Loạn dưỡng nội mô giác mạc bẩm sinh di truyền (CHED)

1. Loạn dưỡng nội mô giác mạc bẩm sinh di truyền (CHED) là gì?

Loạn dưỡng nội mô giác mạc bẩm sinh di truyền (congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED) là bệnh loạn dưỡng nội mô giác mạc hai mắt khởi phát từ khi sinh ra hoặc trong giai đoạn trẻ sơ sinh¹⁾²⁾. Rối loạn chức năng tế bào nội mô gây phù giác mạc lan tỏa và đục giác mạc¹⁾.

Phân loại IC3D và sự thay đổi khái niệm bệnh

Trước đây CHED được phân loại thành CHED1 (di truyền trội) và CHED2 (di truyền lặn). Tuy nhiên, bản sửa đổi IC3D (Ủy ban Quốc tế về Phân loại Loạn dưỡng Giác mạc) năm 2015 đã loại bỏ CHED1 và coi nó là một phần của phổ loạn dưỡng giác mạc đa dạng sau (PPCD)¹⁾²⁾. Hiện nay CHED2 được gọi đơn giản là “CHED” và được định nghĩa là bệnh di truyền lặn²⁾. Được cho là bất thường biệt hóa nội mô ở giai đoạn cuối thai kỳ, gây phù giác mạc toàn bộ từ khi sinh ra hoặc trong vài tháng đầu. Bất thường chỉ thấy ở mặt sau màng Descemet, và tế bào nội mô bị mất hoặc thoái hóa.

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc đục giác mạc bẩm sinh (CCO) khoảng 6 trên 100.000 ca sinh. Tỷ lệ hiện mắc chính xác của CHED chưa rõ, nhưng báo cáo thường đến từ các khu vực có tỷ lệ kết hôn cận huyết cao như Ả Rập Saudi, Ấn Độ, Pakistan, Myanmar và Ireland²⁾.

Q CHED và PPCD (loạn dưỡng giác mạc đa dạng sau) khác nhau thế nào?

CHED do đột biến gen lặn SLC4A11 gây ra, biểu hiện từ khi sinh ra với phù giác mạc hai mắt nặng. Trong khi PPCD là bệnh di truyền trội, tế bào nội mô biến đổi thành tế bào giống biểu mô. Thể nhẹ trước đây gọi là CHED1 nay được phân loại là một phần của PPCD.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Giảm thị lực khi sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh sớm là triệu chứng chính. Nhược thị do che lấp do đục giác mạc dễ xảy ra, và thường kèm theo rung giật nhãn cầu ¹⁾. Sợ ánh sáng và chảy nước mắt thường nhẹ.

Dấu hiệu lâm sàng

Phù giác mạc lan tỏa hai bên và đối xứng là dấu hiệu đặc trưng. Giác mạc có dạng mờ đục xám xanh như kính mờ (ground-glass appearance). Màng Descemet dày lên, và khi soi đèn khe có thể thấy hình ảnh như đồng dát mỏng (beaten copper appearance).

Độ dày giác mạc tăng đáng kể. Trong các trường hợp của Bellucci và cộng sự, dao động từ 660 đến 680 μm ¹⁾, và trong nghiên cứu của Salman và cộng sự, từ 742 đến 1310 μm ²⁾. Nhãn áp thường bình thường, nhưng tăng độ dày giác mạc có thể gây ra giá trị cao giả ¹⁾²⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

Đột biến gen SLC4A11

Gen gây bệnh là SLC4A11 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 20 (20p13) ²⁾. SLC4A11 mã hóa protein xuyên màng NaBC1, tham gia vận chuyển ion trên bề mặt tế bào nội mô giác mạc ²⁾. Gen này được xác định vào năm 2006 là gen gây CHED từ một gia đình có hôn nhân cận huyết ở Myanmar ²⁾.

Đa dạng đột biến

Salman và cộng sự đã nghiên cứu các trường hợp gia đình và lẻ tẻ của CHED ở Ấn Độ, và báo cáo nhiều đột biến khác nhau bao gồm đột biến sai nghĩa (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), đột biến dị hợp tử kép (p.Arg161Arg + p.Val805fs), và đột biến vị trí nối (c.620-2A>G) ²⁾. Khoảng 75% là đột biến đồng hợp tử đơn nucleotide ²⁾. Mặt khác, có những trường hợp không phát hiện đột biến SLC4A11, cho thấy sự tham gia của các yếu tố di truyền khác như gen MPDZ ²⁾.

Yếu tố nguy cơ

Vì di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, hôn nhân cận huyết là yếu tố nguy cơ lớn nhất ²⁾.

Q Hội chứng Harboyan là gì?

Hội chứng Harboyan là một bệnh liên quan đến cùng đột biến gen SLC4A11 như CHED, đặc trưng bởi đục giác mạc kèm theo mất thính lực thần kinh giác quan tiến triển. SLC4A11 được biểu hiện không chỉ ở tế bào nội mô giác mạc mà còn ở tế bào sợi và vân mạch của tai trong, và cả hai mô đều có nguồn gốc phôi thai chung từ mào thần kinh. Mất thính lực có thể xuất hiện sớm nhất là 2 tuổi hoặc muộn nhất là 33 tuổi.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Khám bằng đèn khe

Từ khi sinh ra, có phù giác mạc lan tỏa hai bên và dày màng Descemet. Mức độ đục giác mạc thay đổi từ dạng kính mờ đến đục hoàn toàn. Ở trẻ em, có thể cần khám dưới gây mê.

Xét nghiệm hình ảnh

Chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (AS-OCT) hữu ích để đo độ dày giác mạc và đánh giá phù nề ¹⁾²⁾. Kính hiển vi đặc tả được sử dụng để đánh giá tế bào nội mô, nhưng khó quan sát trong trường hợp đục giác mạc nặng. Bellucci và cộng sự đã hiển thị rõ vị trí của lớp mảnh ghép trên AS-OCT 12 năm sau phẫu thuật ¹⁾²⁾.

Xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán xác định có thể thực hiện bằng giải trình tự tất cả 19 exon của gen SLC4A11 và các vùng intron lân cận ²⁾. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đột biến SLC4A11 không được phát hiện và phân tích toàn diện bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) có thể hữu ích ²⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt	Khác biệt chính với CHED
Glôcôm bẩm sinh nguyên phát	Tăng nhãn áp và tăng đường kính giác mạc
PPCD	Di truyền trội, nhẹ và tiến triển chậm
Dị tật Peters	Đục trung tâm và dính mống mắt

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị nội khoa

Nếu phù giác mạc nhẹ và ổn định, có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc nhỏ mắt nước muối ưu trương. Gần đây, có báo cáo rằng NSAID có thể phục hồi chức năng của tế bào đột biến SLC4A11, nhưng ứng dụng lâm sàng vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu ²⁾.

Điều trị ngoại khoa

Điều trị chính cho CHED là phẫu thuật. Nếu có đục giác mạc nặng từ khi sinh, cần can thiệp sớm để ngăn ngừa nhược thị do che lấp ¹⁾.

Ghép giác mạc toàn bộ (PK)

Chỉ định: Tiêu chuẩn vàng truyền thống

Đặc điểm: Thay thế toàn bộ bề dày giác mạc

Thách thức: Loạn thị cao, thải ghép, khó quản lý chỉ khâu

Ghép nội mô giác mạc (DSAEK)

Chỉ định: Phương pháp EK chủ đạo hiện nay

Đặc điểm: Ghép nội mô + nhu mô sau dạng lớp

Ưu điểm: Ít xâm lấn, ít loạn thị, hồi phục nhanh

Ghép màng Descemet với nội mô (DMEK)

Chỉ định: Các trường hợp khả thi về mặt kỹ thuật

Đặc điểm: Chỉ ghép màng Descemet + nội mô

Thách thức: Khó khăn về mặt kỹ thuật ở trẻ em

Hiện nay, ghép nội mô giác mạc (EK) là lựa chọn đầu tiên tại nhiều trung tâm ¹⁾. Bellucci và cộng sự đã thực hiện EK không bóc tách màng Descemet cho một trẻ sơ sinh CHED 3 tháng tuổi và báo cáo theo dõi trong 12 năm ¹⁾.

Sau 12 năm phẫu thuật, giác mạc của cả hai mắt vẫn trong suốt, thị lực điều chỉnh là 0,4 LogMAR. Mật độ tế bào nội mô tốt một cách bất ngờ: 2383 tế bào/mm² ở mắt phải và 2547 tế bào/mm² ở mắt trái, cho thấy sự tham gia của màng Descemet vào bệnh lý ¹⁾.

Trong nghiên cứu của Salman và cộng sự, tất cả 10 bệnh nhân đều được phẫu thuật DSAEK, và DSAEK đang trở thành quy trình tiêu chuẩn cho CHED ²⁾. So với PK, EK có thời gian phẫu thuật ngắn hơn, nguy cơ biến chứng nghiêm trọng thấp hơn và kết quả thị lực dài hạn không thua kém ¹⁾.

Q Khi nào nên thực hiện ghép giác mạc cho CHED ở trẻ em?

Nếu có đục giác mạc nặng từ khi sinh ra, can thiệp phẫu thuật càng sớm càng tốt được khuyến khích để ngăn ngừa nhược thị do thiếu kích thích. Bellucci và cộng sự đã phẫu thuật lúc 3 tháng tuổi và báo cáo kết quả tốt sau 12 năm. Tuy nhiên, rung giật nhãn cầu hoặc nhược thị có thể tồn tại sau phẫu thuật, do đó cần theo dõi thị lực lâu dài.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh chi tiết

Chức năng bơm nội mô giác mạc và SLC4A11

Trạng thái khô (deturgescence) của giác mạc được duy trì nhờ chức năng bơm của nội mô giác mạc. Hệ thống bơm này tập trung vào vận chuyển chủ động bởi Na⁺-K⁺ ATPase và bao gồm các chất vận chuyển ion thứ cấp như SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1 và MCT 1/2/4 ²⁾. Trong tế bào nội mô giác mạc bình thường, SLC4A11 là chất vận chuyển ion biểu hiện nhiều nhất ²⁾.

Cơ chế phân tử của đột biến SLC4A11

Đột biến SLC4A11 gây phù giác mạc qua nhiều con đường.

Ở chuột knockout SLC4A11, natri và clorua tích tụ trong nhu mô giác mạc, gây phù giác mạc ²⁾. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các đột biến SLC4A11 liên quan nhiều hơn đến sự thay đổi dòng H⁺ hơn là rối loạn vận chuyển protein, góp phần vào kiểu hình ²⁾.

Ở các tế bào nội mô giác mạc thiếu SLC4A11, hoạt động của chất đồng vận chuyển NH₃:H⁺ biến mất ²⁾. Điều này làm suy giảm đáng kể quá trình glutaminolysis, ảnh hưởng đến sản xuất năng lượng tế bào ²⁾.

Phân tích in silico của Salman và cộng sự cho thấy các đột biến được xác định (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) đều làm giảm độ ổn định của protein và giảm số lượng liên kết hydro ²⁾. Những thay đổi cấu trúc này được cho là ảnh hưởng đến sự gấp nếp và tính linh hoạt của protein, dẫn đến mất chức năng vận chuyển ion ²⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Liệu pháp gen và chỉnh sửa bộ gen

Liệu pháp thay thế gen Slc4a11 sử dụng virus liên quan đến adeno (AAV) đã thành công trên mô hình chuột, mở ra tiềm năng điều trị triệt để cho CHED ²⁾. Phương pháp chỉnh sửa gen bằng CRISPR/Cas9 cũng đang được nghiên cứu ²⁾.

Tiềm năng điều trị bằng thuốc

Một số NSAID cụ thể đã được chứng minh trong ống nghiệm có khả năng điều chỉnh chức năng của protein SLC4A11 đột biến, và các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành ²⁾.

Tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật

Cải tiến kỹ thuật EK cho phép thực hiện ghép nội mô giác mạc mà không bóc màng Descemet một cách an toàn ngay cả ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ ¹⁾. Theo dõi 12 năm của Bellucci và cộng sự là báo cáo dài nhất cho thấy hiệu quả lâu dài của kỹ thuật này ¹⁾. Việc áp dụng DMEK ở trẻ em cũng đang được thử nghiệm, nhưng vẫn còn thách thức kỹ thuật ¹⁾.

Các yếu tố di truyền chưa được giải thích

Sự tồn tại của các trường hợp CHED không phát hiện đột biến SLC4A11 cho thấy sự tham gia của các cơ chế di truyền khác, chẳng hạn như gen MPDZ ²⁾. Phân tích toàn diện bằng NGS được kỳ vọng sẽ góp phần làm sáng tỏ trong tương lai ²⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.