Posterior polimorf kornea distrofisi (PPCD), kornea endoteli ve Descemet membranını etkileyen otozomal dominant kalıtımlı bir kornea distrofisidir. Schlichting distrofisi olarak da adlandırılır. Klinik görünüm geniş bir çeşitlilik gösterir ve veziküler değişiklikler, salyangoz izi benzeri lezyonlar ve yaygın bulanıklık ile karakterizedir 3).
PPCD iki taraflıdır ancak sıklıkla asimetrik olarak ortaya çıkar. Çocukluk veya ergenlik döneminde başlar ve çoğu vakada asemptomatik, durağan veya yavaş ilerleyicidir. %20-30’unda kornea ödemi gelişir.
IC3D sınıflandırmasında (2015 revizyonu), önceki otozomal dominant konjenital herediter endotel distrofisi (CHED-AD), PPCD’nin hafif bir formu olarak yeniden sınıflandırılmıştır 3,5). İlişkili göz hastalıkları arasında sekonder glokom ve keratokonus bulunur. Göz dışı hastalıklarda Alport sendromu ve abdominal duvar hernisi ile ilişki de bildirilmiştir.
ICD-10 kodu: H18.52.
Çoğu vaka durağan veya yavaş ilerleyicidir ve genellikle görmeyi etkilemez 3). Ancak bazılarında kornea ödemi ilerleyerek görme kaybına yol açabilir, özellikle OVOL2 mutasyonu (PPCD1) nispeten daha şiddetli seyreder 1). Düzenli oftalmolojik takip önemlidir.
Birçok hasta asemptomatiktir. Kornea ödemi ilerlediğinde bulanık görme (sisli görme) fark edilir. Şiddetli vakalarda bebeklik veya çocukluk döneminden itibaren kornea opasitesi ortaya çıkar ve görme gelişimini etkiler.
PPCD’de kornea arka yüzeyinde aşağıdaki üç tip lezyon görülür3).
| Lezyon tipi | Bulgular |
|---|---|
| Büllöz değişiklikler | Gri-mavi hale ile çevrili küçük büller |
| Bant lezyonları | Paralel seyreden lineer kabartılar |
| Diffüz opasite | Kornea arka yüzeyinde yaygın opasite |
Diğer klinik bulgular şunlardır:
PPCD, lokus heterojenitesi gösterir ve dört gen lokusu tanımlanmıştır. Tüm bu genler, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ve ters süreç olan mezenkimal-epitelyal geçişin (MET) düzenlenmesinde rol oynar1).
PPCD1 (OVOL2)
Gen lokusu: 20p11.2–q11.2. OVOL2 promotör mutasyonuna bağlı ektopik ekspresyon.
Özellikler: ZEB1 ekspresyonunu doğrudan baskılayan çinko parmak transkripsiyon faktörü. Kornea nakli ve sekonder glokom riski diğer alt tiplere göre daha yüksektir1).
iOCT destekli kornea endotel nakli: Şiddetli infant vakalarında etkinlik bildirilmiştir2).
PPCD3 (ZEB1)
Gen lokusu: 10p11.22. ZEB1’de LoF (işlev kaybı) mutasyonları. Haploinsuffisiyen hastalık mekanizmasıdır.
Özellikler: 50’den fazla patojenik LoF mutasyonu bildirilmiştir1). Penetrans yaklaşık %95 olarak tahmin edilmekle birlikte, gerçek penetrans daha düşük olabilir1). Korneada dikleşme eşlik edebilir.
pLI skoru: 0.994 olup, haploinsuffisiyene karşı son derece yüksek toleranssızlığı gösterir1).
Diğer alt tipler arasında COL8A2 mutasyonuna bağlı PPCD2 (1p34.3–p32.3) ve GRHL2 mutasyonuna bağlı PPCD4 (8q22.3–q24.12) bulunur. GRHL2 ayrıca ZEB1 transkripsiyonunu doğrudan baskılar ve EMT’de rol oynar. Genotip-fenotip ilişkisi aynı aile içinde bile büyük bireysel farklılıklar gösterir 1).
Otozomal dominant kalıtım olduğu için, etkilenen bireyin çocukları mutasyonu %50 olasılıkla kalıtır. Aile öyküsünün alınması önemlidir.
Alt tipleri yalnızca klinik bulgularla ayırt etmek zordur ve kesin sınıflandırma için genetik test gereklidir 1). Genotip, prognoz için önemlidir: OVOL2 mutasyonu (PPCD1) kornea nakli gerektirme olasılığını artırırken, ZEB1 mutasyonu (PPCD3) korneada dikleşme ile ilişkili olabilir.
| Hastalık | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| ICE sendromu | Tek taraflı, sporadik. PPCD iki taraflı, kalıtsaldır3) |
| Fuchs endotel distrofisi | 40 yaşından sonra başlar. Guttata merkezden ilerler |
| Descemet membran rüptürü | Forseps doğum veya konjenital glokom öyküsü |
| Peters anomalisi | Kornea merkezinde diskoid opasite. Şiddetli |
| CHED | Doğumdan itibaren iki taraflı kornea ödemi. Otozomal resesif kalıtım |
ICE sendromu tek taraflı ve sporadiktir (kalıtsal değildir) ve esas olarak erişkinlerde ortaya çıkar. PPCD iki taraflı ve otozomal dominant kalıtımlıdır ve bulgular çocukluktan itibaren görülür3). Her iki hastalık da endotel anormalliği, iridokorneal adezyonlar ve pupil distorsiyonu ile ortaya çıkabilir, ancak aile öyküsü varlığı ve başlangıç paterni en önemli ayırıcı noktalardır.
PPCD vakalarının çoğu asemptomatiktir ve tedavi gerektirmez. Sekonder glokom riski nedeniyle düzenli göz içi basıncı takibi önemlidir.
Göz içi basıncı yükselmesi durumunda ilaç tedavisi uygulanır. Beta blokerler, alfa adrenerjik agonistler ve karbonik anhidraz inhibitörleri kullanılır. İlaçla kontrol edilemeyen durumlarda gonyotomi veya trabekülotomi düşünülür.
Kornea ödemi kalıcı hale gelir ve görme bozukluğuna yol açarsa kornea nakli endikedir. Kornea ödemi gelişen vakaların %20-25’inin kornea nakli gerektirdiği tahmin edilmektedir2).
Çocuklarda ambliyopi önleme en önemli konudur ve erken cerrahi müdahale bazen haklı görülebilir. 17 haftalık bir bebekte bilateral iOCT destekli kornea endotel nakli başarısı rapor edilmiştir2).
Kornea ödemi kalıcı hale gelip görme bozukluğuna yol açtığında cerrahi düşünülür. Kornea ödemi olan vakaların %20-25’i kornea nakli gerektirir2). İlaçla kontrol edilemeyen sekonder glokom için de cerrahi gerekebilir. Çoğu vaka yaşam boyu cerrahi gerektirmez.
PPCD patofizyolojisinin merkezinde, kornea endotel hücrelerinde anormal epitelyal dönüşüm yer alır. Normal kornea endotel hücreleri tek katmanlı altıgen şeklindeyken, PPCD’de çok katmanlı skuamöz epitele benzeyen çok katmanlı epitelyal hücrelere dönüşürler4).
PPCD ile ilişkili dört gen (OVOL2, COL8A2, ZEB1 ve GRHL2) EMT/MET düzenlemesinin karşılıklı inhibisyon yollarında rol oynar1). ZEB1, EMT’yi destekleyen bir transkripsiyon faktörüdür; OVOL2 ve GRHL2 ise ZEB1 transkripsiyonunu doğrudan inhibe eder. Bu genlerdeki mutasyonlar EMT/MET dengesini bozarak endotel hücrelerinin epitelyal dönüşümüne yol açar.
ZEB1 (TCF8), E-kaderin ekspresyonunu baskılayarak EMT’yi indükleyen bir çinko parmak transkripsiyon faktörüdür. ZEB1 nakavt farelerde, kornea endoteli ve kornea stromal hücrelerinde epitelyal genlerin ektopik ekspresyonu gözlenir ve PPCD özellikleri (anormal kornea hücre proliferasyonu, kornea kalınlaşması, iridokorneal adezyon, kornea-lens adezyonu) yeniden üretilir4).
ZEB1’deki LoF (işlev kaybı) mutasyonları PPCD3’e neden olur. Şimdiye kadar 50’den fazla patojenik LoF mutasyonu rapor edilmiştir, ancak mutasyonlar gen boyunca nispeten eşit dağılmıştır ve belirli fonksiyonel alanlarla ilişkili değildir1). Bu durum, PPCD3’ün ZEB1 haplo-yetersizliğinden kaynaklandığını desteklemektedir1).
PPCD kornea endotelinde, epitelyal hücreler sitokeratin (CK7 ve CK19) boyaması pozitiftir ve desmozom benzeri hücreler arası bağlantılar ile yüzey mikrovilluslarına sahiptir. Bu anormal hücreler keratinize olur ve kusurlu bir bazal membran salgılayarak Descemet membranının kalınlaşmasına neden olur. Descemet membranının arka yüzeyinde nodüler kollajen birikimleri görülür.
Dudakova ve ark., 3616 ekzom ve 88 genom verisinde ZEB1 LoF mutasyonlarını araştırarak yeni bir c.1279C>T mutasyonu tanımladı1). Heterozigot baba ve oğul oftalmolojik olarak incelendi, ancak hiçbirinde PPCD3 bulgusu saptanmadı. gnomAD’de (141.456 kişi) de 8 farklı heterozigot ZEB1 LoF mutasyonu tanımlanmıştır ve PPCD penetransının önceki aile çalışmalarına dayalı tahminden (yaklaşık %95) daha düşük olabileceği düşünülmektedir1).
Muijzer ve arkadaşları, OVOL2 geninin de novo duplikasyonuna bağlı PPCD1’li 17 haftalık bir bebeğe bilateral iOCT destekli DSAEK uyguladı 2). Ameliyat sırasında mikroskoba entegre iOCT sayesinde, kornea bulanıklığı altında bile greftin yönü, yapışması ve arayüzü yüksek çözünürlükle değerlendirilebildi. Sağ gözde ameliyat sonrası kornea saydamlaştı ve iyi bir görsel gelişim gösterdi; sol gözde ise greft dekolmanı sonrası yeniden nakil ile fonksiyonel bir greft elde edildi 2).
