Durchgreifende Keratoplastik (PK)
Indikation : Traditioneller Goldstandard
Merkmale : Ersatz der gesamten Hornhautdicke
Herausforderungen : Hoher Astigmatismus, Abstoßungsreaktion, schwieriges Nahtmanagement
Angeborene hereditäre Hornhaut-Endotheldystrophie (CHED)
1. Was ist die kongenitale hereditäre endotheliale Hornhautdystrophie (CHED)?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die kongenitale hereditäre endotheliale Hornhautdystrophie (CHED)?“Die kongenitale hereditäre endotheliale Hornhautdystrophie (CHED) ist eine beidseitige endotheliale Hornhautdystrophie, die bei der Geburt oder im Säuglingsalter auftritt1)2). Die Funktionsstörung der Hornhautendothelzellen führt zu diffusem Hornhautödem und Trübung der Hornhaut1).
IC3D-Klassifikation und Wandel des Krankheitskonzepts
Abschnitt betitelt „IC3D-Klassifikation und Wandel des Krankheitskonzepts“Früher wurde die CHED in die autosomal-dominante CHED1 und die autosomal-rezessive CHED2 unterteilt. Die Überarbeitung der IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) im Jahr 2015 erkannte jedoch, dass CHED1 zum Spektrum der posterioren polymorphen Hornhautdystrophie (PPCD) gehört, und strich sie1)2). Heute wird CHED2 einfach als „CHED“ bezeichnet und als autosomal-rezessive Erkrankung definiert2). Es wird angenommen, dass es sich um eine Differenzierungsstörung des Endothels in der späten Fetalperiode handelt, die aufgrund der unreifen Endothelfunktion bereits bei der Geburt oder innerhalb weniger Monate nach der Geburt zu einem vollständigen Hornhautödem führt. Nur die hintere Fläche der Descemet-Membran ist abnormal, und die Endothelzellen fehlen oder sind degeneriert.
Epidemiologie
Abschnitt betitelt „Epidemiologie“Die Inzidenz kongenitaler Hornhauttrübungen (CCO) beträgt etwa 6 pro 100.000 Geburten. Die genaue Prävalenz der CHED ist unbekannt, wird aber häufiger aus Regionen mit hoher Konsanguinität wie Saudi-Arabien, Indien, Pakistan, Myanmar und Irland berichtet2).
Q
Was ist der Unterschied zwischen CHED und PPCD (posteriore polymorphe Hornhautdystrophie)?
A
CHED wird durch eine autosomal-rezessive Mutation des Gens SLC4A11 verursacht und zeigt sich von Geburt an mit beidseitigem schwerem Hornhautödem. Die PPCD hingegen ist eine autosomal-dominante Erkrankung, bei der sich die Hornhautendothelzellen in epithelartige Zellen umwandeln. Die früher als CHED1 bezeichnete milde Form wird heute als Teil der PPCD klassifiziert.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Eine verminderte Sehschärfe bei der Geburt oder kurz danach ist das Hauptsymptom. Die Hornhauttrübung führt leicht zu einer Deprivationsamblyopie und geht oft mit Nystagmus einher1). Photophobie und Tränenfluss sind in der Regel mild.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Ein beidseitiges und symmetrisches diffuses Hornhautödem ist ein charakteristischer Befund. Die Hornhaut hat ein blaugraues, mattiertes Glasaussehen (ground-glass appearance). Die Descemet-Membran ist verdickt und kann bei Retroillumination ein gehämmertes Kupferaussehen (beaten copper appearance) zeigen.
Die Hornhautdicke ist deutlich erhöht. In den Fällen von Bellucci et al. betrug sie 660–680 μm1), in der Studie von Salman et al. 742–1310 μm2). Der Augeninnendruck ist normalerweise normal, kann aber aufgrund der erhöhten Hornhautdicke falsch hoch sein1)2).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“SLC4A11-Genmutationen
Abschnitt betitelt „SLC4A11-Genmutationen“Das verantwortliche Gen ist SLC4A11 auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20p13)2). SLC4A11 kodiert für das Transmembranprotein NaBC1, das am Ionentransport auf der Oberfläche von Hornhautendothelzellen beteiligt ist2). Dieses Gen wurde 2006 als Ursache für CHED in einer konsanguinen Familie aus Myanmar identifiziert2).
Vielfalt der Mutationen
Abschnitt betitelt „Vielfalt der Mutationen“Salman et al. untersuchten familiäre und sporadische CHED-Fälle in Indien und berichteten über verschiedene Mutationen, darunter Missense-Mutationen (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), compound-heterozygote Mutationen (p.Arg161Arg + p.Val805fs) und eine Spleißstellenmutation (c.620-2A>G)2). Etwa 75 % sind Einzelnukleotid-Homozygot-Mutationen2). Es gibt jedoch auch Fälle ohne nachweisbare SLC4A11-Mutation, was auf die Beteiligung anderer genetischer Faktoren wie des MPDZ-Gens hindeutet2).
Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „Risikofaktoren“Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs ist Konsanguinität der größte Risikofaktor2).
Q
Was ist das Harboyan-Syndrom?
A
Das Harboyan-Syndrom ist eine Erkrankung, die mit derselben SLC4A11-Genmutation wie CHED assoziiert ist und zusätzlich zur Hornhauttrübung eine progressive sensorineurale Schwerhörigkeit aufweist. SLC4A11 wird nicht nur in Hornhautendothelzellen, sondern auch in Fibrozyten und der Stria vascularis des Innenohrs exprimiert; beide Gewebe haben einen gemeinsamen embryologischen Ursprung, die Neuralleiste. Die Schwerhörigkeit kann bereits im Alter von 2 Jahren oder spät mit 33 Jahren auftreten.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Spaltlampenmikroskopie
Abschnitt betitelt „Spaltlampenmikroskopie“Von Geburt an zeigen sich beidseitiges diffuses Hornhautödem und Verdickung der Descemet-Membran. Der Grad der Hornhauttrübung variiert von mattglasartig bis vollständig trüb. Bei Kindern kann eine Untersuchung in Narkose erforderlich sein.
Bildgebende Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Bildgebende Untersuchungen“Die optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) ist nützlich zur Messung der Hornhautdicke und Beurteilung von Ödemen1)2). Die Spekularmikroskopie dient der Beurteilung der Endothelzellen, ist jedoch bei starker Hornhauttrübung schwierig. Bellucci et al. stellten die Position des Spenderlamells 12 Jahre postoperativ mittels AS-OCT klar dar1)2).
Gentests
Abschnitt betitelt „Gentests“Die Sequenzierung aller 19 Exons des SLC4A11-Gens und der angrenzenden Intronbereiche ermöglicht eine definitive Diagnose2). In einigen Fällen wird jedoch keine SLC4A11-Mutation nachgewiesen, und eine umfassende Analyse mittels Next-Generation Sequencing (NGS) kann hilfreich sein2).
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“| Differenzialerkrankung | Hauptunterschiede zu CHED |
|---|---|
| Primäres kongenitales Glaukom | Erhöhter Augeninnendruck und vergrößerter Hornhautdurchmesser |
| PPCD | AD-Vererbung, mild und langsam fortschreitend |
| Peters-Anomalie | Zentrale Trübung und Irisverwachsungen |
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Medikamentöse Behandlung
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Behandlung“Bei leichtem und stabilem Hornhautödem kann eine symptomatische Therapie mit hypertonen Kochsalzaugentropfen erfolgen. In letzter Zeit wurde berichtet, dass NSAR die Funktion von SLC4A11-mutierten Zellen wiederherstellen könnten, die klinische Anwendung befindet sich jedoch noch im Forschungsstadium2).
Chirurgische Behandlung
Abschnitt betitelt „Chirurgische Behandlung“Die Hauptbehandlung der CHED ist die Operation. Bei schwerer Hornhauttrübung von Geburt an ist ein früher Eingriff erforderlich, um eine Amblyopie durch Deprivation zu verhindern1).
Endothelkeratoplastik (DSAEK)
Indikation : Derzeit vorherrschende EK-Technik
Merkmale : Transplantation von Endothel und hinterem Stromalamell
Vorteile : Minimalinvasiv, geringer Astigmatismus, schnelle Erholung
Descemet-Membran-Endothelkeratoplastik (DMEK)
Indikation : Technisch mögliche Fälle
Merkmal: Nur Descemet-Membran + Endotheltransplantation
Herausforderung: Technisch schwierig bei Kindern
Derzeit wird die Endothelkeratoplastik (EK) in vielen Einrichtungen als Erstlinientherapie angesehen1). Bellucci et al. führten eine EK ohne Descemetorhexis bei einem 3 Monate alten Neugeborenen mit CHED durch und berichteten über einen 12-Jahres-Verlauf1).
12 Jahre postoperativ blieb die Hornhaut beider Augen klar, und der korrigierte Visus betrug 0,4 LogMAR. Die Endothelzelldichte war mit 2383 Zellen/mm² am rechten Auge und 2547 Zellen/mm² am linken Auge unerwartet gut, was auf eine Beteiligung der Descemet-Membran an der Pathologie hindeutet. 1)
In der Studie von Salman et al. unterzogen sich alle 10 Fälle einer DSAEK, und DSAEK wird zum Standardverfahren für CHED2). Im Vergleich zur PK hat die EK eine kürzere Operationszeit, ein geringeres Risiko schwerwiegender Komplikationen und langfristig nicht schlechtere Visusergebnisse1).
Q
Wann sollte bei Kindern mit CHED eine Hornhauttransplantation durchgeführt werden?
A
Bei schwerer Hornhauttrübung seit der Geburt ist ein möglichst früher chirurgischer Eingriff wünschenswert, um eine Deprivationsamblyopie zu verhindern. Bellucci et al. operierten im Alter von 3 Monaten und berichteten auch nach 12 Jahren über gute Ergebnisse. Allerdings können Nystagmus oder Amblyopie auch nach der Operation bestehen bleiben, sodass eine langfristige Nachsorge der Sehfunktion erforderlich ist.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Endothelpumpenfunktion der Hornhaut und SLC4A11
Abschnitt betitelt „Endothelpumpenfunktion der Hornhaut und SLC4A11“Die Deturgeszenz der Hornhaut wird durch die Pumpfunktion des Hornhautendothels aufrechterhalten. Dieses Pumpsystem basiert auf dem aktiven Transport durch die Na⁺-K⁺-ATPase und umfasst sekundäre Membranionentransporter wie SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, MCT 1/2/42). In normalen Hornhautendothelzellen ist SLC4A11 der am häufigsten exprimierte Ionentransporter2).
Molekulare Mechanismen der SLC4A11-Mutationen
Abschnitt betitelt „Molekulare Mechanismen der SLC4A11-Mutationen“SLC4A11-Mutationen verursachen über mehrere Wege ein Hornhautödem.
Bei SLC4A11-Knockout-Mäusen akkumulieren Natrium- und Chloridionen im Hornhautstroma, was zu einem Hornhautödem führt2). Neuere Studien zeigen, dass SLC4A11-Mutanten eher durch Veränderungen des H⁺-Flusses als durch Proteintransportdefekte zum Phänotyp beitragen2).
In SLC4A11-defizienten Hornhautendothelzellen geht die Aktivität des NH₃:H⁺-Kotransporters verloren2). Dadurch wird die Glutaminolyse erheblich beeinträchtigt, was die zelluläre Energieproduktion beeinflusst2).
Die In-silico-Analyse von Salman et al. zeigte, dass die identifizierten Mutationen (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) alle zu einer verringerten Proteinstabilität und einer reduzierten Anzahl von Wasserstoffbrücken führen2). Es wird angenommen, dass diese strukturellen Veränderungen die Faltung und Flexibilität des Proteins beeinträchtigen und zum Verlust der Ionentransportfunktion führen2).
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven“Gentherapie und Genom-Editierung
Abschnitt betitelt „Gentherapie und Genom-Editierung“Die Slc4a11-Genersatztherapie mit Adeno-assoziierten Viren (AAV) war in einem Mausmodell erfolgreich und könnte den Weg für eine kausale Behandlung der CHED ebnen2). Auch der Ansatz der Genom-Editierung mittels CRISPR/Cas9 wird untersucht2).
Möglichkeiten der medikamentösen Therapie
Abschnitt betitelt „Möglichkeiten der medikamentösen Therapie“Bestimmte NSAR haben in vitro gezeigt, dass sie die Funktion des mutierten SLC4A11-Proteins korrigieren können, und klinische Studien laufen2).
Fortschritte in der Operationstechnik
Abschnitt betitelt „Fortschritte in der Operationstechnik“Durch Verbesserungen der EK-Verfahren kann die Hornhautendotheltransplantation ohne Descemetorhexis jetzt auch bei Neugeborenen und Säuglingen sicher durchgeführt werden1). Die 12-Jahres-Nachbeobachtung von Bellucci et al. ist der längste Bericht, der die langfristige Wirksamkeit dieses Verfahrens zeigt1). Die Anwendung der DMEK bei Kindern wird ebenfalls versucht, aber es bleiben technische Herausforderungen1).
Ungelöste genetische Faktoren
Abschnitt betitelt „Ungelöste genetische Faktoren“Die Existenz von CHED-Fällen ohne nachgewiesene SLC4A11-Mutation deutet auf die Beteiligung anderer genetischer Mechanismen wie des MPDZ-Gens hin2). Eine umfassende Analyse mittels NGS wird voraussichtlich zur zukünftigen Aufklärung beitragen2).
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.