Сквозная кератопластика (ПК)
Показание : Традиционный золотой стандарт
Особенности : Замена всей толщи роговицы
Проблемы : Высокий астигматизм, реакция отторжения, сложное управление швами
Врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия роговицы (CHED)
1. Что такое врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия роговицы (CHED)?
Заголовок раздела «1. Что такое врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия роговицы (CHED)?»Врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия роговицы (CHED) — это двусторонняя эндотелиальная дистрофия роговицы, проявляющаяся при рождении или в младенчестве1)2). Дисфункция эндотелиальных клеток роговицы приводит к диффузному отеку роговицы и помутнению1).
Классификация IC3D и эволюция концепции заболевания
Заголовок раздела «Классификация IC3D и эволюция концепции заболевания»Ранее CHED подразделялась на аутосомно-доминантную CHED1 и аутосомно-рецессивную CHED2. Однако пересмотр IC3D (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) в 2015 году признал CHED1 частью спектра задней полиморфной дистрофии роговицы (PPCD) и исключил ее1)2). В настоящее время CHED2 называется просто «CHED» и определяется как аутосомно-рецессивное заболевание2). Считается, что это аномалия дифференцировки эндотелия в позднем фетальном периоде, приводящая из-за незрелости эндотелиальной функции к тотальному отеку роговицы при рождении или в течение первых месяцев жизни. Аномалия наблюдается только на задней поверхности десцеметовой мембраны, а эндотелиальные клетки отсутствуют или дегенерированы.
Эпидемиология
Заголовок раздела «Эпидемиология»Заболеваемость врожденными помутнениями роговицы (CCO) составляет около 6 на 100 000 рождений. Точная распространенность CHED неизвестна, но чаще сообщается из регионов с высокой частотой кровнородственных браков, таких как Саудовская Аравия, Индия, Пакистан, Мьянма и Ирландия2).
Q
В чем разница между CHED и PPCD (задняя полиморфная дистрофия роговицы)?
A
CHED вызывается аутосомно-рецессивной мутацией гена SLC4A11 и проявляется с рождения двусторонним тяжелым отеком роговицы. PPCD, напротив, является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором эндотелиальные клетки роговицы превращаются в эпителиоподобные клетки. Легкая форма, ранее называвшаяся CHED1, теперь реклассифицирована как часть PPCD.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Снижение остроты зрения при рождении или вскоре после него является основным симптомом. Помутнение роговицы легко вызывает депривационную амблиопию и часто сопровождается нистагмом1). Светобоязнь и слезотечение обычно слабо выражены.
Клинические признаки
Заголовок раздела «Клинические признаки»Двусторонний и симметричный диффузный отек роговицы является характерным признаком. Роговица имеет синевато-серый вид матового стекла (ground-glass appearance). Десцеметова мембрана утолщена и при ретроиллюминации может иметь вид чеканной меди (beaten copper appearance).
Толщина роговицы значительно увеличена. В случаях Bellucci и соавт. она составляла 660–680 мкм1), в исследовании Salman и соавт. — 742–1310 мкм2). Внутриглазное давление обычно нормальное, но может быть ложно повышенным из-за увеличения толщины роговицы1)2).
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Мутации гена SLC4A11
Заголовок раздела «Мутации гена SLC4A11»Ген-виновник — SLC4A11, расположенный на коротком плече хромосомы 20 (20p13)2). SLC4A11 кодирует трансмембранный белок NaBC1, участвующий в ионном транспорте на поверхности клеток эндотелия роговицы2). Этот ген был идентифицирован в 2006 году как причина CHED в семье с кровнородственным браком из Мьянмы2).
Разнообразие мутаций
Заголовок раздела «Разнообразие мутаций»Salman и соавт. исследовали семейные и спорадические случаи CHED в Индии и сообщили о различных мутациях, включая миссенс-мутации (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), компаунд-гетерозиготные мутации (p.Arg161Arg + p.Val805fs) и мутацию сайта сплайсинга (c.620-2A>G)2). Около 75% составляют однонуклеотидные гомозиготные мутации2). Однако существуют случаи без выявленных мутаций SLC4A11, что предполагает участие других генетических факторов, таких как ген MPDZ2).
Факторы риска
Заголовок раздела «Факторы риска»Из-за аутосомно-рецессивного наследования кровнородственные браки являются основным фактором риска2).
Q
Что такое синдром Харбояна?
A
Синдром Харбояна — это заболевание, связанное с той же мутацией гена SLC4A11, что и CHED, и характеризующееся помутнением роговицы в сочетании с прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью. SLC4A11 экспрессируется не только в клетках эндотелия роговицы, но и в фиброцитах и сосудистой полоске внутреннего уха; обе ткани имеют общее эмбриологическое происхождение — нервный гребень. Тугоухость может возникнуть уже в возрасте 2 лет или позже, до 33 лет.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Биомикроскопия с щелевой лампой
Заголовок раздела «Биомикроскопия с щелевой лампой»С рождения наблюдается двусторонний диффузный отек роговицы и утолщение десцеметовой мембраны. Степень помутнения роговицы варьирует от матового стекла до полного помутнения. У детей может потребоваться обследование под наркозом.
Визуализирующие исследования
Заголовок раздела «Визуализирующие исследования»Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT) полезна для измерения толщины роговицы и оценки отека1)2). Зеркальная микроскопия используется для оценки эндотелиальных клеток, но при выраженном помутнении роговицы наблюдение затруднено. Bellucci и соавт. четко визуализировали положение донорской пластинки с помощью AS-OCT через 12 лет после операции1)2).
Генетическое тестирование
Заголовок раздела «Генетическое тестирование»Секвенирование всех 19 экзонов гена SLC4A11 и прилегающих интронных областей позволяет поставить окончательный диагноз2). Однако в некоторых случаях мутации SLC4A11 не обнаруживаются, и может быть полезен комплексный анализ с помощью секвенирования нового поколения (NGS)2).
Дифференциальная диагностика
Заголовок раздела «Дифференциальная диагностика»| Дифференцируемое заболевание | Основные отличия от CHED |
|---|---|
| Первичная врожденная глаукома | Повышение внутриглазного давления и увеличение диаметра роговицы |
| PPCD | Аутосомно-доминантное наследование, легкое течение и медленное прогрессирование |
| Аномалия Петерса | Центральное помутнение и спайки радужки |
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Медикаментозное лечение
Заголовок раздела «Медикаментозное лечение»При легком и стабильном отеке роговицы может проводиться симптоматическая терапия гипертоническими глазными каплями. В последнее время сообщается, что НПВП могут восстанавливать функцию клеток с мутацией SLC4A11, но клиническое применение все еще находится на стадии исследований2).
Хирургическое лечение
Заголовок раздела «Хирургическое лечение»Основным методом лечения CHED является хирургия. При выраженном помутнении роговицы с рождения требуется раннее вмешательство для предотвращения депривационной амблиопии1).
Эндотелиальная кератопластика (DSAEK)
Показание : В настоящее время основной метод ЭК
Особенности : Трансплантация эндотелия и задней стромальной пластинки
Преимущества : Малоинвазивно, меньший астигматизм, быстрое восстановление
Эндотелиальная кератопластика десцеметовой мембраны (DMEK)
Показание : Технически возможные случаи
Особенность: трансплантация только десцеметовой мембраны + эндотелия
Проблема: технически сложно у детей
В настоящее время во многих учреждениях эндотелиальная кератопластика (ЭК) считается терапией первой линии1). Bellucci и соавт. выполнили ЭК без десцеметорексиса новорожденному с CHED в возрасте 3 месяцев и сообщили о 12-летнем наблюдении1).
Через 12 лет после операции роговица обоих глаз оставалась прозрачной, корригированная острота зрения составила 0,4 LogMAR. Плотность эндотелиальных клеток была неожиданно хорошей: 2383 клеток/мм² на правом глазу и 2547 клеток/мм² на левом, что указывает на вовлечение десцеметовой мембраны в патологию. 1)
В исследовании Salman и соавт. все 10 случаев перенесли DSAEK, и DSAEK становится стандартной процедурой при CHED2). По сравнению с ПК, ЭК имеет более короткое время операции, меньший риск серьезных осложнений и не уступает по долгосрочным зрительным результатам1).
Q
Когда следует проводить трансплантацию роговицы при CHED у детей?
A
При выраженном помутнении роговицы с рождения желательно как можно более раннее хирургическое вмешательство для предотвращения депривационной амблиопии. Bellucci и соавт. провели операцию в возрасте 3 месяцев и сообщили о хороших результатах через 12 лет. Однако после операции могут сохраняться нистагм или амблиопия, поэтому необходимо долгосрочное наблюдение за зрительными функциями.
6. Патофизиология и детальные механизмы развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и детальные механизмы развития»Насосная функция эндотелия роговицы и SLC4A11
Заголовок раздела «Насосная функция эндотелия роговицы и SLC4A11»Дегидратация (детургесценция) роговицы поддерживается насосной функцией эндотелия роговицы. Эта насосная система основана на активном транспорте Na⁺-K⁺-АТФазой и включает вторичные мембранные ионные транспортеры, такие как SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, MCT 1/2/42). В нормальных эндотелиальных клетках роговицы SLC4A11 является наиболее обильно экспрессируемым ионным транспортером2).
Молекулярные механизмы мутаций SLC4A11
Заголовок раздела «Молекулярные механизмы мутаций SLC4A11»Мутации SLC4A11 вызывают отек роговицы по нескольким путям.
У нокаутных мышей SLC4A11 в строме роговицы накапливаются ионы натрия и хлорида, что приводит к отеку роговицы2). Недавние исследования показывают, что мутанты SLC4A11 способствуют фенотипу скорее за счет изменений потока H⁺, чем за счет дефектов трафика белка2).
В клетках эндотелия роговицы с дефицитом SLC4A11 утрачивается активность котранспортера NH₃:H⁺2). Это значительно нарушает глутаминолиз, влияя на клеточную энергопродукцию2).
In silico анализ Salman и соавт. показал, что идентифицированные мутации (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) приводят к снижению стабильности белка и уменьшению числа водородных связей2). Считается, что эти структурные изменения влияют на укладку и гибкость белка, приводя к потере функции ионного транспорта2).
7. Новейшие исследования и перспективы
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы»Генная терапия и редактирование генома
Заголовок раздела «Генная терапия и редактирование генома»Заместительная терапия гена Slc4a11 с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) была успешной на мышиной модели, что открывает путь к возможному этиотропному лечению CHED2). Также рассматривается подход редактирования генома с помощью CRISPR/Cas92).
Возможности медикаментозной терапии
Заголовок раздела «Возможности медикаментозной терапии»Было показано in vitro, что некоторые НПВП могут корригировать функцию мутантного белка SLC4A11, и проводятся клинические испытания2).
Прогресс в хирургической технике
Заголовок раздела «Прогресс в хирургической технике»Благодаря усовершенствованию методик EK, трансплантация эндотелия роговицы без десцеметорексиса теперь может безопасно выполняться у новорожденных и младенцев1). 12-летнее наблюдение Bellucci и соавт. является самым длительным отчетом, демонстрирующим долгосрочную эффективность этой процедуры1). Применение DMEK у детей также предпринимается, но остаются технические трудности1).
Невыясненные генетические факторы
Заголовок раздела «Невыясненные генетические факторы»Существование случаев CHED без обнаруженной мутации SLC4A11 предполагает вовлечение других генетических механизмов, таких как ген MPDZ2). Ожидается, что всесторонний анализ с использованием NGS будет способствовать будущему выяснению2).
8. Ссылки
Заголовок раздела «8. Ссылки»- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.