạc, trong khi CSCD không có phù nổi bật.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Đục giác mạc trở nên rõ rệt trong vòng vài tháng sau khi sinh. Ngoài giảm thị lực do đục, thường kèm theo nhược thị và lác. Trong các gia đình có hôn nhân cận huyết, đã có báo cáo về chứng sợ ánh sáng nặng và rung giật nhãn cầu tìm kiếm. Năm 2012, một trường hợp nhẹ với đột biến mới đã được báo cáo, bệnh nhân lần đầu tiên đi khám vì giảm thị lực ở độ tuổi 30.

Dấu hiệu lâm sàng

Khám bằng đèn khe cho thấy nhiều đục nhỏ trên toàn bộ chiều dày giác mạc. Hình dạng được mô tả là “dạng vảy” hoặc “dạng chấm” là đặc trưng, tạo ra vẻ ngoài mờ đục.

Độ dày giác mạc tăng lên, trung bình là 673 μm (khoảng 658–704 μm) ở 11 thành viên của một gia đình người Na Uy¹⁾. Đường kính giác mạc bình thường, nhuộm fluorescein âm tính, không có tân mạch. Nhãn áp bình thường, cảm giác giác mạc bình thường hoặc giảm nhẹ²⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Đột biến gen Decorin

Gen gây bệnh là gen decorin (DCN) trên nhiễm sắc thể 12 (12q21.33)^1,2). Hầu hết các trường hợp là do đột biến dịch khung trong gen decorin dẫn đến sản xuất decorin đột biến bị cắt cụt 33 axit amin ở đầu C (ví dụ: c.967delT, p.S323fsX5)¹⁾. Mô hình chuột cho thấy sự vận chuyển ngoại bào và lắng đọng của decorin bị cắt cụt là cần thiết cho sự hình thành kiểu hình CSCD³⁾. Mặt khác, đột biến thay thế c.1036 T>G (p.Cys346Gly) đã được báo cáo trong một trường hợp nhẹ, nơi các liên kết chéo collagen được duy trì và bệnh nhân không bị giảm thị lực đáng kể cho đến tuổi trung niên.

Yếu tố nguy cơ

Vì là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với tính thâm nhập hoàn toàn, con của người bị bệnh có 50% khả năng mắc bệnh. Tiền sử gia đình liên quan là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất.

4. Chẩn đoán và Phương pháp xét nghiệm

Khám bằng đèn khe

Xác nhận sự hiện diện của các đục dạng vảy trên toàn bộ chiều dày giác mạc. Bề mặt giác mạc hơi không đều hoặc bình thường. Nếu đục nặng, việc đánh giá nội mô trở nên khó khăn.

Kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM)

Đặc điểm là sự tách rời các phiến sợi collagen trong chất nền thấu điện tử. Bản thân các sợi collagen bình thường, nhưng có đường kính nhỏ, sắp xếp rất trật tự và dày đặc. Màng Descemet và biểu mô giác mạc bình thường.

Xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán xác định có thể thực hiện bằng giải trình tự mục tiêu gen DCN. Nếu tiền sử gia đình dương tính và đột biến của người chỉ điểm đã biết, có thể thực hiện chẩn đoán người mang gen.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt	Khác biệt chính
CHED	Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, có phù giác mạc
PPCD	Ảnh hưởng đến màng Descemet và nội mô
Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm	Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, tiến triển

Q Xét nghiệm di truyền có cần thiết để chẩn đoán CSCD không?

Nếu có tiền sử gia đình điển hình và kết quả khám đèn khe và TEM, có thể chẩn đoán lâm sàng, nhưng xét nghiệm di truyền (phân tích gen DCN) hữu ích để xác nhận. Xét nghiệm di truyền được khuyến cáo đặc biệt trong các trường hợp lẻ tẻ với tiền sử gia đình không rõ ràng hoặc khi chẩn đoán phân biệt khó khăn.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Điều trị Nội khoa

Kính mắt và kính áp tròng được sử dụng để điều chỉnh khúc xạ. Vì là bệnh bẩm sinh, việc phát hiện sớm và điều trị nhược thị (như băng che mắt) rất quan trọng. Hiện tại chưa có liệu pháp thuốc nào cải thiện được tình trạng đục giác mạc.

Điều trị Ngoại khoa

Ghép giác mạc nhằm cải thiện thị lực là phương pháp điều trị ngoại khoa chính. Can thiệp sớm trước 7 tuổi có thể góp phần làm giảm tỷ lệ nhược thị.

Ghép giác mạc xuyên thấu (PK): Đây là phẫu thuật tiêu chuẩn truyền thống. Trong một nghiên cứu dài hạn trên 18 mắt (theo dõi trung bình 19,5 năm, khoảng 3-36 năm), 56% mảnh ghép vẫn trong suốt hoàn toàn²⁾. Tuy nhiên, ở trẻ em, thải ghép và quản lý chỉ khâu là những thách thức.

Ghép giác mạc lớp trước sâu (DALK): Vì nội mô giác mạc bình thường trong CSCD, DALK về mặt lý thuyết là phù hợp²⁾. DALK có ưu điểm tránh nguy cơ thải ghép nội mô, và trong CSCD với nội mô khỏe mạnh, DALK được khuyến cáo là lựa chọn điều trị ưu tiên hơn PK.

Q Điều trị CSCD nên chọn PK hay DALK?

Trong CSCD, vì nội mô giác mạc bình thường, ghép giác mạc lớp trước sâu bảo tồn nội mô về mặt lý thuyết là ưu việt hơn. Ghép giác mạc lớp trước sâu không có nguy cơ thải ghép nội mô và được kỳ vọng có sự sống của mảnh ghép lâu dài. Tuy nhiên, ứng dụng ghép giác mạc lớp trước sâu trong CSCD vẫn ở mức báo cáo ca bệnh, trong khi PK có nhiều dữ liệu dài hạn hơn. Quyết định được đưa ra theo từng trường hợp dựa trên kinh nghiệm của phẫu thuật viên và tình trạng bệnh nhân.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Chức năng của Decorin

Decorin là một proteoglycan dermatansulfat, tham gia vào việc duy trì khoảng cách giữa các sợi collagen và sự kết dính giữa các lớp trong nhu mô giác mạc. Thông qua tương tác với collagen loại I và IV, fibronectin và TGF-β, decorin ức chế sự phát triển bên của các sợi collagen. Sự đồng nhất về khoảng cách này rất cần thiết để duy trì độ trong suốt của giác mạc.

Bệnh lý loạn dưỡng nhu mô giác mạc rất đa dạng, với các con đường phân tử khác nhau cho từng bệnh, như loạn dưỡng dạng lưới và dạng hạt do đột biến gen TGFBI. Trong CSCD, sự mất đoạn gen decorin dẫn đến tích tụ các sản phẩm decorin bị cắt bất thường trong giác mạc.

Cơ chế phát sinh CSCD

Sự tích tụ decorin bị cắt làm phá vỡ duy trì khoảng cách bình thường của các sợi collagen và gây ra sự hình thành sợi bất thường. Về mặt mô học, các lớp collagen bình thường bị tách ra bởi chất nền trong suốt điện tử, và nhu mô giác mạc dày lên rõ rệt. Màng Descemet, nội mô giác mạc và biểu mô giác mạc vẫn bình thường.

Ở thể nhẹ do thay thế c.1036 G>T, các liên kết chéo collagen được duy trì, cho thấy có thể có mối tương quan kiểu gen - kiểu hình giữa loại đột biến decorin và mức độ nghiêm trọng lâm sàng.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

CSCD là bệnh cực kỳ hiếm, chỉ được báo cáo ở 7 gia đình theo GeneReviews, và không có nghiên cứu lâm sàng lớn hay thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng²⁾. Đột biến sai nghĩa do thay thế c.1036 T>G cho thấy sự tồn tại của CSCD thể nhẹ và góp phần mở rộng phổ kiểu hình.

Các thách thức trong tương lai bao gồm làm sáng tỏ mối tương quan giữa đột biến gen DCN và mức độ nghiêm trọng lâm sàng, tích lũy kết quả dài hạn của DALK, và khám phá khả năng điều trị gen. Các nghiên cứu trên mô hình chuột cho thấy ức chế vận chuyển decorin bị cắt ra ngoài tế bào có thể là mục tiêu điều trị³⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.