ICE sendromu (iridokorneal endotel sendromu), anormal kornea endotel hücrelerinin membranöz doku eşliğinde açıya ve irise yayılması, trabeküler ağın tıkanması ve göz içi basıncının yükselmesi ile karakterize bir hastalıktır. Kornea endotel anormalliği kornea ödemine yol açar ve membranöz dokunun kasılması iris anormalliklerine ve periferik ön sineşiye (PAS) neden olur.
30-40 yaş arası kadınlarda tek taraflı olarak sık görülür 2). Kalıtsal değildir, sporadiktir. Aile öyküsü nadirdir ve diğer göz hastalıkları veya sistemik hastalıklarla tutarlı bir ilişkisi yoktur.
ICE sendromu, iris anormalliğinin durumuna göre aşağıdaki üç klinik tipe ayrılır.
ICE sendromu tek taraflı ve sporadik olması, bilateral ve otozomal dominant kalıtımlı posterior polimorföz kornea distrofisi (PPMD) ve Axenfeld-Rieger sendromundan en basit ayırıcı noktadır.
Üç tipin ayrımı esas olarak iris ve korneanın klinik bulgularına dayanır. Progresif iris atrofisinde polikori, pupil deplasmanı, iris deliği oluşumu ve üveal ektropiyon belirgindir ve glokom en sık eşlik eder. Chandler sendromunda kornea ödemi baskındır, iris değişiklikleri hafiftir, iris deliği yoktur ve PAS boyu düşüktür. Cogan-Reese sendromunda iris ön yüzünde saplı nodüller veya düz pigment lezyonları karakteristiktir ve genellikle iris atrofisi görülmez. Tüm tiplerde temel patofizyoloji ortaktır ve tedavi yaklaşımı da aynıdır.
En sık görülen ilk belirti tek taraflı görme azalmasıdır (kornea ödemine bağlı bulanık görme). Fotofobi ve ağrı olabilir. Bazen hastalar pupil deplasmanı, iris heterokromisi gibi dış görünümdeki anormallikler nedeniyle başvurur. Kornea ödemine bağlı ağrı ile açı kapanmasına bağlı göz içi basıncı yükselmesine bağlı ağrı iç içe geçebilir.
Kornea bulguları: Chandler sendromunda kornea endotelinde metalik parlaklıkta ‘dövülmüş gümüş görünümü (hammered silver appearance)’ izlenir. Fuchs kornea endotel distrofisindeki kornea guttatasına benzer ancak tek taraflı olması ile ayırt edilir. Kornea ödemi göz içi basıncı normal olsa bile ortaya çıkabilir. Descemet membranında kıvrımlar da görülebilir.
İris bulguları: Tipe göre aşağıdaki bulgular ortaya çıkar 2).
Progresif iris atrofisi
Pupil deviasyonu: Pupil, PAS’ın fazla olduğu yöne doğru çekilir.
İris deliği oluşumu: Pupil çekilmesinin ters yönünde çok sayıda delik oluşur.
Üveal eversiyon: İris pigment epiteli yüzeyde açığa çıkar.
PAS: Schwalbe çizgisini aşan yüksek PAS karakteristiktir.
Glokom birlikteliği: Üç tip arasında en sık.
Chandler sendromu
Kornea ödemi: Hafif göz içi basınç artışında bile oluşur ve üç tip arasında en belirgindir.
İris bulguları: Pupil deviasyonu ve iris atrofisi hafiftir. İris deliği görülmez.
PAS: Kısa.
Endotel bulguları: Çekiç dövülmüş gümüş görünümü. Spekülerde yaygın anizositoz ve atipi.
Cogan-Reese sendromu
İris nodülleri: Saplı küçük nodüller ve düz pigment lezyonları olmak üzere iki tip görülür.
Histolojik bulgular: Melanin içeren iğsi nevüs hücrelerinden oluşan benign lezyon 4).
Üveal eversiyon: Eşlik edebilir.
Ayırıcı tanı: Bazen iris malign melanomundan ayırt edilmesi gerekebilir.
Açı bulguları: Gonyoskopi muayenesinde, Schwalbe çizgisini aşarak yukarı doğru uzanan PAS (periferik ön sineşi) görülür ve bu, ICE sendromu için karakteristik bir bulgudur5). PAS yamalı ve çok ön yerleşimlidir; PAS alanları arasındaki trabeküler ağ normal görünür5). PAS’ın şekli çadır benzeri, yamuk veya yaygın yapışıklık şeklinde değişebilir.
| Klinik tip | Kornea ödemi | İris bulguları | PAS yüksekliği | Glokom sıklığı |
|---|---|---|---|---|
| Progresif iris atrofisi | Orta | Delik oluşumu ve deplasman | Yüksek | En sık |
| Chandler sendromu | Belirgin | Hafif | Düşük | Orta |
| Cogan-Reese | Orta | Pigmente nodüller | Orta | Orta |
ICE sendromunun gerçek etiyolojisi bilinmemekle birlikte, herpes simpleks virüsünün (HSV) latent enfeksiyonunun kornea endotel düzeyinde düşük dereceli inflamasyonu tetikleyerek epitelyal benzeri aktivasyona yol açtığı hipotezi vardır. PCR testi ile ICE hastalarının kornea ve aköz hümör örneklerinin %60’ından fazlasında HSV DNA’sı tespit edildiği bildirilmiştir 2). Epstein-Barr virüsünün (EBV) de rol oynadığı düşünülmektedir.
Patolojik olarak, normal endotel hücreleri, migrasyon özelliklerine sahip epitelyal benzeri hücrelerle yer değiştirir. Elektron mikroskopisinde desmozom, tonofilament ve mikrovillus gibi epitelyal özellikler görülür. Komşu normal endotel hücrelerine toksik hasar (nekrotik değişiklikler) da bildirilmiştir.
ICE sendromlu gözden çıkarılan Descemet membranının histopatolojik incelemesinde, düşük kübik hücrelerden oluşan tek tabakalı yapıda kısmi iki veya çok katmanlılaşma görülür ve immünohistokimya, epitelyal belirteçler (AE1/AE3, CK8/18) ile endotelyal belirteçlerin (CD56, vimentin) karışık ekspresyon paternini doğrular 7). Bu bulgu, ICE sendromunun özü olan epitelyal metaplaziyi patolojik olarak destekler.
ICE sendromunun kesin tanısı için en önemli test 2)‘dir. Speküler mikroskop ile hücre içinde koyu alan bulunan anormal hücreler (ICE hücreleri) gözlemlenerek tanı konur. Normal altıgen endotel mozaiği kaybolur, polimorfik hücreler görülür ve ‘açık-koyu terslenmesi (light-dark reversal)’ gösterir. Merkezinde parlak bir nokta bulunan normalden daha büyük ve koyu endotel hücreleri karakteristiktir.
Kornea endotel hücre yoğunluğunda belirgin azalma görülür. Normal değer gençlerde yaklaşık 3.500 hücre/mm², yaşlılarda ise 2.500-3.000 hücre/mm²’dir, ancak 500 hücre/mm²’nin altına düştüğünde pompa fonksiyonu bozulur ve büllöz keratopati oluşur. Bir Cogan-Reese sendromu vakasında 763 hücre/mm²’ye düştüğü bildirilmiştir 3).
Chandler sendromunda speküler incelemede yaygın anizositoz ve atipi görülür, endotel hücre sınırları belirsizdir ve bu tanıya yardımcı olur. Varyasyon katsayısı (CV) 0,35’in üzerinde anormal, altıgen hücre oranı %50’nin altında anormal kabul edilir.
Kornea endotelinde arnavut kaldırımı görünümünde şişmiş hücreler, altıgen yapının kaybı, polimorfik yüksek parlaklıklı hücreler, tek ve çift çekirdekli dev endotel hücreleri gösterir 2). Speküler mikroskopinin kornea ödemi nedeniyle değerlendirmenin zor olduğu durumlarda da faydalıdır.
İridokorneal açı yapışıklıkları, kornea endotel tabakasında yüksek yoğunluklu kalınlaşma ve iris üzerinde membranöz doku görüntülenir 2). PAS’ın yaygınlığı ve yüksekliğinin kantitatif değerlendirmesinde üstündür.
PAS değerlendirmesi için vazgeçilmezdir ve sekonder açı kapanması glokomu tanı ve takibinde kullanılır. ICE sendromunda Schwalbe çizgisini aşan PAS karakteristiktir ve PAS arasındaki trabekülün normal görünmesi POAG’dan ayırmada faydalıdır 5).
Göz içi basıncı ölçümü, optik disk fotoğrafı, görme alanı testi (Humphrey veya Goldmann) ve OCT ile retina sinir lifi tabakası (RNFL) kalınlığı değerlendirmesi ilk detaylı muayene ve takipte yapılır 2).
ICE sendromunun ayırıcı tanısında aşağıdaki hastalıklar dışlanmalıdır.
| Ayırıcı tanı hastalığı | Ayırıcı tanı noktası |
|---|---|
| Axenfeld-Rieger sendromu | Bilateral ve konjenital |
| Posterior polimorf kornea distrofisi (PPMD) | Bilateral, ailesel, cinsiyet farkı yok |
| İris ayrışması | Yaşlılarda sık, cinsiyet farkı yok |
| Fuchs kornea endotel distrofisi | Bilateral, kornea guttata |
| İris malign melanomu | Cogan-Reese’den ayırt edilmesi gerekir |
İlerleyen kornea endotel hücre zarı bazen kasılma olmaksızın trabekülü fonksiyonel olarak kapatabilir. Bu durumda, gonioskopide belirgin PAS görülmez, bu nedenle fonksiyonel açı kapanması olmasına rağmen açık açılı glokom olarak yanlış tanı konur. Tek taraflı glokom görüldüğünde ICE sendromu ayırıcı tanıda düşünülmeli ve speküler mikroskopi ile kornea endoteli dikkatlice değerlendirilmelidir.
ICE sendromunun tedavisi, glokomda göz içi basıncının kontrolü ve kornea dekompansasyonunun yönetimi olmak üzere iki eksenden oluşur. İlaç tedavisi ile uzun süreli göz içi basıncı kontrolü genellikle zorlaşır ve birçok vakada sonunda cerrahi müdahale gerekir.
Medikal tedavi
Aköz üretimini baskılayan ilaçlar: Topikal beta blokerler, alfa agonistler ve karbonik anhidraz inhibitörleri (CAI) birinci basamak tedavidir 6). Primer açık açılı glokoma (POAG) benzer şekilde reçete edilir. Aköz çıkış yolunu hedef alan miyotik ilaçlar etkisiz olduğu için önerilmez.
Prostaglandin ilişkili ilaçlar: HSV latent enfeksiyon hipotezi nedeniyle, latanoprost ile indüklenen HSV reaktivasyonu riski vardır ve dikkatle değerlendirilmelidir 2).
Kornea ödemi yönetimi: Hipertonik salin damla veya jel ile kornea dehidrate edilir.
Uzun dönem prognoz: Membranöz doku ilerlemesi ile PAS genişlediğinden, ilaç tedavisi sıklıkla dirençli hale gelir 6).
Cerrahi Tedavi
Trabekülektomi: Antifibrotik ilaçlar (mitomisin C; MMC veya 5-FU) ile birlikte uygulanır 6). Sağkalım oranları 1 yılda %73, 3 yılda %44, 5 yılda %29 olarak bildirilmiştir. Anormal endotel membranı nedeniyle fistül tıkanması riski vardır ve başarı oranı düşüktür.
Tüp şant cerrahisi: Plaklı tüp şant cerrahisi sıklıkla tercih edilir 5)6). Sağkalım oranları 1 yılda %71, 3 yılda %71, 5 yılda %53 olup trabekülektomiden daha iyi uzun dönem sonuçlara sahiptir.
Siklodestrüksiyon: Diyot lazer siklofotokoagülasyon (diyot CPC), birden fazla cerrahiye rağmen kontrol edilemeyen dirençli vakalarda son çare olarak düşünülür 6).
Kornea endotel hasarı ilerlediğinde ve kornea opasitesi şiddetlendiğinde, kornea endotel nakli endikedir.
Saleki ve ark. (2025), ICE sendromunda DMEK uygulanan ilk raporu yayınladı 7). 60 yaşında bir erkeğin sol gözüne DMEK uygulandı ve düzeltilmemiş görme keskinliği preoperatif LogMAR 1.1’den postoperatif 2. ayda LogMAR 0.54’e ve 10. ayda LogMAR 0.4’e iyileşti. Göz içi basıncı 16 mmHg’de stabil kaldı ve 18 aya kadar kornea şeffaflığı korundu.
İki aşamalı cerrahi yaklaşım olarak, önce fakoemülsifikasyon + yapay iris yerleştirilmesi ve 6 ay sonra DSAEK yapılması rapor edilmiştir 1). 54 yaşındaki bir kadın hastada, ameliyat sonrası düzeltilmiş görme keskinliği 20/100’den 20/32’ye iyileşmiş ve kornea endotel hücre yoğunluğu 1.640 hücre/mm² korunmuştur 1).
Cogan-Reese sendromuna nadiren kistoid makula ödemi (KMÖ) eşlik edebilir 3). Topikal NSAID’lerle (flurbiprofen günde 3 kez) tedavi ile gerileme sağlanmış, ancak kesildikten sonra nüks bildirilmiştir 3).
Eşzamanlı uygulama mümkündür, ancak ICE sendromunda göz içi basıncı kontrolü ve kornea naklinin aşamalı olarak yapıldığı bir yaklaşım rapor edilmiştir. Önce göz içi basıncı stabilize edilip ardından kornea endotel nakli yapılarak greft sağkalımının iyileşmesi beklenir. Glokom cerrahisi ve kornea nakli için en uygun zamanlama her vakaya göre belirlenmelidir 1).
ICE sendromunun temel anormalliği, kornea endotelinin epitelyal metaplazisidir (epitelizasyon). Normal kornea endotel hücreleri proliferatif olmayan tek tabakalı hücrelerdir, ancak ICE sendromunda bunların yerini proliferatif ve göç yeteneğine sahip epitelyal benzeri hücreler alır. Bu süreç PPMD ile ortaktır, ancak ICE tek taraflı ve sporadik iken PPMD iki taraflı ve otozomal dominant kalıtımlıdır.
Kornea endotelinde anormallik oluştuğunda, membranöz doku kornea arka yüzeyinden açıya ve iris ön yüzeyine doğru büyür, Schwalbe çizgisini aşarak trabekül üzerine ve daha sonra iris ön yüzeyine uzanır 5). Bu membranöz dokunun kasılması aşağıdaki patolojik durumlara yol açar.
Ana mekanizma, yüksek PAS oluşumu nedeniyle aköz hümör çıkış yolunun tıkanmasıdır 5). Ek olarak, membranöz dokunun kendisi trabekülü fonksiyonel olarak tıkayabilir ve belirgin PAS olmasa bile glokom gelişebilir. İlaç tedavisine direnç, membranöz dokunun ilerlemesinin devam etmesinden kaynaklanır.
Dejenere endotel hücrelerinin pompa yetmezliği ve glokoma bağlı göz içi basıncı yükselmesi olmak üzere iki mekanizma rol oynar. Chandler sendromunda endotel hücre hasarı belirgindir ve göz içi basıncı normal aralıkta olsa bile kornea ödemi oluşabilir. Kornea endotel hücre yoğunluğu 500 hücre/mm²’nin altına düştüğünde büllöz keratopati gelişir.
Membranöz dokunun kasılması irisi çekerek pupil deviasyonu, iris deliği oluşumu ve üveal ektropiyona neden olur. Bu durum en belirgin olarak ilerleyici iris atrofisinde görülür. Pupil deviasyonu periferik anterior sineşi (PAS) yönüne doğru olur ve iris delikleri genellikle ters yönde çok sayıda oluşur.
İris nodülleri histolojik olarak melanin içeren iğsi nevüs hücrelerinden oluşur ve Ki-67 pozitiflik oranı %1’den az, melan-A pozitif olan benign lezyonlardır 4). Nadiren lens zonüllerinde zayıflık eşlik eder ve katarakt cerrahisi sırasında yaygın zonüler diyaliz görülebilir 4).
ICE sendromlu gözlerden çıkarılan Descemet membranının immünohistokimyasında epitelyal belirteçler (AE1/AE3, CK8/18) ve endotelyal belirteçlerin (CD56, vimentin) karışık ekspresyon paterni doğrulanmış olup, epitelyal metaplazinin ICE sendromunun temel patogenezi olduğunu desteklemektedir 7). Epitelyal aşağı büyüme (epithelial downgrowth) ile ayırıcı tanı önemlidir ve klinik seyir ile histolojik bulguların kombinasyonu ile karar verilir.
En basit ayırıcı nokta, ICE sendromunun sporadik ve tek taraflı olmasına karşın PPMD’nin otozomal dominant kalıtımla iki taraflı olmasıdır. Speküler mikroskopi de farklıdır: ICE sendromunda merkezinde parlak nokta bulunan koyu alanlar (ICE hücreleri) görülürken, PPMD tipik veziküller veya bant benzeri yapılar gösterir. PPMD’de de iris ön yapışıklıkları ve kornea ödemi görülebilir, ancak cinsiyet farkı olmaması ve konjenital olması nedeniyle klinik seyir farklıdır.
