Distrofia stromale corneale congenita (CSCD)
1. Cos’è la distrofia corneale stromale congenita (CSCD)?
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia corneale stromale congenita (CSCD)?”La distrofia corneale stromale congenita (CSCD) è una distrofia corneale autosomica dominante causata da una mutazione del gene della decorina (DCN, 12q22). Si manifesta dalla nascita con opacità stromali non progressive o lentamente progressive.
Nella classificazione IC3D (revisione 2015) è classificata tra le distrofie stromali. Le distrofie stromali corneali includono la distrofia reticolare e granulare associate a mutazioni del gene TGFBI, ma la CSCD è un’entità patologica indipendente dovuta a un’anomalia del gene della decorina.
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”La CSCD è estremamente rara; finora sono state riportate solo 5 famiglie nel mondo (Francia, 2 famiglie negli Stati Uniti, Norvegia, Belgio) e una famiglia dell’Asia orientale. Non esistono dati statistici precisi su incidenza o prevalenza. La modalità di trasmissione è autosomica dominante con penetranza completa.
Entrambe le malattie causano opacità corneale congenita, ma differiscono per i geni responsabili e la sede del danno. La CSCD è causata da una mutazione autosomica dominante del gene della decorina (12q22) che colpisce lo stroma, con opacità a fiocchi. La CHED è causata da una mutazione autosomica recessiva del gene SLC4A11 (20p13) che colpisce l’endotelio, con edema corneale diffuso. L’edema è caratteristico della CHED ma non evidente nella CSCD.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”L’opacità corneale diventa evidente entro i primi mesi dopo la nascita. Oltre alla riduzione della vista dovuta all’opacità, sono frequentemente associate ambliopia e strabismo. In famiglie con consanguineità sono stati riportati fotofobia grave e nistagmo di ricerca. Nel 2012 è stato riportato un caso di forma lieve con una nuova mutazione, in cui il paziente si è presentato per la prima volta a causa di una riduzione della vista a partire dai 30 anni.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’esame con lampada a fessura rivela numerose piccole opacità in tutto lo spessore corneale. L’aspetto è caratteristico, descritto come «a fiocchi» o «a macchie», con un aspetto offuscato.
Lo spessore corneale è aumentato, con una media di 673 μm (intervallo 658-704 μm) in 11 membri di una famiglia norvegese1). Il diametro corneale è normale, la colorazione con fluoresceina è negativa e non c’è neovascolarizzazione. La pressione intraoculare è normale e la sensibilità corneale è normale o leggermente ridotta2).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Mutazione del gene della decorina
Sezione intitolata “Mutazione del gene della decorina”Il gene responsabile è il gene della decorina (DCN) sul cromosoma 12 (12q21.33)1,2). Nella maggior parte dei casi, una mutazione frameshift nel gene della decorina produce una decorina mutante troncata di 33 amminoacidi al C-terminale (es. c.967delT, p.S323fsX5)1). Modelli murini hanno dimostrato che il trasporto extracellulare e la deposizione della decorina troncata sono necessari per la formazione del fenotipo CSCD3). D’altra parte, una sostituzione c.1036 T>G (p.Cys346Gly) è stata riportata in una forma lieve, in cui la reticolazione del collagene è mantenuta e i pazienti non presentano una significativa riduzione della vista fino all’età media.
Fattori di rischio
Sezione intitolata “Fattori di rischio”Essendo una malattia autosomica dominante a penetranza completa, i figli di una persona affetta hanno il 50% di probabilità di sviluppare la malattia. Una storia familiare pertinente è il fattore di rischio più importante.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Esame con lampada a fessura
Sezione intitolata “Esame con lampada a fessura”Confermare la presenza di opacità a fiocchi in tutto lo spessore corneale. La superficie corneale può essere leggermente irregolare o normale. In caso di opacità grave, la valutazione dell’endotelio è difficile.
Microscopia elettronica a trasmissione (TEM)
Sezione intitolata “Microscopia elettronica a trasmissione (TEM)”La separazione delle lamelle di fibre di collagene in una matrice elettron-trasparente è caratteristica. Le fibre di collagene stesse sono normali, ma sono sottili, altamente allineate e densamente impaccate. La membrana di Descemet e l’epitelio corneale sono normali.
Test genetici
Sezione intitolata “Test genetici”Il sequenziamento mirato del gene DCN consente una diagnosi definitiva. In caso di anamnesi familiare positiva, se la mutazione del probando è nota, è possibile anche la diagnosi di portatore.
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”| Malattia differenziale | Principali differenze |
|---|---|
| CHED | Ereditarietà AR, edema corneale presente |
| PPCD | Colpisce la membrana di Descemet e l’endotelio |
| Distrofia maculare corneale | Ereditarietà AR, progressiva |
Una diagnosi clinica è possibile con anamnesi familiare tipica, reperti alla lampada a fessura e reperti TEM, ma i test genetici (analisi del gene DCN) sono utili per una diagnosi definitiva. I test genetici sono raccomandati in particolare per i casi sporadici senza una chiara anamnesi familiare o quando la differenziazione è difficile.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Trattamento medico
Sezione intitolata “Trattamento medico”Per la correzione refrattiva si utilizzano occhiali o lenti a contatto. Essendo una malattia congenita, sono importanti la diagnosi precoce e il trattamento dell’ambliopia (ad esempio con il patch oculare). Attualmente non esiste una terapia farmacologica che migliori l’opacità corneale stessa.
Trattamento chirurgico
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico”Il trapianto di cornea per migliorare la vista è il principale trattamento chirurgico. Un intervento precoce prima dei 7 anni può contribuire a ridurre l’incidenza dell’ambliopia.
Cheratoplastica perforante (PK): È la tecnica standard convenzionale. Uno studio a lungo termine su 18 occhi (follow-up medio di 19,5 anni, range 3-36 anni) ha riportato che il 56% degli innesti è rimasto completamente trasparente2). Tuttavia, nei bambini, il rigetto e la gestione delle suture rappresentano una sfida.
Cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK): Nella CSCD l’endotelio corneale è normale, quindi la DALK è teoricamente adatta2). La DALK offre il vantaggio di evitare il rischio di rigetto endoteliale, e nella CSCD con endotelio sano, la DALK è raccomandata come opzione terapeutica preferibile rispetto alla PK.
Nella CSCD l’endotelio corneale è normale, quindi la cheratoplastica lamellare anteriore profonda, che preserva l’endotelio, è teoricamente superiore. La cheratoplastica lamellare anteriore profonda non presenta rischio di rigetto endoteliale e garantisce una sopravvivenza a lungo termine dell’innesto. Tuttavia, l’applicazione della cheratoplastica lamellare anteriore profonda alla CSCD è ancora a livello di case report, mentre la PK dispone di più dati a lungo termine. La decisione viene presa caso per caso, considerando l’esperienza del chirurgo e le condizioni del paziente.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia”Funzione della decorina
Sezione intitolata “Funzione della decorina”La decorina è un proteoglicano del dermatansolfato che, nello stroma corneale, partecipa al mantenimento della distanza tra le fibre di collagene e all’adesione tra le lamelle. Interagendo con il collagene di tipo I e IV, la fibronectina e il TGF-β, inibisce la crescita laterale delle fibre di collagene. L’uniformità di questa distanza è essenziale per il mantenimento della trasparenza corneale.
La fisiopatologia delle distrofie stromali corneali è varia, con diversi percorsi molecolari coinvolti in ciascuna malattia, come le distrofie reticolare e granulare dovute a mutazioni del gene TGFBI. Nella CSCD, la delezione del gene della decorina porta all’accumulo di un prodotto di decorina troncato anomalo nella cornea.
Meccanismo di sviluppo della CSCD
Sezione intitolata “Meccanismo di sviluppo della CSCD”L’accumulo di decorina tronca interrompe il mantenimento della normale spaziatura delle fibre di collagene e induce una fibrillogenesi anomala. Istologicamente, le normali lamelle di collagene sono separate da una matrice elettron-trasparente e lo stroma corneale è marcatamente ispessito. La membrana di Descemet, l’endotelio corneale e l’epitelio corneale rimangono normali.
Nella forma lieve dovuta alla sostituzione c.1036 G>T, i legami crociati del collagene sono mantenuti, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo tra il tipo di mutazione della decorina e la gravità clinica.
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Il CSCD è una malattia ultra-rara con solo 7 famiglie riportate in GeneReviews e non esistono studi clinici su larga scala o trial randomizzati controllati2). La mutazione missenso dovuta alla sostituzione c.1036 T>G indica l’esistenza di una forma lieve di CSCD e ha contribuito ad ampliare lo spettro fenotipico.
Le sfide future includono la chiarificazione della correlazione tra le mutazioni del gene DCN e la gravità clinica, l’accumulo di risultati a lungo termine della DALK e l’esplorazione delle possibilità di terapia genica. Studi su modelli murini suggeriscono che l’inibizione del trasporto extracellulare della decorina tronca potrebbe essere un bersaglio terapeutico3).
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.