Cheratoplastica perforante (PK)
Indicazione : Gold standard tradizionale
Caratteristiche : Sostituzione di tutto lo spessore corneale
Sfide : Astigmatismo elevato, rigetto, gestione difficile delle suture
Distrofia endoteliale corneale congenita ereditaria (CHED)
1. Cos’è la distrofia endoteliale corneale congenita ereditaria (CHED)?
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia endoteliale corneale congenita ereditaria (CHED)?”La distrofia endoteliale corneale congenita ereditaria (CHED) è una distrofia endoteliale corneale bilaterale che si manifesta alla nascita o durante l’infanzia1)2). La disfunzione delle cellule endoteliali corneali provoca edema corneale diffuso e opacità della cornea1).
Classificazione IC3D ed evoluzione del concetto di malattia
Sezione intitolata “Classificazione IC3D ed evoluzione del concetto di malattia”In precedenza, la CHED era classificata in CHED1 (autosomico dominante) e CHED2 (autosomico recessivo). Tuttavia, la revisione dell’IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) nel 2015 ha riconosciuto la CHED1 come parte dello spettro della distrofia corneale polimorfa posteriore (PPCD) e l’ha eliminata1)2). Attualmente, la CHED2 è chiamata semplicemente “CHED” ed è definita come una malattia autosomica recessiva2). Si ritiene che sia un’anomalia della differenziazione dell’endotelio nel periodo fetale tardivo, che porta a un edema corneale totale alla nascita o entro pochi mesi dalla nascita a causa dell’immaturità della funzione endoteliale. Solo la superficie posteriore della membrana di Descemet è anormale e le cellule endoteliali sono assenti o degenerate.
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”L’incidenza delle opacità corneali congenite (CCO) è di circa 6 per 100.000 nati. La prevalenza esatta della CHED è sconosciuta, ma è più frequentemente riportata in regioni con alta consanguineità come Arabia Saudita, India, Pakistan, Myanmar e Irlanda2).
Q
Qual è la differenza tra CHED e PPCD (distrofia corneale polimorfa posteriore)?
A
La CHED è causata da una mutazione autosomica recessiva del gene SLC4A11 e si presenta fin dalla nascita con grave edema corneale bilaterale. La PPCD, invece, è una malattia autosomica dominante in cui le cellule endoteliali corneali si trasformano in cellule di tipo epiteliale. La forma lieve precedentemente chiamata CHED1 è ora riclassificata come parte della PPCD.
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”Una riduzione dell’acuità visiva alla nascita o poco dopo è il sintomo principale. L’opacità corneale causa facilmente ambliopia da deprivazione ed è spesso accompagnata da nistagmo1). Fotofobia e lacrimazione sono generalmente lievi.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’edema corneale diffuso bilaterale e simmetrico è un reperto caratteristico. La cornea ha un aspetto grigio-bluastro a vetro smerigliato (ground-glass appearance). La membrana di Descemet è ispessita e può mostrare un aspetto a rame battuto (beaten copper appearance) alla retroilluminazione.
Lo spessore corneale è notevolmente aumentato. Nei casi di Bellucci et al. era di 660–680 μm1), nello studio di Salman et al. di 742–1310 μm2). La pressione intraoculare è solitamente normale, ma può essere falsamente elevata a causa dell’aumento dello spessore corneale1)2).
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”Mutazioni del gene SLC4A11
Sezione intitolata “Mutazioni del gene SLC4A11”Il gene responsabile è SLC4A11, situato sul braccio corto del cromosoma 20 (20p13)2). SLC4A11 codifica per la proteina transmembrana NaBC1, coinvolta nel trasporto ionico sulla superficie delle cellule endoteliali corneali2). Questo gene è stato identificato nel 2006 come causa di CHED in una famiglia consanguinea del Myanmar2).
Diversità delle mutazioni
Sezione intitolata “Diversità delle mutazioni”Salman et al. hanno studiato casi familiari e sporadici di CHED in India e hanno riportato diverse mutazioni, tra cui mutazioni missenso (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), mutazioni eterozigoti composte (p.Arg161Arg + p.Val805fs) e una mutazione del sito di splicing (c.620-2A>G)2). Circa il 75% sono mutazioni omozigoti a singolo nucleotide2). Tuttavia, esistono casi senza mutazioni di SLC4A11 rilevabili, suggerendo il coinvolgimento di altri fattori genetici come il gene MPDZ2).
Fattori di rischio
Sezione intitolata “Fattori di rischio”A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, la consanguineità è il principale fattore di rischio2).
Q
Cos'è la sindrome di Harboyan?
A
La sindrome di Harboyan è una malattia associata alla stessa mutazione del gene SLC4A11 della CHED, caratterizzata da opacità corneale associata a ipoacusia neurosensoriale progressiva. SLC4A11 è espresso non solo nelle cellule endoteliali corneali, ma anche nei fibrociti e nella stria vascolare dell’orecchio interno; entrambi i tessuti hanno un’origine embriologica comune, la cresta neurale. L’ipoacusia può manifestarsi già all’età di 2 anni o tardivamente fino a 33 anni.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Esame con lampada a fessura
Sezione intitolata “Esame con lampada a fessura”Dalla nascita si osservano edema corneale diffuso bilaterale e ispessimento della membrana di Descemet. Il grado di opacità corneale varia da aspetto a vetro smerigliato a opacità completa. Nei bambini può essere necessario un esame in anestesia.
Esami di imaging
Sezione intitolata “Esami di imaging”La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) è utile per misurare lo spessore corneale e valutare l’edema1)2). La microscopia speculare viene utilizzata per valutare le cellule endoteliali, ma è difficile in caso di grave opacità corneale. Bellucci et al. hanno chiaramente visualizzato la posizione del lembo donatore con AS-OCT a 12 anni dall’intervento1)2).
Test genetici
Sezione intitolata “Test genetici”Il sequenziamento di tutti i 19 esoni del gene SLC4A11 e delle regioni introniche adiacenti consente una diagnosi definitiva2). Tuttavia, in alcuni casi non viene rilevata alcuna mutazione di SLC4A11 e un’analisi completa mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) può essere utile2).
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”| Malattia differenziale | Principali differenze dal CHED |
|---|---|
| Glaucoma congenito primario | Aumento della pressione intraoculare e del diametro corneale |
| PPCD | Ereditarietà AD, forma lieve e progressione lenta |
| Anomalia di Peters | Opacità centrale e aderenze iridee |
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Trattamento medico
Sezione intitolata “Trattamento medico”In caso di edema corneale lieve e stabile, può essere eseguita una terapia sintomatica con collirio ipertonico. Recentemente è stato riportato che i FANS potrebbero ripristinare la funzione delle cellule mutate SLC4A11, ma l’applicazione clinica è ancora in fase di ricerca2).
Trattamento chirurgico
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico”Il trattamento principale della CHED è la chirurgia. In caso di opacità corneale grave dalla nascita, è necessario un intervento precoce per prevenire l’ambliopia da deprivazione1).
Cheratoplastica endoteliale (DSAEK)
Indicazione : Attualmente la tecnica EK predominante
Caratteristiche : Trapianto di endotelio e stroma posteriore lamellare
Vantaggi : Mininvasivo, meno astigmatismo, recupero rapido
Cheratoplastica endoteliale della membrana di Descemet (DMEK)
Indicazione : Casi tecnicamente possibili
Caratteristica: trapianto solo di membrana di Descemet + endotelio
Sfida: tecnicamente difficile nei bambini
Attualmente, in molte strutture la cheratoplastica endoteliale (EK) è considerata la terapia di prima linea1). Bellucci et al. hanno eseguito una EK senza descemetorressi in un neonato con CHED di 3 mesi e hanno riportato un follow-up di 12 anni1).
A 12 anni dall’intervento, la cornea di entrambi gli occhi rimaneva trasparente e l’acuità visiva corretta era di 0,4 LogMAR. La densità delle cellule endoteliali era sorprendentemente buona, con 2383 cellule/mm² nell’occhio destro e 2547 cellule/mm² nell’occhio sinistro, suggerendo un coinvolgimento della membrana di Descemet nella patologia. 1)
Nello studio di Salman et al., tutti i 10 casi sono stati sottoposti a DSAEK, e la DSAEK sta diventando la procedura standard per il CHED2). Rispetto alla PK, l’EK ha un tempo operatorio più breve, un minor rischio di complicanze gravi e risultati visivi a lungo termine non inferiori1).
Q
Quando dovrebbe essere eseguito un trapianto di cornea per CHED nei bambini?
A
In caso di opacità corneale grave dalla nascita, è desiderabile un intervento chirurgico il più precoce possibile per prevenire l’ambliopia da deprivazione. Bellucci et al. hanno operato a 3 mesi di età e hanno riportato buoni risultati dopo 12 anni. Tuttavia, nistagmo o ambliopia possono persistere dopo l’intervento, pertanto è necessario un follow-up visivo a lungo termine.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati”Funzione di pompa endoteliale corneale e SLC4A11
Sezione intitolata “Funzione di pompa endoteliale corneale e SLC4A11”La deturgescenza della cornea è mantenuta dalla funzione di pompa dell’endotelio corneale. Questo sistema di pompa è incentrato sul trasporto attivo da parte della Na⁺-K⁺ ATPasi e comprende trasportatori ionici di membrana secondari come SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, MCT 1/2/42). Nelle cellule endoteliali corneali normali, SLC4A11 è il trasportatore ionico più abbondantemente espresso2).
Meccanismi molecolari delle mutazioni di SLC4A11
Sezione intitolata “Meccanismi molecolari delle mutazioni di SLC4A11”Le mutazioni di SLC4A11 causano edema corneale attraverso molteplici vie.
Nei topi knockout per SLC4A11, gli ioni sodio e cloruro si accumulano nello stroma corneale, portando a edema corneale2). Studi recenti mostrano che i mutanti di SLC4A11 contribuiscono al fenotipo più attraverso alterazioni del flusso di H⁺ che attraverso difetti di traffico proteico2).
Nelle cellule endoteliali corneali con deficit di SLC4A11, l’attività del cotrasportatore NH₃:H⁺ viene persa2). Ciò compromette significativamente la glutaminolisi, influenzando la produzione di energia cellulare2).
L’analisi in silico di Salman et al. ha mostrato che le mutazioni identificate (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) portano tutte a una ridotta stabilità proteica e a una diminuzione del numero di legami idrogeno2). Si ritiene che questi cambiamenti strutturali influenzino il ripiegamento e la flessibilità della proteina, portando alla perdita della funzione di trasporto ionico2).
7. Ricerche recenti e prospettive future
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future”Terapia genica e editing genomico
Sezione intitolata “Terapia genica e editing genomico”La terapia sostitutiva del gene Slc4a11 mediante virus adeno-associato (AAV) ha avuto successo in un modello murino, aprendo la strada a un possibile trattamento curativo della CHED2). È in fase di studio anche l’approccio di editing genomico tramite CRISPR/Cas92).
Possibilità di terapia farmacologica
Sezione intitolata “Possibilità di terapia farmacologica”È stato dimostrato in vitro che alcuni FANS possono correggere la funzione della proteina mutante SLC4A11 e sono in corso studi clinici2).
Progressi nelle tecniche chirurgiche
Sezione intitolata “Progressi nelle tecniche chirurgiche”Grazie ai miglioramenti delle procedure EK, il trapianto endoteliale corneale senza descemetorressi può ora essere eseguito in sicurezza anche in neonati e lattanti1). Il follow-up di 12 anni di Bellucci et al. è il rapporto più lungo che dimostra l’efficacia a lungo termine di questa procedura1). Si sta tentando anche l’applicazione della DMEK nei bambini, ma permangono sfide tecniche1).
Fattori genetici irrisolti
Sezione intitolata “Fattori genetici irrisolti”L’esistenza di casi di CHED senza mutazione di SLC4A11 rilevata suggerisce il coinvolgimento di altri meccanismi genetici, come il gene MPDZ2). Si prevede che un’analisi completa mediante NGS contribuirà alla futura delucidazione2).
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.