Loạn dưỡng giác mạc đa dạng thể sau (PPCD) là một loạn dưỡng giác mạc di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường ảnh hưởng đến nội mô giác mạc và màng Descemet. Còn được gọi là loạn dưỡng Schlichting. Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, đặc trưng bởi các thay đổi dạng bọng nước, tổn thương dạng vết ốc sên và đục lan tỏa 3).
PPCD xảy ra ở cả hai mắt nhưng thường không đối xứng. Khởi phát ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên, hầu hết không triệu chứng và diễn tiến ổn định hoặc tiến triển chậm. 20-30% bị phù giác mạc.
Trong phân loại IC3D (sửa đổi năm 2015), CHED-AD (loạn dưỡng nội mô bẩm sinh di truyền thể trội) trước đây được phân loại lại là thể nhẹ của PPCD 3,5). Các bệnh mắt liên quan bao gồm glôcôm thứ phát và giác mạc hình chóp. Ngoài mắt, đã có báo cáo về mối liên quan với hội chứng Alport và thoát vị thành bụng.
Mã ICD-10: H18.52.
Hầu hết các trường hợp ổn định hoặc tiến triển chậm, và thường không ảnh hưởng đến thị lực 3). Tuy nhiên, trong một số trường hợp, phù giác mạc có thể tiến triển và dẫn đến suy giảm thị lực, đặc biệt đột biến OVOL2 (PPCD1) có xu hướng nặng hơn 1). Việc theo dõi định kỳ bởi bác sĩ nhãn khoa là quan trọng.
Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng. Khi phù giác mạc tiến triển, bệnh nhân cảm thấy mờ mắt (nhìn mờ). Trong trường hợp nặng, đục giác mạc xuất hiện từ thời thơ ấu, ảnh hưởng đến sự phát triển thị lực.
Trên bề mặt sau của giác mạc trong PPCD, có ba dạng bệnh lý sau 3).
| Dạng | Dấu hiệu |
|---|---|
| Biến đổi dạng bọng nước | Bọng nước nhỏ với quầng xám xanh |
| Tổn thương dạng dải | Gờ tuyến tính song song |
| Đục lan tỏa | Đục rộng trên bề mặt sau giác mạc |
Các dấu hiệu lâm sàng khác bao gồm:
PPCD thể hiện tính không đồng nhất về locus gen, với bốn locus đã được xác định. Tất cả các gen này đều tham gia vào quá trình điều hòa chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) và quá trình ngược lại là chuyển đổi trung mô-biểu mô (MET)1).
PPCD1 (OVOL2)
Locus gen: 20p11.2–q11.2. Biểu hiện lạc chỗ do đột biến vùng khởi động OVOL2.
Đặc điểm: Yếu tố phiên mã ngón tay kẽm ức chế trực tiếp biểu hiện ZEB1. Nguy cơ ghép giác mạc và glôcôm thứ phát cao hơn các phân nhóm khác1).
Ghép nội mô giác mạc hỗ trợ iOCT: Hiệu quả đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh nặng2).
PPCD3 (ZEB1)
Locus gen: 10p11.22. Đột biến mất chức năng (LoF) ở ZEB1. Haploinsufficiency là cơ chế bệnh.
Đặc điểm: Hơn 50 đột biến LoF gây bệnh đã được báo cáo1). Tỷ lệ thâm nhập ước tính khoảng 95%, nhưng tỷ lệ thực tế có thể thấp hơn1). Có thể kèm theo giác mạc dốc hơn.
Điểm pLI: 0,994, cho thấy khả năng không dung nạp rất cao với haploinsufficiency1).
Các phân nhóm khác bao gồm PPCD2 (1p34.3–p32.3) do đột biến COL8A2 và PPCD4 (8q22.3–q24.12) do đột biến GRHL2. GRHL2 cũng trực tiếp ức chế phiên mã ZEB1 và tham gia vào EMT. Mối quan hệ kiểu gen - kiểu hình có sự khác biệt lớn giữa các cá nhân ngay cả trong cùng một gia đình 1).
Vì là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, con của người bị bệnh có 50% khả năng thừa hưởng đột biến. Việc hỏi tiền sử gia đình rất quan trọng.
Khó phân biệt các phân nhóm chỉ dựa trên triệu chứng lâm sàng; xét nghiệm di truyền là cần thiết để phân loại chính xác 1). Kiểu gen quan trọng để tiên lượng; đột biến OVOL2 (PPCD1) có khả năng cao cần ghép giác mạc, trong khi đột biến ZEB1 (PPCD3) có thể kèm theo giác mạc hình chóp.
| Bệnh | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Hội chứng ICE | Một mắt và lẻ tẻ. PPCD hai mắt và di truyền3) |
| Loạn dưỡng nội mô Fuchs | Khởi phát sau 40 tuổi. Giác mạc hình giọt tiến triển từ trung tâm |
| Vỡ màng Descemet | Tiền sử sinh bằng kẹp hoặc glôcôm bẩm sinh |
| Bất thường Peters | Đục giác mạc trung tâm hình đĩa. Nặng |
| CHED | Phù giác mạc hai mắt từ khi sinh. Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường |
Hội chứng ICE là một mắt và lẻ tẻ (không di truyền), chủ yếu xảy ra ở người lớn. PPCD là hai mắt và di truyền trội nhiễm sắc thể thường, với các dấu hiệu xuất hiện từ thời thơ ấu3). Cả hai bệnh đều có thể biểu hiện bất thường nội mô, dính mống mắt-giác mạc và lệch đồng tử, nhưng tiền sử di truyền và kiểu khởi phát là điểm phân biệt chính.
Hầu hết các trường hợp PPCD không có triệu chứng và không cần điều trị. Do nguy cơ glôcôm thứ phát, việc theo dõi nhãn áp định kỳ là quan trọng.
Nếu phát hiện tăng nhãn áp, tiến hành điều trị bằng thuốc. Sử dụng thuốc chẹn beta, thuốc chủ vận alpha-adrenergic và thuốc ức chế men carbonic anhydrase. Nếu khó kiểm soát bằng thuốc, cân nhắc phẫu thuật mở góc tiền phòng hoặc cắt bè củng mạc.
Nếu phù giác mạc kéo dài và gây suy giảm thị lực, chỉ định ghép giác mạc. Ước tính 20-25% trường hợp phù giác mạc cần ghép giác mạc 2).
Ở trẻ em, phòng ngừa nhược thị là quan trọng nhất, và can thiệp phẫu thuật sớm có thể được biện minh. Đã có báo cáo thành công ghép nội mô giác mạc hai bên có hỗ trợ OCT ở trẻ 17 tuần tuổi 2).
Phẫu thuật được xem xét khi phù giác mạc kéo dài và gây suy giảm thị lực. 20-25% trường hợp phù giác mạc cần ghép giác mạc 2). Phẫu thuật cũng có thể cần thiết cho glôcôm thứ phát không kiểm soát được bằng thuốc. Hầu hết các trường hợp không cần phẫu thuật suốt đời.
Trọng tâm của bệnh lý PPCD là sự biến đổi bất thường của các tế bào nội mô giác mạc thành các tế bào giống biểu mô. Các tế bào nội mô giác mạc bình thường có hình lục giác đơn lớp, nhưng trong PPCD, chúng biến đổi thành các tế bào biểu mô đa lớp giống với biểu mô vảy phân tầng 4).
Bốn gen liên quan đến PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) đều tham gia vào con đường ức chế tương hỗ của điều hòa EMT/MET 1). ZEB1 là yếu tố phiên mã thúc đẩy EMT, trong khi OVOL2 và GRHL2 trực tiếp ức chế phiên mã ZEB1. Các đột biến ở những gen này phá vỡ cân bằng EMT/MET, dẫn đến sự biến đổi tế bào nội mô thành tế bào biểu mô.
ZEB1 (TCF8) là yếu tố phiên mã ngón tay kẽm ức chế biểu hiện E-cadherin và cảm ứng EMT. Ở chuột bị loại bỏ gen ZEB1, biểu hiện lạc chỗ của các gen biểu mô được tìm thấy trong nội mô giác mạc và tế bào mô đệm giác mạc, và các đặc điểm của PPCD (tăng sinh tế bào giác mạc bất thường, dày giác mạc, dính mống mắt-giác mạc, dính giác mạc-thể thủy tinh) đã được tái tạo 4).
Đột biến mất chức năng (LoF) của ZEB1 gây ra PPCD3. Hơn 50 đột biến LoF gây bệnh đã được báo cáo cho đến nay, nhưng các đột biến phân bố tương đối đồng đều trên toàn bộ gen, không có mối liên quan với các vùng chức năng cụ thể 1). Điều này ủng hộ rằng PPCD3 xảy ra do thiếu hụt một bản sao (haploinsufficiency) của ZEB1 1).
Trong nội mô giác mạc PPCD, các tế bào giống biểu mô cho thấy nhuộm dương tính với cytokeratin (CK7, CK19), có các kết nối gian bào giống desmosome và vi nhung mao bề mặt. Các tế bào bất thường này bị sừng hóa, tiết ra màng đáy khiếm khuyết và gây dày màng Descemet. Có các lắng đọng collagen dạng nốt trên bề mặt sau của màng Descemet.
Dudakova và cộng sự đã tìm kiếm các đột biến LoF ZEB1 trong dữ liệu exome của 3616 trường hợp và bộ gen của 88 trường hợp, và xác định một đột biến mới c.1279C>T 1). Hai cá thể dị hợp tử (cha và con) đã được kiểm tra nhãn khoa chi tiết, nhưng cả hai đều không có dấu hiệu của PPCD3. Tám đột biến LoF ZEB1 dị hợp tử khác nhau cũng được xác định trong gnomAD (141.456 cá thể), cho thấy tỷ lệ thâm nhập của PPCD có thể thấp hơn ước tính trước đây dựa trên các nghiên cứu gia đình (khoảng 95%) 1).
Muijzer và cộng sự đã thực hiện phẫu thuật DSAEK hai bên có hỗ trợ iOCT cho một trẻ sơ sinh 17 tuần tuổi mắc PPCD1 do nhân đôi de novo gen OVOL2 2). OCT nội phẫu tích hợp kính hiển vi cho phép đánh giá hướng, độ bám dính và mặt phân cách của mảnh ghép với độ phân giải cao ngay cả dưới tình trạng đục giác mạc. Mắt phải trở nên trong suốt sau phẫu thuật với sự phát triển thị giác tốt, trong khi mắt trái phải ghép lại sau khi bong mảnh ghép, cuối cùng đạt được mảnh ghép chức năng 2).
