Loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs (Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)

Chứng loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs (FECD) là rối loạn hai bên của tế bào nội mô giác mạc, với sự xuất hiện của các hạt guttae ở trung tâm giác mạc và dần dần lan rộng ra ngoại vi.
Khi chức năng hàng rào và bơm của tế bào nội mô suy giảm, sẽ xảy ra phù nề nhu mô và biểu mô giác mạc, cuối cùng dẫn đến bệnh giác mạc bọng nước.
Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường là chủ yếu, và sự mở rộng lặp lại ba nucleotide CTG trên gen TCF4 là một trong những nguyên nhân chính (26-79% bệnh nhân, khác nhau theo chủng tộc) ^1,8).
Phổ biến hơn ở nữ giới (tỷ lệ giới tính 1:4), các triệu chứng biểu hiện rõ ở độ tuổi 50-60. Ở người Nhật, do mật độ tế bào nội mô cao hơn so với người da trắng, bệnh có xu hướng khởi phát muộn hơn.
Điều trị triệt để là ghép nội mô giác mạc (DMEK hoặc DSAEK). Tại Nhật Bản, DSAEK được bảo hiểm chi trả từ năm 2009 và DMEK từ năm 2016.
Sự kết hợp giữa cắt bỏ màng Descemet (DSO) và thuốc nhỏ mắt ức chế ROCK (ripasudil) đang được chú ý như một lựa chọn mới ¹⁴⁾.
Trên toàn cầu, đây là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của ghép giác mạc ^1,6).

1. Chứng loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs là gì?

Chứng loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs (FECD) là một bệnh tiến triển ảnh hưởng đến tế bào nội mô giác mạc ở cả hai mắt. Năm 1910, Ernst Fuchs đã báo cáo 13 trường hợp là “dystrophia epithelialis corneae”, và sau đó được xác định là bệnh nội mô, dẫn đến tên gọi hiện tại ¹⁾.

Các hạt guttae (guttata) xuất hiện trên bề mặt nội mô ở trung tâm giác mạc và dần dần lan ra ngoại vi. Khi chức năng hàng rào và bơm (Na⁺/K⁺-ATPase) của tế bào nội mô suy giảm, xảy ra phù nề nhu mô giác mạc, sau đó là phù biểu mô và hình thành bọng nước. Màng Descemet dày lên và trở nên không đều, dẫn đến mất độ trong suốt của giác mạc.

Lịch sử và Phân loại

Trong IC3D (Phân loại Loạn dưỡng Giác mạc Quốc tế) phiên bản thứ 2 (Weiss 2015), FECD được xếp vào nhóm “loạn dưỡng nội mô giác mạc” ¹⁵⁾. Dựa vào thời điểm khởi phát, được chia thành hai loại chính:

Loại khởi phát sớm (FECD1): Xuất hiện ở trẻ em hoặc thanh niên. Nguyên nhân chính là các đột biến điểm (L450W, Q455K, v.v.) trên gen COL8A2 (1p34.3-p32.3) mã hóa chuỗi α2 của collagen loại VIII ¹⁾.
Loại khởi phát muộn (FECD2 trở đi): Xuất hiện chậm ở độ tuổi 50-60. Nguyên nhân phổ biến nhất là sự mở rộng lặp lại bộ ba nucleotide CTG trên gen TCF4 (79% ở phương Tây) ¹⁾.

Dịch tễ học (So sánh Nhật Bản và Quốc tế)

Chỉ số	Giá trị	Nguồn
Tần suất guttae giác mạc ở bệnh nhân trước phẫu thuật đục thủy tinh thể	1,2%	Khảo sát đa trung tâm trong nước
Tỷ lệ hiện mắc tại Nhật Bản (Nghiên cứu Kumejima) tuổi ≥40	4,1%	Higa 2011⁷⁾
Tỷ lệ hiện mắc ở nữ giới Nhật Bản (tuổi ≥40)	5,8%	Higa 2011⁷⁾
Nhật Bản - Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới (trên 40 tuổi)	2,4%	Higa 2011⁷⁾
Iceland - Nghiên cứu Mắt Reykjavik trên 55 tuổi	Nữ 11%, Nam 7%	Zoega 2006¹⁰⁾
Tỷ lệ giới tính (quốc tế)	2,5:1 đến 3,5:1 (nữ chiếm ưu thế)	Matthaei 2019¹⁾
Tần suất mở rộng lặp TCF4 ở người Nhật	12 trong số 47 trường hợp (26%)	Nakano 2015⁸⁾

Người Nhật, thuộc chủng tộc da vàng, có xu hướng mắc FECD thấp hơn so với chủng tộc da trắng và da đen. Tuy nhiên, tại Nhật Bản, số ca dự kiến sẽ tăng khi xã hội già hóa. Người Nhật có mật độ tế bào nội mô giác mạc cao hơn người da trắng, do đó khởi phát bệnh được cho là tương đối muộn hơn.

Ở người Nhật thường có góc tiền phòng hẹp, không hiếm trường hợp giảm tế bào nội mô sau phẫu thuật cắt mống mắt bằng laser (LI), do đó cần chú ý phát hiện sớm FECD.

Q Bệnh này xảy ra thường xuyên như thế nào?

Trong một nghiên cứu dân số thực hiện tại Okinawa/Đảo Kumejima (Nghiên cứu Kumejima), các hạt giác mạc (corneal guttae) được phát hiện ở 4,1% người từ 40 tuổi trở lên. Ở nữ giới là 5,8%, ở nam giới là 2,4% ⁷⁾. Cũng có dữ liệu trong nước cho thấy 1,2% bệnh nhân được kiểm tra trước phẫu thuật đục thủy tinh thể có giác mạc dạng hạt. Người Nhật được cho là có tần suất thấp hơn so với người châu Âu/Mỹ, nhưng tỷ lệ này có xu hướng gia tăng cùng với xã hội già hóa.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Hình ảnh đèn khe, kính hiển vi nội mô và AS-OCT của loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs. Cho thấy các hạt nội mô và dấu hiệu phản xạ cao ở mặt sau.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

Hình ảnh tổng hợp cho thấy bất thường nội mô giác mạc trong loạn dưỡng nội mô giác mạc Fuchs. Đèn khe cho thấy hình dạng kim loại bị đập, kính hiển vi nội mô và AS-OCT cho thấy mất tế bào nội mô và các điểm phản xạ cao ở mặt sau giác mạc.

Triệu chứng chủ quan

Thông thường, không có triệu chứng ở người dưới 50 tuổi. Các triệu chứng tiến triển chậm tương quan với mức độ phù nề.

Mờ mắt buổi sáng: Phù giác mạc nặng hơn khi nhắm mắt vào ban đêm, dẫn đến thị lực kém nhất khi thức dậy. Khi mắt mở trong ngày, phù thuyên giảm và thị lực phục hồi vào buổi tối, một mô hình đặc trưng ¹⁾.
Giảm thị lực suốt ngày: Khi phù nề trở nên nghiêm trọng, thị lực giảm kéo dài cả ngày ²⁾.
Sợ ánh sáng và chói: Trầm trọng hơn do tán xạ ánh sáng từ màng Descemet không đều ¹⁾.
Đau mắt và chảy nước mắt: Khi phù biểu mô trở nên nghiêm trọng, hình thành các bóng nước, và vỡ bóng nước gây đau mắt dữ dội và chảy nước mắt ¹⁾.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Khám cơ bản bằng đèn khe. Kết hợp chiếu sáng trực tiếp, chiếu sáng tán xạ ngược và phương pháp phản xạ gương để quan sát.

Độ 0-1 (không đến nhẹ)

Dấu hiệu: 12 hạt hoặc ít hơn ở trung tâm (Độ 0) hoặc hơn 12 hạt không hợp nhất (Độ 1)

Triệu chứng: Thường không có triệu chứng. Được phát hiện dưới dạng đốm đen trên kính hiển vi nội mô.

Cấp độ 2-3 (Trung bình)

Dấu hiệu: Guttae hợp lưu trung tâm 1-5 mm. Hình ảnh beaten-metal nhẹ.

Triệu chứng: Mờ mắt buổi sáng. Hình ảnh nội mô không rõ khi soi gương.

Cấp độ 4 (Nặng)

Dấu hiệu: Guttae hợp lưu rộng >5 mm trung tâm. Hình ảnh beaten-metal kèm sắc tố.

Triệu chứng: Mờ mắt dai dẳng và sợ ánh sáng từ sáng đến trưa.

Cấp độ 4+ Phù (Rất nặng)

Dấu hiệu: Phù nhu mô và biểu mô, hình thành bọng nước. Đục giác mạc rõ rệt.

Triệu chứng: Giảm thị lực nghiêm trọng suốt ngày, đau mắt, chảy nước mắt. Chất lượng cuộc sống giảm sút đáng kể.

Phân loại lâm sàng này dựa trên phân loại sửa đổi của Krachmer và cộng sự (1978)⁵⁾.

Chi tiết dấu hiệu trên đèn khe:

Guttae: Các chỗ lồi hình bán cầu trên mặt sau màng Descemet, bao gồm chất collagen bất thường do tế bào nội mô thoái hóa sản xuất. Xuất hiện dưới dạng hạt xám hoặc nâu ở mặt sau giác mạc.
Hình ảnh beaten-metal (giống kim loại bị đập): Đặc điểm điển hình do sự hợp lưu và gia tăng guttae kèm sắc tố. Quan sát tốt nhất bằng phương pháp phản xạ gương.
Phù giác mạc: Tiến triển từ bất thường màng Descemet → phù nhu mô (phù nhu mô) → tích tụ dịch dưới biểu mô (phù biểu mô).

Q Tại sao buổi sáng nhìn mờ nhưng ban ngày lại thấy rõ hơn?

Giác mạc khỏe mạnh duy trì độ trong suốt nhờ các tế bào nội mô liên tục bơm nước ra tiền phòng. Trong FECD, chức năng bơm của nội mô suy giảm, do đó khi ngủ (khi nhắm mắt), sự bay hơi nước cũng ngừng lại, và giác mạc phù nề nhiều nhất vào buổi sáng, gây mờ mắt nghiêm trọng. Khi mở mắt, nước bay hơi khỏi bề mặt giác mạc, phù nề cải thiện phần nào vào ban ngày, giúp phục hồi thị lực. Khi bệnh tiến triển, sự thay đổi trong ngày này biến mất và tình trạng mờ mắt kéo dài suốt cả ngày.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Yếu tố Di truyền

FECD chủ yếu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, nhưng có sự khác biệt về độ thâm nhập và mức độ biểu hiện, và tồn tại các trường hợp không có tiền sử gia đình rõ ràng.

Các gen nguyên nhân chính:

Gen TCF4 (18q21.2): Sự mở rộng đoạn lặp ba nucleotide CTG (CTG18.1) là nguyên nhân phổ biến nhất. Số lần lặp trên 50 được coi là bệnh lý, được tìm thấy ở khoảng 79% bệnh nhân FECD ở phương Tây^1,9). Trong 47 bệnh nhân Nhật Bản, được tìm thấy ở 12 trường hợp (26%), tần suất thấp hơn so với phương Tây⁸⁾, và tương quan với mức độ nặng ở phương Tây nhưng tương quan yếu ở người Nhật¹⁾.
Gen COL8A2 (1p34.3-p32.3): Mã hóa chuỗi α2 collagen loại VIII. Các đột biến điểm như L450W, Q455K, Q455V gây ra thể khởi phát sớm (FECD1)¹⁾.
Các gen ứng cử viên khác: SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU và các gen khác đã được báo cáo¹⁾.

Ở người Nhật, tần suất mở rộng đoạn lặp TCF4 thấp hơn so với phương Tây, do đó cần làm sáng tỏ các nền tảng di truyền khác⁸⁾.

Yếu tố Nguy cơ Không Di truyền

Nữ giới: Nguy cơ mắc bệnh cao hơn, tỷ lệ giới tính trên toàn cầu từ 2,5:1 đến 3,5:1^1,2)
Lão hóa: Các triệu chứng biểu hiện rõ ở độ tuổi 50-60¹⁾
Tiền sử gia đình: Có người thân bậc một mắc bệnh làm tăng nguy cơ²⁾
Hút thuốc lá: Thúc đẩy khởi phát bệnh thông qua tăng stress oxy hóa²⁾
Đái tháo đường: Rối loạn chuyển hóa ảnh hưởng đến tế bào nội mô²⁾
Bệnh nền về mắt: Hội chứng giả tróc bao (PEX), góc hẹp, giảm tế bào nội mô sau mở mống mắt bằng laser (LI)
Biến chứng toàn thân: Đã được báo cáo kết hợp với chứng loạn dưỡng cơ trương lực (DM1) ¹⁾

Q Có di truyền không? Có ảnh hưởng đến trẻ em không?

FECD chủ yếu di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Về mặt lý thuyết, xác suất di truyền cho con là 50%. Tuy nhiên, có sự khác biệt lớn về thời điểm khởi phát và mức độ nghiêm trọng (tính thâm nhập không hoàn toàn), và nhiều người mang gen này sống suốt đời với các triệu chứng rất nhẹ. Đặc biệt ở người Nhật, tỷ lệ bất thường gen TCF4, nguyên nhân phổ biến nhất ở phương Tây, thấp ⁸⁾, cho thấy nền tảng di truyền khác nhau. Nếu bạn lo lắng, nên tham khảo ý kiến bác sĩ di truyền.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Không có tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất ở Nhật Bản, nhưng chẩn đoán lâm sàng được thực hiện bằng cách kết hợp các xét nghiệm sau.

Khám bằng đèn khe

Đánh giá các hạt guttae và phù nề ở mặt sau giác mạc bằng chiếu sáng trực tiếp.
Phương pháp phản xạ gương là quan trọng nhất, không thể thiếu để xác nhận hình ảnh kim loại bị đập (beaten-metal appearance).
Đánh giá mức độ phù nề nhu mô và đục bằng chiếu sáng tán xạ ngược.
Vì mật độ tế bào nội mô giác mạc ở người Nhật cao hơn người da trắng, cần lưu ý rằng các triệu chứng có thể không xuất hiện dễ dàng ngay cả với cùng mức độ giảm tế bào nội mô.

Kính hiển vi gương (Thiết bị chụp ảnh tế bào nội mô phản xạ gương)

Đây là xét nghiệm quan trọng nhất để chẩn đoán và theo dõi FECD.

Thông số	Giá trị bình thường	Ngưỡng bất thường
Mật độ tế bào nội mô (giai đoạn sơ sinh)	3.500–4.000 tế bào/mm²	—
Mật độ tế bào nội mô (tuổi 20)	2.700 tế bào/mm²	—
Mật độ tế bào nội mô (70 tuổi trở lên)	Trung bình 2.200 tế bào/mm²	—
Ngưỡng duy trì độ trong suốt	—	400–500 tế bào/mm² hoặc thấp hơn
Giá trị CV (hệ số biến thiên)	0,2–0,3	≥ 0,35
Tỷ lệ tế bào hình lục giác (hexagonality)	60-70%	≤ 50%

đốm đen: Các chỗ lồi của guttae ra khỏi mặt phẳng phản xạ gương, và được quan sát như một vùng tròn đen trên ảnh gương. Các tế bào nội mô không thực sự bị mất, mà không hiện ra vì không nằm trên cùng một mặt phẳng do các chỗ lồi.
Trong các trường hợp phù nề và đục nặng, kính hiển vi gương tiếp xúc hữu ích hơn loại không tiếp xúc, cung cấp hình ảnh nội mô rộng hơn và rõ nét hơn.
Tỷ lệ mất tế bào nội mô bình thường là 0,5%/năm. Sau phẫu thuật đục thủy tinh thể là 2%/năm, sau phẫu thuật glôcôm là 10%/năm.

Các xét nghiệm khác

Kính hiển vi đồng tiêu: Có thể quan sát tất cả các lớp giác mạc theo từng lớp. Hình thái của guttae và chi tiết màng Descemet có thể được đánh giá¹⁾.
OCT đoạn trước: Có thể định lượng độ dày giác mạc, dày màng Descemet và phù dưới biểu mô một cách không xâm lấn¹⁾.
Đo độ dày giác mạc bằng siêu âm (pachymetry): Tiêu chuẩn vàng để đánh giá trước phẫu thuật. Độ dày giác mạc trung tâm >640 μm là dấu hiệu tăng nguy cơ mất bù giác mạc sau phẫu thuật¹⁾.
Hình ảnh Scheimpflug: Có thể đánh giá tỷ lệ độ dày trung tâm-ngoại vi¹⁾.
Phân loại Krachmer sửa đổi (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: Được sử dụng để xác định giai đoạn bệnh và chỉ định phẫu thuật.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh	Điểm phân biệt
Loạn dưỡng giác mạc đa hình thái sau (PPCD)	Di truyền trội, hai mắt, đục dạng dải hoặc bọng nước ở màng Descemet. Gen: PPCD1 (20p11.2-q11.2), PPCD2 (COL8A2), PPCD3 (ZEB1)
Loạn dưỡng nội mô giác mạc bẩm sinh di truyền (CHED)	Di truyền lặn (đột biến SLC4A11), khởi phát lúc sinh hoặc trẻ nhỏ, phù và đục giác mạc từ khi sinh
Bệnh giác mạc bọng nước giả thể thủy tinh (PBK)	Rối loạn nội mô sau phẫu thuật đục thủy tinh thể. Không có guttae, có tiền sử phẫu thuật
Bệnh giác mạc do hội chứng bong tróc giả	Lắng đọng chất PEX, tăng nhãn áp, chất PEX trên mặt trước thể thủy tinh là chìa khóa chẩn đoán phân biệt
Hội chứng ICE (Mống mắt-Giác mạc-Nội mô)	Một mắt, kèm teo mống mắt, dính trước và glôcôm. Không có guttae
Thay đổi nội mô ở mắt góc hẹp	Đôi khi có biểu hiện giống guttae giác mạc. Phân biệt bằng nhãn áp và hình thái góc tiền phòng

Q Kính hiển vi đặc biệt (specular microscope) là gì? Nó cho biết điều gì?

Kính hiển vi đặc biệt (thiết bị chụp ảnh tế bào nội mô bằng phản xạ gương) là thiết bị chụp và đo các tế bào nội mô ở lớp trong cùng của giác mạc một cách không xâm lấn bằng cách sử dụng phản xạ ánh sáng đặc biệt. Xét nghiệm đo số lượng tế bào nội mô (mật độ tế bào), độ biến thiên kích thước (giá trị CV) và độ đồng nhất về hình dạng (tỷ lệ tế bào hình lục giác). Trong FECD, các guttae hiện ra dưới dạng chấm đen (điểm tối), giúp đánh giá giai đoạn bệnh. Việc chụp ảnh chỉ mất vài phút và không gây đau.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Mục tiêu điều trị là phục hồi độ trong suốt của giác mạc và duy trì thị lực. Liệu pháp điều trị triệu chứng hoặc phẫu thuật được lựa chọn tùy theo giai đoạn bệnh.

Điều trị triệu chứng (Điều trị bằng thuốc)

Nhằm giảm nhẹ triệu chứng trước khi phẫu thuật. Không có tác dụng phục hồi số lượng tế bào nội mô hoặc làm chậm tiến triển bệnh.

Thuốc nhỏ mắt và thuốc mỡ tra mắt NaCl 5%: Hút nước ra khỏi giác mạc nhờ chênh lệch áp suất thẩm thấu để giảm phù nề. Hữu ích chủ yếu để giảm mờ mắt buổi sáng.
Kính áp tròng điều trị: Được sử dụng để giảm đau mắt và chảy nước mắt do vỡ bọng nước.
Làm khô giác mạc bằng máy sấy tóc: Hướng luồng khí ấm vào mắt nhắm để thúc đẩy bay hơi ẩm trên bề mặt giác mạc ¹⁾. Cải thiện phù nề tạm thời.

Điều trị phẫu thuật (Điều trị triệt để)

DMEK (Ghép nội mô giác mạc màng Descemet)

Mảnh ghép: Chỉ màng Descemet + nội mô (độ dày khoảng 15 μm)

Đặc điểm: Được Melles báo cáo lần đầu năm 2006 ¹¹⁾. Phục hồi thị lực nhanh, tỷ lệ thải ghép thấp. Cần bác sĩ phẫu thuật có tay nghề cao.

Bảo hiểm y tế tại Nhật Bản: Từ năm 2016

DSAEK (Ghép nội mô giác mạc có hỗ trợ bóc tách màng Descemet tự động)

Mảnh ghép: Nhu mô mỏng + màng Descemet + nội mô (độ dày 50-150 μm)

Đặc điểm: Siêu mỏng (UT-DSAEK <130 μm), nano mỏng (<70 μm) cho kết quả thị lực gần bằng DMEK. Thủ thuật dễ thực hiện và đường cong học tập ngắn ^4,12).

Bảo hiểm y tế tại Nhật Bản: Từ năm 2009

PKP (Ghép giác mạc toàn bộ)

Mảnh ghép: Giác mạc toàn bộ độ dày (đường kính 7,0–8,5 mm)

Đặc điểm: Lựa chọn cổ điển. Các thách thức bao gồm khâu, quản lý loạn thị và nguy cơ thải ghép lâu dài. Trong lĩnh vực FECD, đang dần được thay thế bằng ghép nội mô.

DSO (Bóc màng Descemet không ghép nội mô)

Kỹ thuật: Bóc tách chọn lọc phần trung tâm màng Descemet đường kính 4 mm. Không cần mảnh ghép.

Chỉ định: Các trường hợp tế bào nội mô ngoại vi còn lại có thể di chuyển và tăng sinh vào trung tâm. Khoảng 75% giác mạc trở nên trong suốt¹⁴⁾.

Thuốc nhỏ mắt ức chế ROCK: Sử dụng ripasudil sau phẫu thuật thúc đẩy sự trong suốt ngay cả ở những trường hợp không đáp ứng¹⁴⁾.

So sánh DMEK vs UT-DSAEK

Chỉ số	DMEK	UT-DSAEK	Nguồn
BCVA 12 tháng (chênh lệch logMAR)	−0,06 (DMEK ưu thế)	—	Sela 2023 phân tích tổng hợp³⁾
Tỷ lệ đạt 20/25 trở lên	66%	33% (p=0,02)	Dunker 2020 RCT⁴⁾
Tỷ số chênh lệch của tái bơm hơi	—	2,76 (DSAEK ưu thế)	Sela 2023³⁾
ECD 12 tháng	Không khác biệt	Không khác biệt	Dunker 2020⁴⁾
Độ dày mảnh ghép <70 μm	—	Không khác biệt thị lực với DMEK	Sela 2023³⁾

Phân tích tổng hợp của Sela và cộng sự (2023) (8 nghiên cứu, 376 mắt) cho thấy BCVA ở 12 tháng tốt hơn đáng kể ở DMEK (−0,06 logMAR) ³⁾. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm của Dunker và cộng sự (2020) cũng cho thấy DMEK có tỷ lệ đạt 20/25 trở lên cao hơn so với UT-DSAEK (66% so với 33%, p=0,02) ⁴⁾. Tuy nhiên, UT-DSAEK có độ dày mảnh ghép <70 μm đã thu hẹp khoảng cách với DMEK ³⁾.

Liệu pháp tiêm tế bào nội mô giác mạc người nuôi cấy (Quy trình Kyoto)

Nhóm Đại học Kyoto (Kinoshita 2018) đã phát triển liệu pháp tiêm tế bào nội mô giác mạc từ người hiến khỏe mạnh được nuôi cấy cùng với chất ức chế ROCK (Y-27632) vào tiền phòng ¹³⁾.

Ở 10/11 mắt (91%), mật độ tế bào phục hồi >1.000 tế bào/mm² sau 24 tuần phẫu thuật
Ở 10/11 mắt, độ dày giác mạc cải thiện xuống <630 μm
Không cần mảnh ghép, có khả năng điều trị nhiều bệnh nhân với ít tế bào hiến

Chất ức chế ROCK hoạt động bằng cách thúc đẩy sự bám dính của tế bào nội mô, ức chế apoptosis và thúc đẩy tiến trình chu kỳ tế bào ¹³⁾.

Phẫu thuật kết hợp với phẫu thuật đục thủy tinh thể

Trong FECD, thường có đục thủy tinh thể kèm theo, cần lựa chọn cẩn thận thời điểm và phương pháp phẫu thuật.

Độ dày giác mạc trung tâm trước phẫu thuật >640 μm có nguy cơ cao mất bù giác mạc sau phẫu thuật đục thủy tinh thể đơn thuần, do đó khuyến cáo phẫu thuật đồng thời với ghép nội mô ^1,16).
Ở mức Krachmer 2,5–4, khoảng 20% bệnh nhân cần ghép nội mô sau phẫu thuật đục thủy tinh thể đơn thuần, do đó khuyến cáo phẫu thuật đồng thời ¹⁾.
Trong phẫu thuật, sử dụng kỹ thuật bảo vệ nội mô như phương pháp Soft-shell với vật liệu nhớt đàn hồi ¹⁾.

Q Nên chọn DMEK hay DSAEK?

DMEK có mảnh ghép mỏng nhất (khoảng 15 μm), do đó phục hồi thị lực nhanh hơn và ít thay đổi khúc xạ sau phẫu thuật. Phân tích tổng hợp cũng cho thấy BCVA 12 tháng vượt trội ở DMEK ³⁾. Mặt khác, DSAEK dễ thao tác mảnh ghép hơn một chút và có đường cong học tập ngắn hơn, được thực hiện rộng rãi trong nước. DSAEK siêu mỏng (<70 μm) được báo cáo cho kết quả thị lực gần tương đương với DMEK ³⁾. Việc lựa chọn dựa trên đánh giá toàn diện về kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật, kinh nghiệm của cơ sở và tình trạng giác mạc của bệnh nhân. Cả hai thủ thuật đều được bảo hiểm y tế trong nước từ năm 2016 (DMEK) hoặc 2009 (DSAEK).

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Mất dần tế bào nội mô và thay đổi màng Descemet

Tế bào nội mô giác mạc bình thường không phân chia trong tiền phòng. Khi nội mô bị tổn thương, các tế bào lân cận phì đại và di chuyển để bù đắp, do đó mật độ tế bào giảm không hồi phục theo tuổi tác. Dưới 400-500 tế bào/mm², việc duy trì độ trong suốt của giác mạc trở nên khó khăn.

Trong FECD, các tế bào nội mô thoái hóa sản xuất và lắng đọng chất collagen bất thường ở mặt sau màng Descemet, tạo thành các guttae. Màng Descemet dày lên và trở nên không đều, tạo ra một vòng luẩn quẩn làm suy giảm thêm chức năng nội mô.

Mô hình vòng luẩn quẩn (Ong Tone 2021) ²⁾

Con đường stress oxy hóa: Tiếp xúc với tia UV, hút thuốc và lão hóa → sản xuất các gốc oxy hoạt động (ROS) → rối loạn chức năng ty thể → tăng sản xuất ROS → tổn thương DNA và apoptosis
Con đường stress lưới nội chất (ER): Tích tụ protein đột biến (như COL8A2) trong lưới nội chất → kích hoạt phản ứng protein chưa gấp (UPR) → thúc đẩy apoptosis
Chuyển đổi nội mô-trung mô (EndMT): Biến đổi tế bào nội mô thành dạng giống nguyên bào sợi → lắng đọng chất nền ngoại bào (ECM) bất thường → thúc đẩy hình thành guttae
Stress thứ phát do guttae: Tổn thương cơ học và stress tiếp xúc từ guttae → apoptosis thêm của các tế bào nội mô còn lại → tăng tốc vòng luẩn quẩn

Lão hóa, tiếp xúc với tia UV và hút thuốc đều làm tăng stress oxy hóa và là cửa ngõ của vòng luẩn quẩn ²⁾.

Cơ chế phân tử của sự mở rộng trình tự lặp CTG TCF4 ¹⁾

Hình thành các ổ RNA trong nhân: RNA được phiên mã từ trình tự lặp CTG mở rộng tập hợp trong nhân tạo thành các ổ.
Cô lập protein MBNL1: Các ổ RNA bắt giữ và cô lập yếu tố nối ghép (splicing) MBNL1.
Nối ghép mRNA bất thường: Mất chức năng MBNL1 → nối ghép bất thường nhiều mRNA → rối loạn chức năng tế bào nội mô.
Dịch mã liên quan đến trình tự lặp (RAN translation): Các peptide độc hại được tạo ra thông qua dịch mã không phụ thuộc ATG liên quan đến trình tự lặp (RAN translation), gây hại cho tế bào nội mô.

Rối loạn chức năng bơm và hàng rào

Chức năng bơm của nội mô giác mạc phụ thuộc vào Na⁺/K⁺-ATPase. Khi tế bào nội mô bị tổn thương, phù nề xảy ra qua các con đường sau.

Suy giảm chức năng bơm nội mô → nước di chuyển từ thủy dịch vào nhu mô giác mạc → sưng nhu mô (phù nhu mô)
Phù nhu mô nặng → tích tụ dịch dưới biểu mô → phù biểu mô → hình thành bọng nước → đau do vỡ bọng nước

Nếu có tăng nhãn áp vượt quá áp lực trương nở của nhu mô giác mạc, phù biểu mô có thể xảy ra ngay cả khi nội mô tương đối khỏe mạnh, và cần chú ý điều này.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Liệu pháp gen và liệu pháp nhắm đích phân tử

Liệu pháp oligonucleotide antisense (ASO): Nhắm vào các ổ RNA có nguồn gốc từ lặp TCF4 CTG, nhằm loại bỏ các ổ nhân, giải phóng MBNL1 và bình thường hóa quá trình nối sai (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
Liệu pháp giảm stress oxy hóa: Các thuốc chống oxy hóa như NAC (N-acetyl cysteine), lithium, và sulforaphane đang được nghiên cứu như các ứng cử viên¹⁾.

Phổ biến y học tái tạo và liệu pháp tế bào

Mở rộng đa trung tâm liệu pháp tiêm tế bào nội mô giác mạc nuôi cấy (Quy trình Kyoto)¹³⁾. Có thể điều trị số lượng lớn bệnh nhân từ một số ít giác mạc hiến tặng, trở thành giải pháp đầy hứa hẹn cho tình trạng thiếu người hiến.
Mở rộng chỉ định của thuốc ức chế ROCK (ripasudil, Y-27632) đơn trị hoặc như liệu pháp bổ trợ sau DSO¹⁴⁾.

Chẩn đoán sớm và phân tầng nguy cơ

Phát triển hệ thống điểm chẩn đoán sớm kết hợp kiểu gen (số lần lặp TCF4), giới tính, tuổi, chủng tộc và tiền sử hút thuốc¹⁾.
Làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và sàng lọc thuốc bằng mô hình chuột in vivo cảm ứng UV²⁾.

Vì sự đóng góp của sự mở rộng lặp TCF4 tương đối nhỏ ở người Nhật⁸⁾, việc làm sáng tỏ nền tảng di truyền và môi trường đặc thù của người Nhật là vấn đề quan trọng trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.
Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.
Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.
Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.
Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.
Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.
Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.
Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.
Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.
Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.